Skjema for mini-metodevurdering

Transkript

1 Skjema for mini-metodevurdering - vurdering av nye metoder i sykehus Versjon 2.0/ Tittel: Bruk av Prokalsitonin for å begrense antibiotikabruk hos sykehusinnlagte pasienter. Dato: Oppstart Helseforetak: Sykehuset Østfold

2 Innhold INTRODUKSJON DEL 1 (FOR FORSLAGSSTILLER): - Innledning - Kunnskapsgrunnlag - Effekt og sikkerhet - Etikk - Organisasjon - Økonomiske og organisatoriske aspekter - Oppsummering og konklusjon - Habilitet og signatur DEL 2 (FOR FAGFELLE): - Fagfellevurdering - Habilitet og signatur DEL 3 (INNSTILLING FOR BESLUTNING): - Innstilling til beslutningstager - Habilitet og signatur HJELPETEKST (til del 1) 2

3 INTRODUKSJON Før man begynner på en mini-metodevurdering er det viktig å kjenne innholdet i dokumentet Minimetodevurdering en kortfattet veileder. Denne veilederen gir en kort beskrivelse av hva en minimetodevurdering er, kriterier for når det er aktuelt å utføre en mini-metodevurdering, når det ikke er nødvendig å gjøre en mini-metodevurdering og hvordan resultatene fra en mini-metodevurdering kan benyttes som grunnlag for videre beslutninger. Ferdigstilte mini-metodevurderinger skal sendes inn for publisering i Den nasjonale databasen for mini-metodevurderinger. Skjemaet for mini-metodevurderingen består av tre deler: Del 1 synliggjør dokumentasjonen og fylles ut av fagpersoner med relevant klinisk kompetanse Del 2 er en fagfellevurdering av del 1 og fylles ut av fagfelle Del 3 er en vurdering av om metoden bør innføres eller ikke, og fylles ut av den som forbereder saken for beslutning i helseforetaket Skjemaet fylles ut elektronisk. Spørsmålene skal være selvforklarende, og de fleste skal kunne besvares raskt. Det er laget hjelpetekst med utfyllende informasjon til noen av spørsmålene. Dit kommer man ved å klikke på hyperlenken [Hjelpetekst]. For å komme tilbake til spørsmålet igjen, klikker man på hyperlenken [Tilbake til skjemaet]. Før man går i gang, bør man søke i Databasen for ferdigstilte mini-metodevurderinger for å se om det har vært utført en mini-metodevurdering for den aktuelle metoden tidligere. Formålet med dette er å kunne gjenbruke litteratur og relevant informasjon og dermed unngå dobbeltarbeid. Finnes det en tidligere utført mini-metodevurdering om den aktuelle metoden? Ja, oppgi tittel på mini-metodevurderingen, og hvilke deler som gjenbrukes: X Nei, det fantes ingen tidligere utførte mini-metodevurderinger om metoden 3

4 DEL 1 fylles ut av forslagsstiller Tittel: Bruk av Prokalsitonin for å begrense antibiotikabruk hos sykehusinnlagte pasienter. Dato: Helseforetak: Sykehuset Østfold Del 1 forslaget 4

5 INNLEDNING 1. Kontaktinformasjon Helseforetak/sykehus: Sykehuset Østfold HF Avdeling/ seksjon: Senter for laboratoriemedisin, Seksjon for smittevern Kontaktperson: Smittevernoverlege Jon Birger Haug E-post: 2. Hva er tittelen på mini-metodevurderingen (én setning)? Bruk av Prokalsitonin for å begrense antibiotikabruk hos sykehusinnlagte pasienter. 3. Hva er formålet med utredningen? Å innføre en ny medisinsk metode X Å endre bruken av en eksisterende metode (f. eks. ny indikasjon); spesifiser i kommentarfeltet Å erstatte en eksisterende metode; spesifiser i kommentarfeltet hvilken metode som erstattes Kommentarfelt: Prokalsitonin (en analyse basert på en blodprøve) er en såkalt inflammasjonsmarkør. Analysen har vært kjent og markedsført i mange år og benyttes ved flere norske sykehus, har ikke vært grundig evaluert i Norge for den aktuelle problemstillingen til tross for at litteraturen er svært omfattende. 4. Hvilke spørsmål er særlig viktig å få belyst før en eventuell innføring av metoden? X Spørsmål om effekt X X Spørsmål om kostnader Spørsmål om sikkerhet Etiske problemstillinger Organisatoriske konsekvenser Kommentarfelt: Del 1 forslaget 5

6 5. METODE Hva slags metode dreier det seg om? X Diagnostisk metode Medisinsk utstyr Medisinsk prosedyre Kirurgisk prosedyre Helsefaglig prosedyre Annet (spesifiser): 6. Gi en kort beskrivelse av metoden: Prokalsitonin (ProCT) er en av flere tilgjengelige blodprøveanalyser som blir forhøyet ved inflammasjonstilstander, og er vist å skille bedre enn den utbredte CRP-prøven (C-reaktivt protein) mellom bakterielle infeksjoner og annen årsak til inflammasjon. 7. For hvilken indikasjon skal metoden anvendes? ProCT er ment brukt som del av et beslutningsgrunnlag for å redusere varigheten av antibiotikabehandling blant annet ved alvorlig sepsis hos voksne intensivpasienter og ved neonatal sepsis, ved pneumoni oppstått i og utenfor sykehus og ved eksaserbasjon av kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS). ProCT vil også kunne bidra til å sannsynliggjøre eller avkrefte en bakterieinfeksjon ved uklare febertilstander hos pasienter med alvorlig grunntilstand slik som cancer eller alvorlig immunsvekkelse. 8. Hvordan kan innføring av metoden forbedre dagens praksis? Beskriv også hva som er dagens praksis. ProCT tenkes først og fremst anvendt på to hovedgrupper av pasienter i sykehus som ofte har vedvarende symptomer på inflammasjon: 1. Pasienter som behandles for en antatt alvorlig systemisk infeksjon eller påvist sepsis, spesielt pasienter på intensivavdelinger som er nyopererte eller respiratorbehandles; pasienter med alvorlig luftveisinfeksjon eller med KOLS forverring. 2. Pasienter som utredes for uklar febertilstand og som har en alvorlig grunnsykdom (cancer, revmatologisk tilstand, immunsuppresjon). En vanlig klinisk problemstilling er om den aktuelle tilstanden kan skyldes en bakterieinfeksjon eller om en annen inflammasjonstilstand foreligger. Siden CRP er forhøyet og den kliniske vurderingen ofte vanskelig, velger man å 1) viderebehandle med antibiotika, eller 2) innsette antibiotikabehandling for det tilfelle at bakterieinfeksjon foreligger - «for sikkerhets skyld». Del 1 forslaget 6

7 Prokalsitonin vil i slike tilfeller kunne være en støtte for en korrekt beslutning om å seponere antibiotika eller avstå fra å starte opp antibiotikabehandling. Dagens praksis ved de fleste sykehus består i en klinisk vurdering og bruk av tilgjenglige diagnostiske hjelpemidler, men uten bruk av prokalsitonin. Ved flere sykehus brukes allerede i dag ProCT men det er usikkert om analysen da anvendes kun på vel definerte og dokumenterte indikasjoner, og om den brukes og tolkes etter en oppsatt algoritme. Dagens praksis kan bedres ved at man begrenser bruken til de indikasjoner hvor procalcitonin er vist å redusere antibiotikabruk for derved å motvirke en truende antibiotika resistensutvikling, påføre pasienter færre bivirkninger og samlet sett påføre helsevesenet lavere kostnader. 9. Oppgi status for bruk av metoden (i Norge og eventuelt andre land). Dersom metoden omfatter medisinsk utstyr, foreligger det nødvendig CE-merking? Det foreligger ingen samlet oversikt over bruk av ProCT i norske sykehus, men å dømme etter ulike tilgjengelige metodebøker for helseforetak og laboratorier (se punkt 10) tilbys og anbefales analysen ved mange institusjoner. Det er kjent at ProCT brukes for eksempel ved Rikshospitalet, Sykehuset Telemark, Diakonhjemmet sykehus. 10. Anbefales metoden i anerkjente retningslinjer eller prosedyrer? Hvis ja, angi referanser: 1. BMJ Best Practice: Sepsis in Adults. Sist oppdatert Se: 2. Up-To-Date: Community-acquired pneumonia - Diagnostic approach to communityacquired pneumonia in adults: CRP and Procalcitonin. Litteratur oppdatert i april Se: 3. Dellinger RP et al: Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: Crit Care Med 2013, 41: side 588 og 591. Se: 4. Woodhead M et al: Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections--full version. Clin Microbiol Infect 2011, 17 Suppl 6: side E9. Se: 5. Norsk Elektronisk Legehåndbok (NEL): Prokalsitonin (ProCT). Sist revidert Se: 6. Oslo universitetssykehus: Metodebok for indremedisinere (2012). Sepsis. Se: epsis 7. Universitetssykehuset i Nord-Norge: Metodebok i nyfødtmedisin (i utstrakt bruk på landsbasis). Kap. 4.1: Neonatal sepsis. Se: Del 1 forslaget 7

