Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av testikkelkreft

Transkript

1 Nasjonale faglige retningslinjer IS-1594 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av testikkelkreft

2 9 Oppfølging og senbivirkninger etter behandling 9.1 Generelle prinsipper Seleksjon av undersøkelser i oppfølgning bør være i henhold til følgende prinsipper: Kontrollintervaller med undersøkelser skal være i henhold til sykdommens naturlige utvikling og risiko for tilbakefall. Undersøkelsene skal være rettet mot hyppigste områder for tilbakefall og ha en høy prediktiv verdi, både positiv og negativ. Terapi må være tilgjengelig ved tilbakefall som kan ha innflytelse på kurasjon, signifikant livsforlengelse eller lindring av symptomer. Initiering av tidlig terapistart (hos asymptomatiske) skal forbedre resultatet sammenliknet med å starte terapi når pasientene blir symptomatiske ved tilbakefall. Både maligne og ikke-maligne terapikomplikasjoner bør vurderes ved oppfølgingen. Økt risiko for sekundærkreft bør også tas hensyn til ved undersøkelsene. Undersøkelser for å avdekke terapikomplikasjoner bør foretas med hyppighet og varighet relatert til de ulike komplikasjonenes risiko og bør bare inkludere undersøkelser som har en høy positiv- og negativ prediktiv verdi. Følgende betraktninger tas hensyn til ved utforming av oppfølgningsregimer ved testikkelkreft: De fleste tilbakefall etter kurativ terapi forekommer i løpet av de første 2 årene. Som følge av dette bør kontrollene være hyppigst og mest omfattende i denne perioden. Tilbakefall kan forekomme etter 5 år og derfor kan livslang årlig oppfølgning vurderes på individuelt grunnlag, for eksempel ved metastaserende sykdom med teratomkomponent. Det er nylig stilt spørsmål om nytteverdien av konvensjonell røntgen toraks ved oppfølgning av pasienter med komplett respons etter utbredt sykdom (1,2). Resultatet av terapi avhenger sykdomsbyrden initialt og således kan en forsvare en intensiv oppfølgingsstrategi for å detektere asymptomatisk sykdom. Det er langtidsrisiko for sekundærkreft etter kjemoterapi og stråleterapi. Det er ønskelig å erstatte CT med ikke-strålebelastende undersøkelser som har like god prediktiv verdi for å unngå stråleindusert kreft (3). 9.2 Oppfølging av non-seminom stadium I Opp til 25-30% får tilbakefall i løpet av de første 2 årene deretter dersom det ikke gis adjuvant behandling (4-12). Oppfølgningsregimet vil variere avhengig av hvilken behandlingsstrategi som velges: 82