8 8. Unilabs laboratoriemedisin: Laboratoriehåndboken (2015). Prokalsitonin, S. Se: 9. Nasjonal brukerhåndbok i Medisinsk Biokjemi. Prokalsitonin, P. Sist oppdatert Se: 46c2d KUNNSKAPSGRUNNLAG Mini-metodevurdering skal bidra til en kunnskapsbasert beslutning. Metodene i dette kapittelet og forklaringene i hjelpeteksten skal bidra til at litteratursøket og vurderingen av litteraturen gjennomføres i samsvar med kriterier for god kunnskapshåndtering. 11. Definer inklusjonskriteriene for mini-metodevurderingen: Pasientgruppe Intervensjon/tiltak Sammenligning Utfall Alle sykehusinnlagte pasienter med 1) mistenkt alvorlig bakteriell infeksjon som behandles med antibiotika, eller 2) nærmere definerte underliggende tilstander og uten antibiotikabehandling, men med inflammasjonstegn som gjør at en bakteriell infeksjon må utelukkes. Klinisk vurdering og standard diagnostikk inklusive prokalsitonin Klinisk vurdering og standard diagnostikk uten prokalsitonin Varighet av antibiotikabehandling Oppstart eller ikke av antibiotikabehandling Liggetid Mortalitet/morbiditet Bivirkninger av antibiotika 12. Litteratursøk etter systematiske oversikter Litteratursøk bør utføres i samarbeid med en bibliotekar. Om ønskelig kan søkestrategiene sendes til Sari Ormstad i den nasjonale ressursgruppen for mini-metodevurdering for fagfellevurdering. Systematiske oversikter skal være hovedkilde for dokumentert effekt og sikkerhet. Primærstudier kan benyttes dersom det ikke foreligger et oppsummert kunnskapsgrunnlag. A) Databaser for søk etter systematiske oversikter i prioritert rekkefølge: (sett kryss) X MedNytt - OBLIGATORISK X Clinical Evidence X Cochrane Library (Cochrane Reviews, Other Reviews, Technology Assessments) Del 1 forslaget 8

9 X Andre kilder for oppsummert forskning (spesifiser): SBU Oppgi søkeord og vis hvordan disse blir kombinert (AND/OR): MedNytt Procalcitonin OR Prokalsitonin Clinical Evidence Procalcitonin Cochrane Library Procalcitonin AND antibiotic* SBU Procalcitonin PubMed PubMedsøk1: (procalcitonin) AND "anti infective agents"[mesh Terms] Filters: Meta-Analysis; Systematic Reviews; published in the last 10 years Pubmedsøk2: (procalcitonin AND antibiotic*) AND (systematic or meta-analysis ) Filters: Publication date from 2015/01/01 PubMedsøk3: (procalcitonin) AND "anti infective agents"[mesh Terms] Filters: Review; published in the last 10 years Pubmedsøk4: ((procalcitonin AND antibiotic* AND review [TI] AND ( "2015/01/01"[PDat] : "3000/12/31"[PDat] ))) NOT (((procalcitonin AND antibiotic*) AND (systematic or meta-analysis )) AND ( "2015/01/01"[PDat] : "3000/12/31"[PDat] )) Det er forsøkt å begrense søket til artikler som omhandler avkortning/begrensning, ved bruk av søkeord, og varianter av disse, som reduction, discontinue, decrease, stop, end, abondon, terminate, finish, de-escalate, men det blir for omstendlig å beskrive alle varianter. Fra resultatlistene er det lest abstract på alle og referanselisten fra relevante artikler er gjennomgått for å se etter aktuelle enkeltstudier. Oppgi dato for søket: Oppgi antall treff i de ulike kildene: Mednytt = 0 Clinical Evidence = 4, ingen relevante Cochrane: Cochrane Reviews: 2 Other Reviews: 8 Technology Assessments: 1 Economic Evaluations: 7 Del 1 forslaget 9

10 SBU= 1 Regional Utvärdering PubMedsøk 1 = 29 Pubmedsøk2=5 PubMedsøk3= 8 PubMedsøk4 =3 B) Fantes det relevante systematiske oversikter om metoden? x Ja list opp referansene i tabellen under og gå til spørsmål 14 Nei ingen relevante systematiske oversikter gå til spørsmål 13 Nr. Referanse 1. Flere indikasjoner (alle aldre): Soni NJ, Samson DJ, Galaydick JL, Vats V, Pitrak DL, Aronson N: Procalcitonin-Guided Antibiotic Therapy. Executive summary. Comparative Effectiveness Review 2012:15. - Fra 1990 til 16. desember Sepsis/septisk sjokk, voksne: Prkno A, Wacker C, Brunkhorst FM, Schlattmann P: Procalcitonin-guided therapy in intensive care unit patients with severe sepsis and septic shock - a systematic review and meta-analysis. Crit Care 2013, 17:R Til 14. juni Bakteremi: Hoeboer SH, van der Geest PJ, Nieboer D, Groeneveld AB: The diagnostic accuracy of procalcitonin for bacteraemia: a systematic review and meta-analysis. Clin Microbiol Infect 2015:9. - Til juni Kritisk syke (sepsis/intensiv): Walker C: Procalcitonin-guided antibiotic therapy duration in critically ill adults. AACN Adv Crit Care 2015, 26: Fra 2009 til Intensivavd., kost/nytte: Heyland DK, Johnson AP, Reynolds SC, Muscedere J: Procalcitonin for reduced antibiotic exposure in the critical care setting: a systematic review and an economic evaluation. Crit Care Med 2011, 39: Fra 1990 til november KOLS eksaserbasjon: Tokman S, Schuetz P, Bent S: Procalcitonin-guided antibiotic therapy for chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Expert Rev Anti Infect Ther 2011, 9: Til 28. april Akutt nedre luftveisinfeksjon voksne: Schuetz P, Muller B, Christ-Crain M, Stolz D, Tamm M, Bouadma L, Luyt CE, Wolff M, Chastre J, Tubach F et al: Procalcitonin to initiate or discontinue antibiotics in acute respiratory tract infections. Cochrane Database Syst Rev 2012, 9:CD Til mai 2011 Del 1 forslaget 10

11 8. Kostnad/nytte analyse av Cochrane data [12]: Schuetz, P et al. Economic evaluation of procalcitonin-guided antibiotic therapy in acute respiratory infections: a US health system perspective. Clinical Chemistry & Laboratory Medicine 2015, 53(4): Til mai Revmatologi/septisk artritt: Shaikh MM, Hermans LE, van Laar JM: Is serum procalcitonin measurement a useful addition to a rheumatologist's repertoire? A review of its diagnostic role in systemic inflammatory diseases and joint infections. Rheumatology (Oxford) 2015, 54: En systematisk gjennomgang av alle studier til 2015 (men ingen RCT) 10. Organ transplanterte: Yu XY, Wang Y, Zhong H, Dou QL, Song YL, Wen H: Diagnostic value of serum procalcitonin in solid organ transplant recipients: a systematic review and meta-analysis. Transplant Proc 2014, 46: Til mai Benmargstransplanterte: Lyu YX, Yu XC, Zhu MY: Comparison of the diagnostic value of procalcitonin and C-reactive protein after hematopoietic stem cell transplantation: a systematic review and meta-analysis. Transpl Infect Dis 2013, 15: Til desember Barn med cancer: Haeusler GM, Carlesse F, Phillips RS: An updated systematic review and meta-analysis of the predictive value of serum biomarkers in the assessment of fever during neutropenia in children with cancer. Pediatr Infect Dis J 2013, 32:e Til september Barn med pyelonefritt: Shaikh N, Borrell JL, Evron J, Leeflang MM: Procalcitonin, C- reactive protein, and erythrocyte sedimentation rate for the diagnosis of acute pyelonephritis in children. Cochrane Database Syst Rev 2015, 1:CD Til 13. februar Litteratursøk etter primærstudier Dersom det ikke fantes relevante oppsummeringer i spørsmål 12, bør det utføres et litteratursøk for å finne relevante primærstudier. A) Databaser for søk etter primærstudier: (sett kryss) X PubMed EMBASE (tilgang via Databaser) Andre kilder for primærstudier (spesifiser): Oppgi søkeord og vis hvordan disse blir kombinert (AND/OR): I tillegg til enkeltstudier som ble funnet i referanselistene fra systematiske oversikter ble det gjor følgende søk for å finne nyere studier PubMedsøk5: procalcitonin AND antibiotic* AND trial* Filters: Publication date from 2014/01/01 Oppgi dato for søket: Del 1 forslaget 11