3 Observasjon Adjuvant kjemoterapi Nervesparende retroperitonealt glandeltoilette (RPLND) Oppfølging ved observasjonssrategi Resultatene ved observasjonsstrategi avhenger av omfanget av preoperative stagingprosedyrer og oppfølgning. Ved en vente og se strategi vil ca 30 % få tilbakefall. Av disse vil ca 80 % forekomme i løpet av de første 12 månedene etter orkiektomi og ca 12 % i løpet av andre året. Median tid til tilbakefall er 6 måneder (range 1-62 måneder), men tilbakefall etter 3-5 år og til og med senere kan forekomme med en årlig rate på 4 % (13,14). Tilbakefall forekommer hovedsakelig i retroperitoeneum; ca 2/3 av pasientene har metastaser i retroperitoneum og ca 1/3 i mediastinum og lunger (15). Av og til kan kun økning av tumormarkører indikere tilbakefall. En randomisert studie hvor 2 mot 5 CT undersøkelser har blitt publisert av MRC som anbefaler en reduksjon av røntgenundersøkelser ved observasjonsstrategi til kun en CT undersøkelse 2 måneder etter orkiektomi og ytterligere en CT undersøkelse ved 12 måneder. Denne undersøkelsen med 414 pasienter var styrkeberegnet til å ekskludere en 3 % mulighet for å detektere en pasient under observasjon med tilbakefall som presenterer seg med metastatisk sykdom ved intermediær og dårlig prognose. Tilbakefall ble detektert hos 15 % med 2 CT undersøkelser og 20 % med 5 CT undersøkelser hvor 1,6 % av disse pasientene hadde intermediær eller dårlig prognoseprofil. Kun 10 % av pasientene hadde høyrisikokarakteristika (vaskulær infiltrasjon). Denne første randomiserte studien gir nivå A evidensgradering for minimum oppfølgning av pasienter med klinisk stadium 1 nonseminoma (16). Evidensgraden for de fleste anbefalte oppfølgningsregimer av testikkelkreft er imidlertid C (17). Det anbefalte oppfølgingsregimet inkluderer minimumsanbefalinger for bildeundersøkelser og gir i tilegg anbefaling for andre tester. Anbefaling non-seminom stadium I, lav risikoprofil: År Prosedyre Klinisk undersøkelse Hver 4. md. Hver 6. md. Hver 6. md. Hver 6. md. Opsjon Opsjon Tumormarkører Hver 2. md. Hver 3. md. Hver 3. md. Hver 6. md. Opsjon Opsjon Rtg thoraks Hver 4. md. Hver 6. md. Ved 36 md. Hver 12. md. Opsjon Opsjon MR abdomen/bekken Hver 4. md. Hver 6. md. Ved 36 md. Ved 60 md. Opsjon Opsjon Testosteron, lipider/bls Ved 12 md. Ved 36 md. Ved 60 md. Opsjon Opsjon En kan vurdere oppfølgning ved 7 og 10 år for å detektere sene tilbakefall av teratom. Ved avslutningskontrollen (5 eller 10 år) får pasienten skriftig sluttkontrollinformasjon (se appendix 3, s. 104). Hvis det er begrenset MR kapasitet kan eventuelt CT benyttes (se pkt 8.1), men antall CT undersøkelser bør ikke overstige 10 i kontrollperioden Oppfølging etter adjuvant kjemoterapi Prospektive studier med langtidsoppfølning etter adjuvant kjemoterapi har vist lave tilbakefallsrater på ca 3 % (5,9,10,18,19). I en randomisert studie som sammenlignet en kjemoterapikur med primært RPLND, var tilbakefallsraten ved adjuvant 83

4 kjemoterapi 1 % (2 av 174 pasienter, en med markør tilbakefall og en med modent teratom i retroperitoneum) (20). Behovet for gjentatte undersøkelser av retroperitoneum som langtidsoppfølgning er foreløpig ikke avklart. På grunn av risiko for å utvikle et langsomtvoksende teratom i retroperitoneum etter adjuvant kjemoterapi, anbefales fortsatt regelmessige abdominelle MR/CT undersøkelser. Anbefaling non-seminom stadium I, høy risikoprofil: År Prosedyre Klinisk undersøkelse Hver 6. md. Hver 6. md. Hver 6. md. Hver 6. md. Hver 12. md. Tumormarkører Hver 2. md. Hver 3. md. Hver 6. md. Hver 6. md. Hver 12. md. Rtg thoraks Hver 6. md. Hver 6. md. Ved 36 md. Hver 12. md. Ved 10 år MR abdomen/bekken Hver 6. md. Hver 6. md. Ved 36 md. Ved 60 md. Ved 10 år Testosteron, lipider/bls Ved 12 md. Ved 36 md. Ved 60 md. Ved 10 år Ved avsluttende 10 års kontroll får pasienten skriftig sluttkontrollinformasjon (se appendix 3, s. 104). Hvis det er begrenset MR kapasitet kan eventuelt CT benyttes (se pkt 8.1), men antall CT undersøkelser bør ikke overstige 10 i kontrollperioden Oppfølging etter nervesparende RPLND RPLND utføres sjelden i Norge som primærbehandling. Retroperitonealt tilbakefall etter adekvat utført retroperitonealt glandeltoilette er sjelden. RPLND skulle eliminere retroperitoneale lymfeknuter som fokus for tilbakefall og således behovet for gjentatte abdominale MR/CT undersøkelser. USA Intergroup data viser retroperitonealt tilbakefall hos 7/264 pasienter med patologisk stadium 1 sykdom (og 20 lungetilbakefall); fire blant 7 hadde ingen markørstigning (21). I Indianaseriene ble det kun rapportert et tilbakefall blant 559 pasienter (22). Dersom tilbakefall oppstår, er det hovedsakelig i thorax, hals eller ved de kirurgiske marginer i operasjonsfeltet. Tilbakefall i lungene forekommer hos % av pasientene og mer enn 90 % av disse tilbakefallene oppstår innen de første 2 årene etter RPLND (23). Imidlertid kan denne lave tilbakefallsraten i retroperitoneum kun oppnås dersom kirurgien gjøres i spesialiserte sentre som vist i den høye tilbakefallsraten i operasjonsfeltet ved mindre sentra (7 av 13 tilbakefall) i den tyske randomiserte studien av RPLND mot en BEP kur (20). Den anbefalte minimumsoppfølning er som observasjonsstrategi. 9.3 Oppfølging av non-seminom stadium Mk+, II IV samt etter residivbehandling Desto mer avansert sykdomsstadium, jo høyere er risikoen for tilbakefall (44). Generelt bestemmer det primære tumorvolum resultatene hos pasienter med NSGCT. I stadium II NSGCT, uavhengig av behandlingsstrategi, oppnås utmerkede overlevelsesrater på 97 % forutsatt at tilbakefallene er påvist så snart som mulig (45,46). I avanserte metastatiske germinalcellesvulster er sykdomsutbredelse korrelert med respons på behandling og overlevelse. Kombinasjon av cisplatinbasert kjemoterapi og kirurgi (aggressiv multimodal terapi) resulterer i kurasjonsrater mellom 65 % og 90 % avhengig av sykdomsutbredelse (47,48). 84