12 Oppgi antall treff i de ulike kildene: Pubsøk5 = 29 I tillegg ble metaanalyser og oversiktsartikler gjennomsøkt for relevante enkeltartikler. B) Fantes det relevante primærstudier om metoden? X Ja list opp referansene i tabellen under Nei Nr. Referanse 1. Akutt pankreatitt, voksne: Qu R, Ji Y, Ling Y, Ye CY, Yang SM, Liu YY, Yang RY, Luo YF, Guo Z: Procalcitonin is a good tool to guide duration of antibiotic therapy in patients with severe acute pancreatitis. A randomized prospective single-center controlled trial. Saudi Med J 2012, 33: KOLS eksaserbasjon: Verduri A, Luppi F, D'Amico R, Balduzzi S, Vicini R, Liverani A, Ruggieri V, Plebani M, Barbaro MP, Spanevello A, et al: Antibiotic treatment of severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease with procalcitonin: a randomized noninferiority trial. PloS one 2015, 10:e Uklar infeksjon, mistenkt sepsis: Shehabi Y, Sterba M, Garrett PM, Rachakonda KS, Stephens D, Harrigan P, Walker A, Bailey MJ, Johnson B, Millis D, et al: Procalcitonin algorithm in critically ill adults with undifferentiated infection or suspected sepsis. A randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2014, 190: Sepsis, kost/nytte: Deliberato RO, Marra AR, Sanches PR, Martino MD, Ferreira CE, Pasternak J, Paes AT, Pinto LM, dos Santos OF, Edmond MB: Clinical and economic impact of procalcitonin to shorten antimicrobial therapy in septic patients with proven bacterial infection in an intensive care setting. Diagn Microbiol Infect Dis 2013, 76: Sepsis, intensivavd. (økonomisk modellering): Harrison MC, Collins D: Is procalcitoninguided antimicrobial use cost-effective in adult patients with suspected bacterial infection and sepsis? Infection Control & Hospital Epidemiology 2015, 36(3): Simulert effekt av ProCT-bruk ved bruk av to RCT-protokoller og forutsatt visse kriteruier oppfylt for reduksjon i antibiotikabruk, forekomst av komplikasjoner og forskrivers «adherence» Del 1 forslaget 12

13 14. EFFEKT OG SIKKERHET Hva er dokumentert effekt og sikkerhet for pasientene? A) Overfør referansene som ble oppført i tabellene under spørsmål 12 og 13 til tabellene under a) og b). Tilføy også andre relevante referanser du kjenner til. a) Systematiske oversikter (fra tabellen under spørsmål 12 B): 1. ULIKE INDIKASJONER, alle aldre: Hva er dokumentert effekt og sikkerhet for pasientene? Referanse 1: Soni NJ, Samson DJ, Galaydick JL, Vats V, Pitrak DL, Aronson N: Procalcitonin-Guided Antibiotic Therapy. Executive summary. Comparative Effectiveness Review 2012:15. Populasjon: 1) Kritisk syke voksne sykehuspasienter med mistenkt sepsis eller annen alvorlig bakteriell infeksjon / VAP*, 2) Pasienter med øvre eller nedre luftveisinfeksjoner 3) Nyfødte med mistenkt tidlig neonatal sepsis, 4) Postoperative pasienter med infeksjon, 5) Barn med feber av ukjent årsak. Intervensjon: Sammenligning: Antall studier og antall pasienter inkludert i oversikten: Studiedesign for de inkluderte studiene i oversikten: * VAP=ventilator-assosiert pneumoni Oppstart, avslutning eller intensivering av antibiotika terapi støttet av kliniske kriterier og ordinær diagnostikk, og med tillegg av ProCT. Oppstart, avslutning eller intensivering av antibiotika terapi støttet av kliniske kriterier og ordinær diagnostikk Total 18 studier frem til (2 studier omhandlet antibiotika intensivering («escalation») og utelates her). Subgrupper i inkluderte 16 studier: 1) 938 pas. i 5 studier av moderat til god kvalitet 2) pas. i 8 studier (4 dårlig - «poor», 4 god kvalitet) 3) 121 pas. i én studie av god kvalitet 4) 250 pas. i én studie av god kvalitet 5) 384 barn (1-35 mnd) i én studie av dårlig kvalitet. 16 randomiserte kontrollerte studier, hvorav én cluster randomisert. Del 1 forslaget 13

14 Resultater i form av effektestimat med konfidensintervall/p-verdi for de viktigste endepunktene (inkludert bivirkninger /komplikasjoner): 1) Sepsis(intensiv: Høygradig evidens for absolutt reduksjon i antibiotika (AB)-bruk fra 1,7 til 5 dager (rel. reduksjon 21-38%). Som alvorlig innvendig ble angitt usikkerhet om minimum noninferiority margin mht mortalitet for sepsipasienter med sepsis/vap. 2) Luftveisinfeksjon: Høygradig evidens for absolutt reduksjon i AB-bruk fra 1 til 7 dager (rel. reduksjon 13-55%). Moderat evidens for at det ikke var økning i mortalitet eller innl. i intensivavd., eller varighet av sykehusopphold. 3) Neonatal sepsis: Reduksjon i AB-bruk med 22,4 timer (moderat evidens i kun én studie, men av høy kvalitet). 4) Postopr. inf.: Ikke mulig å gi noen sikker konklusjon for effekt, morbiditet eller mortalitet. 5) Barn m/febertilstand: Ikke tilstrekkelig kvalitet / styrke til å gi konklusjon for effekt, morbiditet eller mortalitet.. 2. SEPSIS/SEPTISK SJOKK, BAKTEREMI og INFEKSJON HOS KRITISK SYKE PASIENTER i alle aldre: Hva er dokumentert effekt og sikkerhet for pasientene? Referanse 2: Prkno A, Wacker C, Brunkhorst FM, Schlattmann P: Procalcitonin-guided therapy in intensive care unit patients with severe sepsis and septic shock - a systematic review and metaanalysis. Crit Care 2013, 17:R291. Intervensjon: Sammenligning: Antall studier og antall pasienter inkludert i oversikten: Studiedesign for de inkluderte studiene i oversikten: Resultater i form av effektestimat med konfidensintervall/p-verdi for de viktigste endepunktene (inkludert bivirkninger /komplikasjoner): Populasjon: Utelukkende kritisk syke pasienter innlagt i intensivavdelinger, med alvorlig sepsis og septisk sjokk (men unntatt neonatal sepsis). Prokalsitonin-veiledet vurdering av varighet av antibiotikabehandling Standard strategi uten ProCT for å vurdere varighet av antibiotikabehandling pas. med alvorlig sepsis og septisk sjokk i syv studier. Randomiserte kontrollerte studier med krav til kvalitet (lav bias) og å måtte a) følge en tydelig algoritme for vurdering av ProCT, b) gi en klar definisjon av sepsis i hht. internasjonal konsensus (ACCP/SCCM-kriterier) c) gi nok informasjon til å kalkulerer RR eller hazard ratio. Varighet av antibiotikabehandling signifikant redusert i favør av ProCT-veiledet terapi: Hazard ratio 1,27 (95% CI: 1,01 1,53). Ingen forskjell i sykehusmortalitet (RR: 0,91, 95% CI: 0,61-1,36) eller 28-dagers mortalitet (RR: 1,02, CI 0,85-1,23). Ingen forskjell i varighet av sykehusopphold inkl. intensivopphold. Del 1 forslaget 14

15 Referanse 3: Hoeboer SH, van der Geest PJ, Nieboer D, Groeneveld AB: The diagnostic accuracy of procalcitonin for bacteraemia: a systematic review and meta-analysis. Clin Microbiol Infect Intervensjon: Sammenligning: Antall studier og antall pasienter inkludert i oversikten: Studiedesign for de inkluderte studiene i oversikten: Resultater i form av effektestimat med konfidensintervall/p-verdi for de viktigste endepunktene (inkludert bivirkninger /komplikasjoner): Populasjon: Sykehusinnlagte pasienter > 18 år, med og uten immunsvekkelse/immunkompromittering, med mistenkt alvorlig infeksjon inkl. sepsis og, uavhengig av symptomer, og som fikk analysert prokalsitonin innen 24 timer etter innkomst. Analyse stratifisert på immunstatus og type avdeling. Diagostisk treffsikkerhet i forhold til bakteremi ble vurdert. ProCT analyseresultat (cut-off 0,5 ng/ml) i gruppen pasienter med bakteremi ProCT analyseresultat i gruppen pasienter uten bakteremi 58 av 1567 studier ble inkludert i meta-analysen, hvorav 30 hadde en prospektiv design. Tilsammen omfattet disse pasienter hvorav (20,7%) hadde bakteremi dvs. sepsis med påvist bakterier i blodkultur. Krav til at studiene rapporterte «diagnostic accuracy estimates» for ProCT i form av sensitivitet og spesiafisitet, AUC («area under the curve» som et uttrykk testens kvalitet: > 0,7 fair, > 0,8 good ; > 0,9 excellent ), og korresponderende p-verdier. Forfatterenes konklusjon: Til tross for heterogenitet mellom studiene hadde ProCT en rimelig («fair») treffsikkerhet for bakteremi; i særdeleshet er en lav ProCT verdi egnet for å utelukke bakteremi. AUC var høyet for intensivpasienter og lavest for immunkompromitterte pasienter. Del 1 forslaget 15