5 Anbefaling non-seminom Mk+, stadium II-IV og residiv: År Prosedyre Klinisk undersøkelse Hver 4. md. Hver 6. md. Hver 6. md. Hver 6. md. Hver 12. md. Tumormarkører Hver 2.md. Hver 3. md. Hver 3. md. Hver 6. md. Hver 12. md. Rtg thoraks Hver 4. md. Hver 3. md. Hver 6. md. Hver 12. md. Ved år 7 og 10 MR abdomen/bekken Hver 4. md. Hver 6. md. Hver 6. md. Hver 12. md. Ved år 7 og 10 Testosteron, lipider/bls Ved 12 md. Ved 36 md. Ved 60 md. Ved 10 år Blodtrykk Ved 12 md. Ved 60 md. Ved 10 år Hvis det er begrenset MR kapasitet kan eventuelt CT benyttes (se pkt 8.1), men antall CT undersøkelser bør ikke overstige 10 i kontrollperioden. Ved avsluttende kontroll får pasienten skriftig sluttkontrollinformasjon (se appendix 3, s. 104). Pasienter som har fått påvist teratom i primærtumor eller resektat fra RPLND fortsetter med årlige kontroller på ubestemt tid med klinisk undersøkelse og blodprøver (tumormarkører, hormoner, blodlipider, blodsukker) supplert med radiologiske undersøkelser etter individuell vurdering. 9.4 Oppfølging av seminom Oppfølging av seminom stadium I Tilbakefallsraten varierer mellom 1 % og 20 % avhengig av hvilken etterbehandling som velges. Kun opp til 30 % av seminompasienter har forhøyet hcg ved diagnose eller ved oppfølning. Som en følge av dette vil det i de fleste tilfeller ikke være pålitelig å måle tumormarkører alene i oppfølgningen (24). Behandlingsalternativene etter orkiektomi for seminom stadium I er observasjon, adjuvant kjemoterapi eller strålebehandling mot retroperitonale glander. På grunn av den ekstremt høye radioog kjemoterapi sensitiviteten oppnås nærmere 100 % kurasjonsrater med hvert behandlingsalternativ selv ved tilbakefall. Kostnadene og bivirkningene er ulike ved de forskjellige terapistrategiene (25-27) Oppfølging etter stråleterapi Lavdose strålebehandling (20-24 Gy) begrenset til retroperitoneum eller dog-leg felt resulterer i generell overlevelsesrate på ca 99 % etter 5-10 års oppfølging (27-32). Tilbakefallsraten er 1-2 % og de fleste tilbakefallene kommer innen 18 måneder etter behandling (27,28,31-33), selv om sene tilbakefall også er beskrevet (34). Tilbakefallene er hovedsakelig i subdiafragmatiske lymfeknuter, mediastinum, lunger eller ben. Hos noen få vil tilbakefall komme i inguinale eller ytre iliakale lymfeknuter. Bivirkninger av strålebehandling inkluderer redusert spermatogenese, gastrointestinale symptomer og induksjon av sekundær cancer (27,35,36) Oppfølging ved obserasjonsstrategi Aktuarial risiko for tilbakefall ved 5 år er mellom 6 % (lavrisiko) og 20 % (37-41). Det er ingen økt risiko for død. Median tid til tilbakefall er fra 12 til 18 måneder, men inntil 29 % av tilbakefallene kan forekomme senere (42). Tilbakefallene forekommer i 85