16 Referanse 4: Walker C: Procalcitonin-guided antibiotic therapy duration in critically ill adults. AACN Adv Crit Care 2015, 26: Intervensjon: Sammenligning: Antall studier og antall pasienter inkludert i oversikten: Studiedesign for de inkluderte studiene i oversikten: Resultater i form av effektestimat med konfidensintervall/p-verdi for de viktigste endepunktene (inkludert bivirkninger /komplikasjoner): Populasjon: Kritiske syke voksne pasienter med påvist eller mistenkt sepsis/septisk sjokk i intensivavdelinger. Én studie hadde få kirurgiske pasienter men inkluderte immunokompromitterte pasienter, en annen inkluderte utelukkende kirurgiske pasienter. ProCT veiledet antibiotikaterapi i hht. spesifisert algoritme. Konvensjonell vurdering av antibiotikabruk uten bruk av ProCT algoritme. 834 studier ble identifisert ved litt.søk; 23 av disse ble inkludert. Fra disse ble tre studier valgt for den primære analysen (Deliberato 2013: 81 pas., Bouadma 2010: 621 pas., Hochreiter 2009: 110 pas.) pga høy metodisk kvalitet, sammenlignbare protokoller og studiepopulasjoner og samme endepunkt: varighet av antibiotikabehandling og intensivopphold, og mortalitet. Randomiserte, kontrollerte studier: én multisenter studie og to studier fra enkeltinstitusjoner. Deliberato: 4-dagers kortere behandling (median); 9 dager for ProCT-protokollgruppen versus 13 dager for kontrollgruppen; P = 0,008). Bouadma: 3 dager kortere AB-behandling (10,3 dager versus 13,3 dager; P < 0,0001), selv med en begrenset overholdelse (adherence) av protokollen på bare 47%. Hochreiter: I ProCT gruppen var varigheten av antibiotikabruk signifikant kortere enn hos kontroller (5,9 +/- 1,7 versus 7,9 +/- 0,5 dager, P < 0,001). 3. NEDRE LUFTVEINFEKSJON i og utenfor sykehus, inkl. KOLS eksaserbasjon: Hva er dokumentert effekt og sikkerhet for pasientene Referanse 6: Tokman S et al:. Procalcitonin-guided antibiotic therapy for chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Expert Review of Antiinfective Therapy 2011, 9(6): Intervensjon: Sammenligning: Antall studier og antall pasienter inkludert i oversikten: Populasjon: Voksne pasienter med luftveisinfeksjoner (LVI) i akuttmottak («emergency departments»). Av alle inkluderte med LVI ble kun pasienter med KOLS lagt til grunn for denne oppsummeringen. Alle var europeiske pasienter (sveitsiske studier). Konvensjonell vurdering + ProCT-måling ved mottak (for oppstart av antibiotika eller ikke) og måling ved 3, 5 og 7 dager for å vurdere om antibiotika kan seponeres. Konvensjonell vurdering uten ProCT av indikasjon for antibiotikabehandling og gjennomføringen av denne. Fire studier av pasienter med luftveisinfeksjon ble analysert. Dette ga samlet 556 pasienter med KOLS (range ). Del 1 forslaget 16

17 Studiedesign for de inkluderte studiene i oversikten: Resultater i form av effektestimat med konfidensintervall/p-verdi for de viktigste endepunktene (inkludert bivirkninger /komplikasjoner): Randomiserte kontrollerte studier. Litt ulike primære endepunkter, alle vurderte oppstart eller ikke av antibiotika ved KOLS og 3 vurderte også varighet av behandling; en studie (1-PCT) vurderte spesielt legers overholdelse av protokollen. I tillegg ble sekundære endepunkter som mortalitet, reinnleggelser og intensivbehandling/varighet sykehusopphold vurdert. Bortsett fra i 1-PCT studien (60 pasienter) ble det påvist signifikant reduksjon antall pasienter med KOLS som ble behandlet med antibiotika. I den av 3 studier med flest pasienter (228) som undersøkte behandlingsvarighet fant man en signifikant reduksjon på 2,6 dager. Forfatterne anser at det i 1-PTC studien med reduksjon i antibiotikabruk på 25%, tross P-verdi på 0,11, må tas hensyn til en «non-adherence» til protokoll ved funn av lav ProCT verdi hos hele 41% av behandlende leger. Det ble ikke funnet signifikane forskjeller i mortalitet, antall reeksaserbasjoner eller re-innleggelser, behov for intensivopphold eller varighet av totalt sykehusopphold. Referanse 7: Schuetz P, Muller B, Christ-Crain M et al: Procalcitonin to initiate or discontinue antibiotics in acute respiratory tract infections. Cochrane Database Syst Rev 2012, 9:CD Intervensjon: Sammenligning: Antall studier og antall pasienter inkludert i oversikten: Studiedesign for de inkluderte studiene i oversikten: Sykehusinnlagte pasienter 1) behandlet i «emergency departments» (akuttmottak)med mistenkt akutt nedre luftveisinfeksjon (N=2605), 2) behandlet i intensivavdelinger med alvorlig luftveisinfeksjon / ventilator-assosiert pneumoni (N=598), 3) med samfunnservervet pneumoni (N=2027), 4) med ventilator-assosiert pneumoni (N=242) 5) med eksaserbasjon (forverrelse) av kronisk obstruktiv lungesykdom - KOLS (N=584) NB! Subgrupper av pasienter i metaanalysen som ble behandlet i primærhelsetjenesten (N=1008) er ikke medregnet her. Konvensjonell vurdering av indikasjon for, og varighet av antibiotikabehandling Bruk av prokalsitonin i tillegg til konvensjonell vurdering av indikasjon for, og varighet av antibiotikabehandling 14 studier med til sammen 4221 pasienter. Randomiserte kontrollerte studier Del 1 forslaget 17

18 Resultater i form av Total antibiotikabruk ble signifikant redusert for hele materialet effektestimat med samlet (median (interkvartil range) fra 8 (5 12) til 4 (0 8) dager; konfidensintervall/p-verdi for justert forskjell er 3,47 færre dager (95% KI 3,17 3,78). Man fant de viktigste endepunktene en signifikant reduksjon i varighet av antibiotikabruk i alle (inkludert bivirkninger kliniske subgrupper av diagnoser og ulike kliniske /komplikasjoner): scenarier/lokasjoner: Akuttmottak med LVI: 3,7 færre dager (96% KI 3,31 4,09) 1) Intensivavdelinger med LVI: 3,17 færre dager (95% KI 2,06 4,28) 2) Samfunnservervet pneumoni: 3,34 færre dager (95% KI 2,88 3,79) 3) Ventilatorassosiert pneumoni: 2,23 færre dager (95% KI 0,39 4,06) 4) Kronisk-obstruktiv lungesykdom m/eksaserbasjon: 1,58 færre dager (95% KI 0,82 2,33) Nedstående tabell gir oversikt over aktuelle resultater i Cochrane rapporten og er hentet fra en oversiktsartikkel av Schuetz et al: «Clinical outcomes associated with procalcitonin algorithms to guide antibiotic therapy in respiratory tract infections. JAMA 2013, 309: » Merk at det var ingen forskjell i mortalitet mellom ProCTvurderte og ikke-vurderte grupper, men det var et bredt konfidensintetvall (se kommentar vedr. «sikkerhet av tiltaket» under punkt. 14G i denne oversikten). Det ble også påvist en lavere grad av behandlingssvikt totalt i ProCT-vurdert pasient gruppe OR 0,82 (95% KI 0,71 0,97). Del 1 forslaget 18

19 c) ANDRE INFEKSJONER OG TILSTANDER: Hva er dokumentert effekt og sikkerhet for pasientene Referanse 9: Shaikh MM, Hermans LE, van Laar JM: Is serum procalcitonin measurement a useful addition to a rheumatologist's repertoire? A review of its diagnostic role in systemic inflammatory diseases and joint infections. Rheumatology (Oxford). 2015;54(2): Intervensjon: Sammenligning: Antall studier og antall pasienter inkludert i oversikten: Studiedesign for de inkluderte studiene i oversikten: REVMATOLOGI / SEPTISK ARTRITT Populasjon: 1) Pasienter med ulike revmatologiske tilstander hvor oppbluss av inflammasjon («flare») må skilles fra en bakteriell infeksjon, og 2) Pasienter med leddinflammasjon hvor septisk (bakteriell) artritt er en differensialdiagnose til revmatologisk sykdom. (Ikke RCTs) (Ikke RCTs) Observasjonelle studier som sammenligner ProCT-nivå ved ulike cut-off for pasienter med verifisert versus ikkeverifisert bakteriell infeksjon, og beregner den diagnostisk treffsikkerheten («accuracy»). Dette er en gjennomgang av metaanalyser og enkeltstudier som er publisert. Det er ikke funnet randomiserte kontrollerte studier på området, men en rekke observasjonelle studier vurderer bruk av ProCT for å sannsynliggjøre «nativ» septisk artritt (SA) eller ortopedisk proteseinfeksjon (PJI); eller vurdere mulighet for bakteriell infeksjon ved Lupus erytematodes (LE), revmatoid artritt (RA), ANCA assosiert vaskulitt (AAV), giant-cell arthritis (GCA) og adult-onset Still s disease (AOSD). Del 1 forslaget 19

20 Resultater i form av effektestimat med konfidensintervall/p-verdi for de viktigste endepunktene (inkludert bivirkninger /komplikasjoner): Referanse 10: Yu XY, Wang Y, Zhong H, Dou QL, Song YL, Wen H: Diagnostic value of serum procalcitonin in solid organ transplant recipients: a systematic review and metaanalysis. Transplant Proc. 2014;46(1):26-32 Intervensjon: Sammenligning: Antall studier og antall pasienter inkludert i oversikten: Studiedesign for de inkluderte studiene i oversikten: SA: Metaanalyse av 7 studier med 583 pasienter (til febr. 2012) finner en sens. på 67%, spes. 90%, pos. likelihood ratio (LH+) på 6,48 og LH- på 0,37 for septisk artritt/osteomyelitt. Ut fra denne og to andre mindre studier konkluderes med at med cut-off på 0,2 0,3 ng/ml) er ProCT en god prediktor for septisk artritt. Forfatterene gir eksempel på bruk av en klinisk algoritme. PJI: For ortopedisk proteseinfeksjon finnes få og små studier. Disse gir ikke holdepunkt for at ProCT egner seg for å sannsynliggjøre bakteriell infeksjon ved mistenkt PIJ. RA: Flere mindre studier har vist at ProCT ikke øker signifikant hos pasiente med revmatoid artritt som har oppbluss av inflammasjon uten infeksjon, og forfatterene anbefaler at ProCT benyttes som prediktor for bakteriell infeksjon med en standard cut-off verdi (0,5 ng/ml). SLE: For Lupus erytematodes konkluderes ut fra tre studier med til sammen 127 pasienter at det er minimal elevasjon av ProCT ved økt sykdomsaktivitet, og at standard cut-off på 0,5 ng/ml er egnet for å sannsyliggjøre om en bakteriell infeksjon foreligger. Systemiske vaskulitter: For AAV, GCA og AOSF finner studier som har vurdert ProCT nivå hos febrile pasienter uten bakteriell infeksjon at et cut-off nivå på hhv. 1,0, 0,5 og 1,4 ng/ml kan brukes for å påvise bakteriell etiologi. ORGANTRANSPLANTERTE Populasjon: Lunge-, lever-, nyre- og hjertetransplanterte, hospitaliserte pasienter med mistenkt bakteriell infeksjon etter transplantasjon. (Ikke RCTs) (Ikke RCTs) En systematisk litteratursøk identifiserte syv studier med til sammen 1226 pasienter, 186 av disse med bekreftet infeksjon. To studier var fra intensivavdelinger. Seks av de 7 studiene var på voksne, ved å ekskludere den ene studien på barn oppstod ingen endring i konklusjonene. Prospektive kohortestudier av organtransplanterte pasienter med verifisert versus ikke-verifisert bakteriell infeksjon, og beregning av diagnostisk treffsikkerhet («accuracy») ved bruk av ProCT. Del 1 forslaget 20

21 Resultater i form av effektestimat med konfidensintervall/p-verdi for de viktigste endepunktene (inkludert bivirkninger /komplikasjoner): Referanse 11: Lyu YX, Yu XC, Zhu MY: Comparison of the diagnostic value of procalcitonin and C-reactive protein after hematopoietic stem cell transplantation: a systematic review and meta-analysis. Transpl Infect Dis. 2013;15(3): Intervensjon: Sammenligning: Antall studier og antall pasienter inkludert i oversikten: Studiedesign for de inkluderte studiene i oversikten: Resultater i form av effektestimat med konfidensintervall/p-verdi for de viktigste endepunktene (inkludert bivirkninger /komplikasjoner): «Pooled» sensitivitet for alle pasienter var 85% (95% KI 75-92) og spesifisitet 81% (95% KI 72-88). Areal under ROC kurven (AUROC) var 0,90 (95% KI 0,87-0,92). For subgruppen levertransplanterte (4 studier: 177 pas. med 77 infeksjoner) fant man sensitivitet 90% (95% KI 75 97) og spesifisitet 85% (95% KI 77 91); LR+ var 6,12 (3,79 9,88) og LR- 0,11 (0,04-0,32). Ingen signifikant heterogenitet ble funnet mellom studiene (I 2 < 0,5). Forfatternes konklusjon: Excisting literature suggest reasonable sensitivity and specificity for the PCT test in identifying infectious complications among patients undergoing solid organ transplantation. BENMARKSTRANSPLANTERTE Populasjon: Pasienter med gjennomført hematopoietisk stamcelletransplantasjon på hvilke ProCT, alene eller i kombinasjon med andre markører (CRP), ble brukt for å diagnostisere systemisk infeksjon. (Ikke RCT) (Ikke RCT) 1344 episoder med mistenkt alvorlig infeksjon hos benmargstransplanterte fordelt på seks studier ( episoder). Studiene var fra Tyskland, Chile og Japan. Studiene skulle presentere resultater egnet for 2 x 2 krysstabeller for vurdering av statistiske parametre. Ekskludert var oversiktsartikler, retningslinjer, kasuistikker og redaksjonelle kommentarer. Pooled sensitivitet og spesifisitet ble beregnet med bivariat-analyse for å utjevne for bruk av ulike cut-off som var brukt i studiene. ProCT hadde en AUC på 0,69 (95% KI 0,65-0,73). Pooled senistivitet var 0,66 (95% KI 0,60 0,72) og spesifisitet 0,72 (95% KI 0,65 0,79). En høy negative likelihood ratio for ProCT på 0,47 (95% KI 0,39 0,57) gjør at man ikke har dokumentert lav nok pretest sannsynlighet for at ProCT kan benyttes til å utelukke bakteriell infeksjon i denne populasjonen. CRP viste en noe høyere, men fortsatt bare moderat pretest «rule-out» sannsynlighet for bakteriell infeksjon. Del 1 forslaget 21

22 Referanse 12: Haeusler GM, Carlesse F, Phillips RS. An updated systematic review and meta-analysis of the predictive value of serum biomarkers in the assessment of fever during neutropenia in children with cancer. Pediatr Infect Dis J. 2013;32(10):e Intervensjon: Sammenligning: Antall studier og antall pasienter inkludert i oversikten: Studiedesign for de inkluderte studiene i oversikten: Resultater i form av effektestimat med konfidensintervall/p-verdi for de viktigste endepunktene (inkludert bivirkninger /komplikasjoner): BARN MED CANCER OG FEBRIL NØYTROPENI Populasjon: Barn og unge voksne (alder 0 21 år) som behandles for cancer eller levkemi (inkl. intra- og ekstrakraniell svulster) og som presenterer med febril nøytropeni. Metaanalysen omfattet pasienter som ble vurdert for «adverse effects» - inkl. infeksjon ved bruk av de fire markørene ProCT, CRP, IL-4 og IL-8, alene eller i kombinasjon. (Ikke RCT) (Ikke RCTs) pasienter (dvs. episoder med febril nøytropeni) Prospektive og retrospektive kohorte-studier ble inkluderte. Det var ingen RCTs. Kvantitativ dataekstraksjon ble foretatt og kategorisert for studier med samme type av diagnostiske (bio)markører, sammenlignbare endepunkter; og, for metaanalyser, hvis det var testet for heterogenitet. Tre ulike statistiske teknikker ble benyttet. Ni studier undersøkte ProCT. Som fremgår av tabellen under, var det for ProCT for en cut-off på 2,0 ng/ml nær perfekt «diskriminatorisk evne» - men forfatterne peker på at inkonsistens i det totale datasettet gir uventede resultater som at proct spesifisiteten er høyere for cutoff 0,2 enn for 0,5 ng/ml. Tre av 4 studier som sammenlignet CRP med ProCT fant at AUROC var høyere for ProCT (range 0,66 0,869) sammenlignet med CRP range (0,43 0,728) og derfor hadde større diskriminatorisk egenskap; én studie viste ingen forskjell. Forfatternes konklusjon: Although further research in the kinetics of biomarkers over time is required, these data suggest that biomarkers such as PCT may have an important role in guiding duration of antibiotics as well as the need for escalation to cover potential resistant pathogens in the setting of ongoing fever beyond 24 to 48 hours. Del 1 forslaget 22

23 Referanse 13: Shaikh N, Borrell JL, Evron J, Leeflang MM: Procalcitonin, C-reactive protein, and erythrocyte sedimentation rate for the diagnosis of acute pyelonephritis in children. Cochrane Database Syst Rev. 2015;1:CD Intervensjon: Sammenligning: Antall studier og antall pasienter inkludert i oversikten: Studiedesign for de inkluderte studiene i oversikten: Resultater i form av effektestimat med konfidensintervall/p-verdi for de viktigste endepunktene (inkludert bivirkninger /komplikasjoner): BARN MED AKUTT PYELONEFRITT Populasjon: Barn 0 til 18 år med akutt pyelonefritt påvist ved kliniske symptomer og positiv bakteriologisk dyrkningsprøve. (Ikke RCT) (Ikke RCT) Seks studier med 634 barn. ProCT målt mot resultat av DMSA skanning * hos barn med nyrebekkeninfeksjon som va rbakteriologisk konfirmert. 2 x 2 tabell analyse for å beregne sensitivitet og spesifisitet av ProCT i forhold til DMSA skanning. Senkning (erythrocyte sedimentation rate ESR) og C- reaktivt protein (CRP) ble også vurdert. * DMSA er en radionukleær undersøkelse med dimerkaptosuccininysyre som regnes som den mest pålitelige test for akutt pyelonefritt Sensitiviteten (95% KI) for ProCT var 0,86 (0,72 0,93) mens spesifisiteten var 0,74 (0,55 0,87) i forhold til den diagnostiske gullstandarden. Forfatternes konklusjon: The procalcitonin test seems better suited for ruling in pyelonephritis (than CRP).., but the limited number of studies and the marked heterogeneity between studies prevents us from reaching definitive conclusions.thus, at present,we do not find any compelling evidence to recommend the routine use of any of these tests in clinical practice. Primærstudier (overfør referansene fra tabellen under spørsmål 13 B): Referanse 1: Qu R, Ji Y, Ling Y, Ye CY, Yang SM, Liu YY, Yang RY, Luo YF, Guo Z: Procalcitonin is a good tool to guide duration of antibiotic therapy in patients with severe acute pancreatitis. A randomized prospective single-center controlled trial. Saudi Med J 2012, 33: Intervensjon: Populasjon: Voksne pasienter med alvorlig akutt pankreatitt inkludert fra ett senter over 2,5 år. I studiegruppen ble antibiotika ikke gitt før symptomer og kliniske funn var tilstede (bl.a. proct > 0,5 ng/ml). Del 1 forslaget 23