6 paraaortale lymfeknuter hos 82 % av tilfellene; pelvine lymfeknuter, inguinale lymfeknuter og lunger kan også være affisert. På grunn av den høye og også sene forekomst av tilbakefall, er tett og aktiv oppfølning obligatorisk i minst 5 år Oppfølging etter adjuvant kjemoterapi En kur med karboplatin kjemoterapi er et effektivt behandlingsalternativ ved seminom stadium I (43). Tilbakefallsraten er 1,9 4,5 %. Det mangler foreløpig data på langtidsbivirkninger og sene residiv. Anbefaling for seminom stadium I-IV og residiv: År Prosedyre Klinisk undersøkelse Hver 4. md. Hver 4. md. Hver 6. md. Hver 12. md. Hver 12. md. Tumormarkører Hver 4. md. Hver 4. md. Hver 6. md. Hver 12. md Hver 12. md. Rtg thoraks Ved 12 md. Ved 24 md. Ved 36 md. Ved 60 md. Ved 10 år MR abdomen/bekken Hver 4. md. Hver 4. md. Hver 6. md. Hver 12. md Hver 12. md. Testosteron, lipider/bls Ved 12 md. Ved 36 md. Ved 60 md. Ved 10 år Blodtrykk Ved 12 md. Ved 60 md. Ved 10 år Alle seminompasienter observeres i 10 år. Ved avsluttende 10 års kontroll får pasienten skriftig sluttkontrollinformasjon (se appendix 3, s. 104). Hvis det er begrenset MR kapasitet kan eventuelt CT benyttes (se pkt 8.1), men antall CT undersøkelser bør ikke overstige 10 i kontrollperioden. 9.5 Langtidsoppfølgning av menn som er helbredet for testikkelkreft Etter behandling for testikkelkreft følges pasienter opp inntil 10 år ved en onkologisk poliklinikk med påvisning av residiv som hovedmålsetning. Undersøkelse av gjenværende testikkel er obligatorisk da tumorutvikling i gjenværende testikkel kan forekomme hos 2-5 % av pasientene (49). Kartlegging og eventuelt behandling av behandlingsrelaterte seneffekter er også viktig ved disse kontrollene. Ved den siste kontrollen ved onkologisk poliklinikk får pasienten utlevert et dokument (Appendix 3) som beskriver hans behandling, samtidig angis eventuelle helserisiki som er typiske for testikkelkreftoverlevere og som kan reduseres med preventive tiltak. En engelsk versjon av denne pasientinformasjonen finnes i Appendix 4. Selve helsekontrollene og nødvendige tiltak (f. eks start av behandling av hypertensjon; henvisning til spesialist) overlates til pasientens fastlege. Målsetningen med helsekontrollene hos fastlegen er å forebygge, diagnostisere og behandle seneffekter relatert til testikkelkreftbehandling. Frekvensen og intensiteten av slike helsekontroller bestemmes ved konsensusavgjørelse i fagmiljøet, men kan hos den enkelte pasient forandres avhengig av de individuelle funn Kardiovaskulær sykdom Det er beskrevet økt forekomst av kardiovaskulær sykdom hos pasienter som tidligere er behandlet med cisplatinbasert kjemoterapi (50,51). Data fra en britisk studie indikerer også en økt forekomst av kardiovaskulær sykdom etter abdominal stråleterapi (50), men her er andre studier motstridende (51,52). Pasienter som har 86