24 Sammenligning: Antall pasienter: Studiedesign: Resultater i form av effektestimat med konfidensintervall/p-verdi for de viktigste endepunktene (inkludert bivirkninger /komplikasjoner): Antibiotika ble seponert dersom ProCt holdt seg < 0,5 ng/ml over tre dager. Antibiotika ble rutinemessig gitt i 2 uker, eller lenger dersom infeksjon ble verifisert og inntil kliniske symptomer var opphørt og kliniske funn (uten bruk av ProCT) normaliserte i 3 døgn. 71 (35 ProCT, 36 kontroll) Randomisert kontrollert studie Varighet av antibiotikabehandling var kortere I studiegruppen (10,89+/-2,85 dager) enn i kontrollgruppen (16,06+/-2,48 dager), p<0,001. Varighet av sykehusoppohold var også kortere i ProCTgruppen (16.66+/-4.02 dager) enn i kontrollgruppen 23,81+/-7,56 dager), p<0,001. Man fant signifikante økonomisk gevinst som følge av kortere sykehusopphold, og ingen forskjell i negative kliniske utfall. Referanse 2: Verduri A, Luppi F, D'Amico R, Balduzzi S, Vicini R, Liverani A, Ruggieri V, Plebani M, Barbaro MP, Spanevello A, et al: Antibiotic treatment of severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease with procalcitonin: a randomized noninferiority trial. PloS one 2015, 10:e Populasjon: Pasienter av begge kjønn >18 år med eksaserbasjon av kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) rekruttert fra 18 italienske sykehus. Intervensjon: Pasienter ble antibiotikabehandlet enten i 3 eller 10 dager, avhengig av ProCT verdier. Sammenligning: Standard behandling med antibiotika i 10 dager basert på kliniske symptomer og funn uten bruk av ProCT. Antall pasienter: 184 (93 i ProCT gruppen og 90 i kontrollgruppen). Studiedesign: Multisenter, randomisert, non-inferitority studie, med antall eksaserbasjoner eller andel med minst én eksaserbasjon ved 6 måneder som et hovedutfallsmål. Resultater i form av effektestimat med Studien var «underpowered» - man måtte ha inkludert konfidensintervall/p-verdi for 400 pasienter for å kunne vise «non-inferiority» med de viktigste endepunktene (inkludert en margin på 15%, forutsatt β = 0,20 og α = 0,05 bivirkninger /komplikasjoner): Studien viste like resultater for ProCT og kontrollgruppen og fremfor alt, like utfallsmål for 3 dager versus 10 dagers behandling, men kunne altså statistisk sett ikke godt underbygges på grunn av for få pasienter. Referanse 3: Shehabi Y, Sterba M, Garrett PM, Rachakonda KS, Stephens D, Harrigan P, Walker A, Bailey MJ, Johnson B, Millis D, et Populasjon: Voksne pasienter med mistenkt bakteriell infeksjon/sepsis innlagt ved australske intensivavdelinger, forventet å forbli i avdelingen og bli gitt antibiotika i > 24 timer. Del 1 forslaget 24

25 al: Procalcitonin algorithm in critically ill adults with undifferentiated infection or suspected sepsis. A randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2014, 190: Intervensjon: Sammenligning: Antall pasienter: Studiedesign: Resultater i form av effektestimat med konfidensintervall/p-verdi for de viktigste endepunktene (inkludert bivirkninger /komplikasjoner): Primært utfallsmål var kumulativt antall dager med antibiotika på dag 28. Daglig måling av ProCT (cut-off 0,1 ng/ml) Standard behandling uten bruk av ProCT 392 pasienter (196 ProCT og 198 standard behandling). I begge grupper hadde omtrent halvparten av pasienten sepsis og den andre halvparten alvorlig sepsis/septisk sjokk. 61% av pas. hadde bekreftet infeksjon ved bakteriolgisk dyrkningsprøve. Prospektiv, enkelt-blindet, randomisert kontrollert studie. I beregning av populasjonsstørrelsen gikk man ut fra å vise 25% reduksjon i antibiotikabruk fra "baseline" dvs. en gjennomsnitt varighet i kontrollgruppen på 9 dager. Resultatet ble 3,75 dager reduksjon fra en 11 dagers "baseline" men studien var "underpowered" for å vise at dette var statistisk signifikant. Konklusjonen fra forfatterne var: "An algorithm of PCT-guided antibiotic therapy with low cut-off value of 0,1 ng/ml did not reduce the duration of antibiotictreatment days by more than 25% in critically ill adults with undifferentiated infections. A different PCT algorithm, however, may still have reduced antibiotic exposure." Fall i ProCT måling de første 72 timer var signifikant korrelert med lavere mortalitet i sykehus og lavere 90 dagers overlevelse. B) Er studiene egnet til å besvare spørsmål om effekt? Vurder studiedesign (for eksempel er dette randomiserte kontrollerte studier?) og styrker og svakheter ved studien. Det store flertall av kunnskapsoppsummeringer og enkeltstudier i denne oversikten er randomiserte kontrollerte studier (RCTs) som følger en oppsatt algoritme for vurdering av behandlingsoppstart (noen studier) og/eller som vurderer avkorting av behandlingsvarighet de fleste studiene). De fleste RCTs stammer fra Europa og gjennomgående vurdert å være av moderat til høy kvalitet. For studier som analyserer ProCT treffsikkerhet («accuracy»), hvor randomiserte kontrollert design ikke er egnet, er benytett relevante statistiske metoder for å korrigere for ulike ProCT cut-off verdier. Det er stor heterogenitet i studiedesign og pasientpopulasjoner, men det er gjort grundig rede for disse svakhetene når de ulike forfattere trekker konklusjoner av sine funn. Del 1 forslaget 25

26 C) Peker resultatene i de ulike systematiske oversiktene/primærstudiene i samme retning? Effekt: X Ja Nei Det fantes kun én studie Sikkerhet: X Ja Nei Det fantes kun én studie Kommentarfelt: Et overveldende flertall av enkeltstudier, slik det er sammenfattet i de nyeste metaanalysene og kunnskapsoppsummeringene, konkluderer med at Prokalsitonin er en egnet og sikker analyse som hjelp til å avkorte bruk av antibiotika ved alvorlig (intensivbehandlet) sepsis, samfunnservervet pneumoni og ventilatorassosiert pneumoni. En enkelt god RCT finner også moderat effekt av ProCT med ca. ett døgn reduksjon i bruk av antibiotitika ved neonatal sepsis. Det er også gode holdepunkter for at evnen til å skille mellom bakteriell infeksjon og annen årsak til inflammasjon er bedre for ProCT enn for CRP for en rekke tilstander, slik det er redegjort for under hver referanse over. D) Er pasientene i studiene representative for pasientene du ønsker å bruke metoden på? x Ja Nei Kommentarfelt: Pasientene er i hovedsak europeiske, de er sykehusinnlagte eller vurdert i akuttmottak, og har definerte sykdomstilstander og alvorlighetsgrad som tilsvarer vår tiltenkte bruk av metoden. E) Finnes det andre bivirkninger/komplikasjoner som du kjenner til ved bruk av metoden? Hvis ja, spesifiser: Ingen kjente bivirkninger eller komplikasjoner ved bruk av ProCT. F) Hva er hovedkonklusjonen når det gjelder effekt av tiltaket? Av denne oversikten som er oppdatert per mai 2015 finner vi at effekten mht. de primære endepunkter ved bruk av prokalsitonin er godt dokumentert for alle indikasjoner hvor det foreligger et stort antall studier. Vi mener at visse forutsetningen må oppfylles ved et sykehus før metoden tas i bruk (se punkt 34). Når disse forutsetningen oppfylles, bør Prokalsitonin benyttes i akuttsykehus for om mulig å avkorte antibiotikabehandling med fra 2 5 dager ved følgende tilstander: alvorlig sepsis andre alvorlige infeksjoner i intensivavdelinger (VAP) moderat/alvorlig samfunnservervet pneumoni eksaserbasjon av kronisk-obstruktiv lungesykdom. Del 1 forslaget 26

27 For disse tilstandene er dokumentasjonen minst like god og ofte trolig bedre enn hva som foreligger for en rekke andre analyser som er i bruk ved våre sykehus. For å skille bakteriell infeksjon fra annen inflammasjon i primærdiagnostikk finnes moderat gode holdepunkter for bruk (med noe ulike cut-off verdier) ved følgende problemstillinger: Mistanke om systemisk infeksjon hos allogen benmargstransplanterte og pasienter som har gjennomgått transplantasjon av solide organer For å skille oppbluss («flare») fra bakteriell infeksjon ved visse revmatologiske tilstander (revmatoid artritt, lupus erytematodes, systemiske vaskulitter) Ved diagnostikk av septisk artritt. For studier som har vurdert bruk hos barn (barn med feber, cancer og febril nøytropeni, pyelonefritt) og akutt alvorlig pankreatitt er det et et for lite kunnskapsgrunnlag (få studier av lav til moderat kvalitet) til å konkludere på effekt, kanskje med uttak av febril nøytropeni hos barn med cancer [12]. For neonatal sepsis finnes én god randomisert studie men med bare 121 pasienter som viser effekt. Dette ansees som for lite evidengrunnlag mht. effekt og det foreligger dessuten for lite data vedr. overlevelse og morbiditet. For postoperative pasienter (inkl. ortopediske proteseinfeksjoner) finnes for lite evidens (unntatt ved sepsis/vap) til å anbefale ProCT-analysen som grunnlag for beslutninger om å avkorte antibiotikabehandling. G) Hva er hovedkonklusjonen når det gjelder sikkerhet av tiltaket? Det er i flere publikasjoner bemerket at antall pasienter er for lavt selv i metaanalyser, og spesielt i enkeltstudier, til å kunne trekke sikre konklusjoner om effekten på mortalitet av å anvende ProCT. For eksempel anføres i Cochrane-analysen av ProCT ved akutte luftveisinfeksjoner [7] at mht. non-inferiority for bruk av ProCT, er odds ratio konfidensintervallet for mortalitet 0,71 1,23, altså en ikke-signifikant forskjell i mortalitet men man kan ikke utelukke en relativ overdødelighet på 23%. Her overføres tenkningen om en «non-inferiority margin» på 10%, som benyttes i studier av legemidlers effekt, på anvendelse av diagnostiske tester. Det er bergnet at man vil trenge pasienter i hver gruppe for å kunne sikkert påvise en 10% økning i mortalitet ved bruk av ProCT hos intensivpasienter. Vår vurdering er at ProCT kun skal brukes som én av flere kliniske og diagnostiske kriterier for antibiotikabehandling, og blir anvendt etter evaluerte algoritmer, er det minimal risiko for overdødelighet av akutt luftveisinfeksjon ved anvendelsen av ProCT. Vi mener at risikobetraktninger som gjelder for legemiddeleffekt ikke uten videre kan overføres til bruk av laboratorienanalyser. 15. Hvordan forventer man at pasientens livskvalitet og funksjon påvirkes ved bruk av metoden? All unødig antibiotikabruk gir økt risiko for bivirkninger for den enkelte pasient. Ved siden av livstruende anafylaktiske reaksjoner (som er svært sjeldne) og medikamentutslett (som er hyppig, men oftes har lav alvorlighetsgrad) er Clostridium difficile infeksjoner (CID) et stort problem både i og utenfor sykehus, og i sterk økning i Norge så vel som internasjonalt. CID er en direkte følge av antibiotikabruk og gir ofte et alvorlig, og av og til livstruende, sykdomsbilde. Del 1 forslaget 27

28 ETIKK 16. Utfordrer metoden etablerte normer, verdier eller prinsipper? Hvis ja, angi hvilke: [Hjelpetekst] Nei. ORGANISASJON 17. Vil det ved innføring av metoden være behov for kompetanseheving av personalet og/eller tiltak relatert til arbeidsmiljøet (for eksempel vaktfunksjoner, arbeidstid, bemanning og annet)? X Ja spesifiser under Nei Undervisning i bruk av metoden på riktig indikasjon og etter en kunnskapsbasert algoritme. Ingen økning i bemanning. Se også punkt Finnes det lokaler som er egnet til bruk for gjennomføring av metoden, eller er det behov for bygningsmessige endringer? Spesifiser: Egnede lokaler finnes (klinisk-kjemisk laboratorium), som ikke vil ha behov for bygningsmessige endringer. 19. Vil andre avdelinger eller servicefunksjoner på sykehuset bli påvirket ved innføring av metoden? Hvis ja, spesifiser: Nei. 20. Vil innføring av metoden føre til endring av pasientstrømmer mellom andre sykehus og helseregioner? Hvis ja, spesifiser: Nei. 21. Vil innføring av metoden påvirke samarbeidet med primærhelsetjenesten? Hvis ja, spesifiser: Nei Del 1 forslaget 28

29 ØKONOMISKE OG ORGANISATORISKE ASPEKTER Kostnadsvurderinger bør utføres i samarbeid med controller ved enheten eller annen person med økonomisk kompetanse. 22. Er en helseøkonomisk analyse med beregning av kostnadseffektivitet blitt utført for metoden tidligere? Sjekk databsen NHS Economic Evaluation Database Det er viktig å være klar over at resultater fra helseøkonomiske evalueringer fra andre land ikke er direkte overførbare til norske forhold. Dette skyldes for eksempel forskjeller i forekomst av kliniske hendelser, behandlingspraksis og ikke minst kostnader knyttet til dette mellom ulike land. x Ja list opp referansene i tabellen under Nei Hva heter studien? Hvor og når er den publisert? Hvilket land er studien gjort i? Crit Care Med 2011, 39: Heyland DK, Johnson AP, Reynolds SC, Muscedere J: Procalcitonin for reduced antibiotic exposure in the critical care setting: a systematic review and an economic evaluation. Schuetz, P et al. Economic evaluation of procalcitoninguided antibiotic therapy in acute respiratory infections: a US health system perspective. Deliberato RO, Marra AR, Sanches PR, Martino MD, Ferreira CE, Pasternak J, Paes AT, Pinto LM, dos Santos OF, Edmond MB: Clinical and economic impact of procalcitonin to shorten antimicrobial therapy in septic patients with proven bacterial infection in an intensive care setting. Harrison MC, Collins D: Is procalcitonin-guided antimicrobial use costeffective in adult patients with suspected bacterial infection and sepsis? Clinical Chemistry & Laboratory Medicine 2015, 53(4): Diagn Microbiol Infect Dis 2013, 76: Infection Control & Hospital Epidemiology 2015, 36(3): Fem studier ble inkludert i en systematisk oversikt: - Nobre (2008), Sveits - Hochreiter (2009), Tyskland - Schroeder (2009), Tyskland - Stolz (2009), USA og Sveits - Bouadma (2010), Frankrike Basert på 14 europeiske studier. Økonomisk analyse av «patient-level» data fra Cochrane-analyse (punkt 14A, referanse 7). Sao Paulo, Brasil Ett universitetssykehus. En liten studie (RCT) med 20 pasienter i ProCT gruppen og 31 pasienter i kontrollgruppen. Benyttet design fra en åpen, prospektiv og multisenter kohortestudie fra Frankrike (Boudama, 2010). Modellert en hypotetisk kohorte av sepsispasienter i intensivavd. med bruk av funn fra studien (bl.a. 2 dagers reduksjon i Del 1 forslaget 29

30 antibiotikabruk) og kjente tall for lab.analyser og medikamenter, men også f.eks. forekomst og kostnader av antibiotikabivirkninger. For å svare på spørsmålene 23, 24 og 27 under kan man bruke hjelpeskjemaet i Excel: Hjelpeskjema 23. Krever metoden oppstartsinvesteringer? Enhet Kostnad (NOK per enhet) Forventet levetid (år) Årlige kostnader (NOK) a. Utstyr Egnet utstyr lab. (analysemaskin) finnes allerede Ingen ekstra kostnad b. Opplæring Introduksjon av metoden for klinikere med vekt på restrikasjoner for bruk (indikasjon) Ingen (del av ordinær virksomhet) c. Annet Ingen Sum oppstartsinvesteringer Ingen 24. Estimer ressursbruken per behandlet pasient per år knyttet til ny metode, og eventuelt ressursbruken ved metoden som blir fortrengt. I dag sender Sykehuset Østfold blodprøver for Prokalsitonin til Rikshospitalet til en kostnad av NOK 120 per analyse; emballasje og frakt ikke medregnet. Svartid er minst tre dager, og bare dette faktum gjør ekstern analysering av ProCT uhensiktsmessig. «In-house» analyse vil koste ca. NOK 170. Det antas en økning i årlig prøvetall fra ca. 100 eksternt sendte i dag til ca forutsatt at analysen blir benyttet på rett indikasjon (se punkt 34). Kostnaden øker da til per år minus nåværende kostnad = en netto økning på NOK Del 1 forslaget 30

31 Enhet Ny metode (Q ny) Dagens metode (Q gm) Endring i enheter ( Q = Q ny Q gm) Enhetskostnad (Pq) Merkostnader (Pq x Q) Oppstartsinvesteringer Utstyr Ingen - Oppstartsinvesteringer Opplæring Ingen - Oppstartsinvesteringer Annet Ingen - Personelltimer Timer - - Legemidler Dosering - - Poliklinikk Antall konsultasjoner - - Liggedøgn Antall døgn - - Radiologitjenester Antall skanninger e.l. - - Laboratorietjenester Antall prøver Bruk av annet avansert utstyr Timer - - Bruk av forbruksartikler Antall - - Annet spesifiser: - - Sum per pasient 25. Hva er pasientgrunnlaget for denne metoden? I perioden 1/ / hadde 37 pasienter diagnosen sepsis ved intensivavd. (11 døde i sykehus) og 41 hadde diagnosen pneumoni (18 døde). Av disse 78 pasientene hadde 51 et intensivopphold over 3 døgn. Gitt at alle disse får antibiotika og at ProCT analyseres med tre påfølgende målinger, gir dette ca. 150 prøver eller rundt 100 prøver per år. Dette er nok et minstemål. Hvis vi forutsetter at minst 75% av alle pasienter i intensivavd. med opph. > 3 dager behandles med antibiotika slik vi finner ved våre prevalens-undersøkelser så gjelder dette i denne perioden 196 pasienter, altså fire ganger så mange. For en annen stor gruppe som er aktuell, eksaserbasjon av kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), var det i 2014 registrert 1860 pasientinnleggelser ved sykehuset med ICD-10 J44x som hoveddiagnose eller 1. eller 2. bidiagnose. Det var 371 pasienter med 668 innleggelser som hadde KOLS som hoveddiagnose, 426 av disse var utskrivelser fra lungeavdelingen. Svært mange med KOLS blir innsatt på antibiotika som ledd i behandlingen. Hvor mange som er aktuelle for ProCT vurdering er ikke mulig å anslå nå, men vi ønsker å se nærmere på primærbehandlingen av denne gruppen pasienter. 26. Hva blir den totale merkostnaden for sykehuset (inklusive investeringer)? NOK ,- 27. Hva er de budsjettmessige konsekvensene for sykehuset ved innføring av ny metode? Del 1 forslaget 31

32 Budsjetteffekt Etter 1 år Etter 5 år Inntekter Driftskostnader Avskrivninger - Salg av utstyr som skal erstattes eller blir overflødig Bokført restverdi av utstyr som skal erstattes eller bli overflødig Innsparing antibiotikakostnader: - Forbruk av bredspektrede antibiotika* ved Sykehuset Østfold s intensivavd. i 2014 var 2100 DDD, kostnad ca NOK. Ved antatt reduksjon på 30%** gir dette innsparing på NOK. - For 426 opphold for KOLS eksaserbasjon lunge-avdelingen legges til grunn det samlede forbruk av benzylpenicillin, ampicillin og cefotaksim (benyttes ved KOLS) på 8836 DDD til kostnad ca NOK. 20% reduksjon vil gi årlig innsparing på Ingen ekstra - - Ca NOK Resultat Ca NOK Ca NOK * Bredspektret: gen. cefalosporiner, karbapenemer, kinoloner og piperacillin/tazobactam * * Studier viser 2-5 dagers reduksjon i behandlingsvarighet for sepsis, 1-7 dager for LVI (14A ref [1]), med relativ reduksjon 20-40%. Reduksjonen var størst for de med lengst behandlingstid i kontrollgruppen (10-13 dager) og ved vår intensivavdeling ligger behandlingstiden minst på dette nivået. 28. Forventes det at pasienten som følge av behandlingen vil kunne tilbringe mer tid i lønnet arbeid, komme raskere tilbake til lønnet arbeid, eller ha mindre sannsynlighet for å bli uføretrygdet? Ingen studier viser entydig at sykehusopphold blir avkortet ved bruk av ProCT. Men for de pasienter som unngår alvorlige bivirkninger og komplikasjoner av antibiotikabruk, vil slike innsparinger finne sted ved at innleggelser unngås. Komplikasjoner inntreffer ofte mange dager eller uker etter antibiotikaeksponering (spesielt gjelder dette Clostridie-infeksjoner) og vil ofte ikke bli fanget opp i studier som vurderer effekt på oppholdsvarighet som følge av ProCT-bruk. 29. Forventes det tilleggskostnader eller besparelser for andre enn sykehuset som følge av innføring av ny metode? Hvis ja, for hvem? Ingen økte kostnader er tenkelige. For samfunnet som helhet er det et viktig langsiktig mål å bevare antibiotika som virksomme midler, uten hvilke moderne medisin ikke vil kunne bli praktiseret på dagens nivå. Med den truende antibiotika resistensutviklingen som sees i dag, og i lys av regjeringens mål om 30% reduksjon i bruk av antibiotika i Norge innen utgangen Del 1 forslaget 32

33 av 2020, er det åpenbart at alle tiltak som kan være til hjelp for å bremse en katastrofal resistensutvikling bør tas i bruk, helt uavhengig av kortsiktige økonomiske kostnad-nytte kalkyler med smalt fokus på medikamentinnsparing versus analysekostnad. OPPSUMMERING OG KONKLUSJON 30. Er det sannsynliggjort at klinisk effekt av ny metode er like god eller bedre enn eksisterende behandlingstilbud? X Ja Nei Spesifiser: 31. Vurderer du at sikkerheten i form av komplikasjoner og bivirkninger er tilstrekkelig avklart og at metoden ikke medfører større risiko for pasienten enn eksisterende behandling? X Ja Nei Spesifiser: Ingen studier viser at mortaliteten er signifikant høyere ved bruk av ProCT. Men det foreligger ikke store nok randomiserte kontrollerte undersøkelser til å kunne si noe sikkert om dette. Siden ProCT er kun ett av mange hjelpemidler som inngår i vurderingen av pasienter finner vi at endring i mortalitet som følge av denne ene analysen er lite sannsynlig. Det er i flere publikasjoner av randomiserte studier pekt på at compliance blant forskrivende leger ofte er svært lav, ned mot 50%, og likevel finner man en gunstig effekt i form av signinfikant reduksjon i antibiotikabruk. Det som i studiesammenheng er lav compliance underbygger egentlig bare slik vi ser det at leger foretar kliniske beslutninger basert på en helhetlig vurdering og ikke bare ut fra et enkelt testresultat. Dette vil være ennå mer uttalt utenfor studiesituasjoner. 32. Klassifiseres den aktuelle metoden som en etablert metode som kan innføres i den kliniske rutinen, eller en ikke-etablert metode som må tilbys gjennom forskningsstudier? X Spesifiser: Ikke-etablert metode Etablert metode Metoden blir allerede benyttet ved flere sykehus i Norge. 33. Bør metoden innføres i helseforetaket? Utdyp i kommentarfeltet under. X Ja Del 1 forslaget 33

34 Nei, problemstillingen bør løftes til regionalt nivå iht. kriterier i veileder Nei, metoden betraktes som ikke-etablert, og bør kun tilbys innenfor rammen av en studie (iht. til forskningslovgivningen) Nei, andre årsaker Kommentarfelt: Prokalsitonin bør innføres fordi Sykehuset Østfold ligger i det absolutt høyeste skiktet nasjonalt mht til forbruk av antibiotika, og alle hjelpemidler som er dokumentert å kunne føre til optimal behandling er viktige å ta i bruk. Vi mener videre at ProCT skal være en blodprøve hvor det innføres spesifikk veiledning for bruk på angitte indikasjoner og restriksjoner for hvem som får rekvirere. En slik politikk vil kunne tjene som modell også for andre laboratorieanalyser i sykehuset. Det er rom for store forbedringer på dette feltet. Ett eksempel er to hurtigtester i urin for påvisning av hhv. Pneumokokk- og Legionella-antigen. Analysene koster p.t. hver 208,- og blir hos oss alltid rekvirert parvis ved mistanke om luftveisinfeksjon, stort sett i akuttmottak av vakthavende leger. Prøvene blir nærmest blitt rutinemessig rekvirert ved luftveissymptomer, og spesifikk anvisning for bruk finnes ikke. I perioden 2006 til 2015 (april) ble rekvirert prøvesett ved Sykehuset Østfold, til en samlet kostnad av 4,646 mill. kroner (årlig snitt, 0,5 mill.) Det ble over disse nesten 10 årene påvist 32 (0,4%) positive prøver for Legionella og 498 (6,4%) for pneumokokker, dvs. en kostnad per positiv prøve på hhv ,- og 4 660,- Hvilken konsekvens et positivt prøvesvar fikk for pasientbehandlingen er ikke evaluert. 34. Hvordan skal metoden følges opp etter innføring? Bruk av ProCT for å avkorte pågående antibiotkabehandling eller avklare visse inflammasjonstilstander forutsetter: 1) At ProCT oppfattes av klinikere som bare én av flere diagnostiske hjelpemidler som, sammen med en klinisk vurdering, fører til en beslutning om antibiotikabruk 2) At indikasjonen for ProCT-rekvirering ved sykehuset ikke er generell, men begrenses til visse indikasjoner og event. gis rett til rekvirering kun til visse leger, for eksempel infeksjonsleger, anestesileger og pediatere. 3) At vedtatte ProCT-indikasjoner og evt. rekvisisjonsrett er ledelsesforankret og håndheves av klinisk-kjemisk laboratorium. Det må etableres rutiner i laboratoriet og ved rekvirerende avdelinger for å informere om disse prinsippene og håndheve dem. HABILITET OG SIGNATUR FRA FORSLAGSSTILLER 1. Har du personlige økonomiske interesser som kan påvirke vurderingen? Ja spesifiser under X Nei Del 1 forslaget 34

35 2. Har din avdeling økonomiske interesser som kan påvirke vurderingen? Ja spesifiser under X Nei 3. Har du tilknytning til industrien som kan påvirke vurderingen? Ja spesifiser under X Nei Fredrikstad, den Sted, dato Signatur (elektronisk) Del 1 forslaget 35