7 fått cisplatinbasert kjemoterapi og pasienter som har fått abdominal strålebehandling i en alder under 35 år har en økt risiko for kardiovaskulær død (53). Behandling med cisplatinbasert kjemoterapi øker risikoen for senere hypertensjon, fedme og metabolsk syndrom (54-56) og således er den økte kardiovaskulære risikoen mediert via klassiske risikofaktorer. Økning av pro-inflammatoriske markører som indikerer en endotelial skade antyder at endotelial dysfunksjon også bidrar til den økte risikoen for kardiovaskulær sykdom (56,57). Røyking øker risikoen for å utvikle kardiovaskulær sykdom (51) Hypogonadisme Opptil 20 % av overlevere etter testikkelkreft utvikler endokrin hypogonadisme/ testosteronmangel (testosteron <8.0 nmol/l og/eller eller LH >12 U/l) (58). Redusert libido, ereksjonsvikt og energiløshet er vanlige symptomer ved endokrin hypogonadisme, men kan også forekomme uten ledsagende testosteronmangel. Endokrin hypogonadisme er assosiert med hypertensjon, fedme, metabolsk syndrom og diabetes (59,60), og antagelig også med økt dødelighet (61,62). Derfor bør testosteronsubstitusjon vurderes ved uttalt endokrin hypogonadisme, selv om det ikke foreligger kliniske symptomer. Ved lave testosteronverdier bør man ta en ny blodprøve tidlig om morgenen for å sikre diagnosen, da testosteronnivået er høyest om morgenen (63). Det kan også være aktuelt å tilby substitusjonsbehandling til menn med uttalte kliniske symptomer (redusert libido, ejeksjonssvikt, energiløshet) selv om testosteronnivået er innenfor normalnivået, men det foreligger foreløpig ingen data på dette. Etter bilateral orkiektomi og ved lave testosteronnivåer etter behandling av CIS er livslang testosteronsubstitusjon nødvendig Fertilitet Unormale forhold ved sædkvaliteten forkommer hyppig hos pasienter som har testikkelkreft. I tillegg kan kjemoterapi og strålebehandling påvirke fertiliteten og kjønnshormoner i negativ retning (64). Derfor skal det før behandling tas prøver for å vurdere kjønnshormoner (testosteron, LH, FSH og SHBG) og sædanalyse, og kryopreservering av sæd skal tilbys. Hvis pasienten ønsker kryopreservering, skal dette helst gjøres før orkiektomi, men uansett før kjemoterapi. Resultater fra en stor nasjonal etterkontroll av menn tidligere behandlet for testikkelkreft har vist at fertiliteten blir gradvis dårligere med økende behandlingsintensitet (65), men selv blant menn som hadde akkumulert høye doser cisplatin (>850 mg) hadde nesten halvparten blitt fedre uten bruk av kryopreservert sæd. Retrograd ejakulasjon forekommer hos enkelte menn etter gjennomgått RPLND, men andelen er betydelig redusert etter at nervesparende operasjonsteknikk ble introdusert (66). For menn som ønsker å bli fedre kan behandling med α-sympatomimetiske stoffer (Rinexin eller Tofranil [imipramin, uregistrert preparat]) være et alternativ da disse kan reversere den retrograde ejakulasjonen (67) Andre seneffekter Andre seneffekter (nefrotoksisitet, nevrotoksisitet, ototoksisitet, lungetoksisitet) (68 87

8 71) forekommer etter testikkelkreft. Behandling med høye cisplatindoser og røyking øker risikoen for utvikling av både ototoksisitet, nevrotoksisitet og lungetoksisitet (68). Pasienter med behandlingsindusert ototoksisitet (tinnitus, nedsatt hørsel) bør få informasjon om at de bør unngå å oppholde seg for mye støybelastet miljøer (72). Sammenlignet med normalbefolkningen økes livstidsrisikoen for en ny kreftsvulst, særlig i gastrointestinalområdet, hos pasienter som har blitt behandlet med kjemoterapi og/eller stråleterapi (73). Fastlegen bør være oppmerksom på dette hos symptomatiske pasienter og tidlig initiere spesialundersøkelser Kontroller hos fastlegen Med bakgrunn i en konsensus i fagmiljøet anbefales for tiden regelmessige helsekontroller hos fastlegen med start 2-3 år etter avsluttet oppfølging hos onkolog, og deretter hvert 2-3 år, oftere blant pasienter med patologiske funn. I disse kontrollene bør følgende elementer inngå: Anamnese med henblikk på symptomer på kardiovaskulær sykdom Måling av blodtrykk, høyde/vekt (BMI), midjeomkrets Analyse av blodprøver: Fastende lipidstatus (total kolesterol, HDL og LDLkolesterol, triglyserider), glukose, testosteron, LH Råd om livsstil med fokus på røyk, kosthold og fysisk aktivitet Medikamentelle tiltak etter de samme retningslinjer som ved forebygging av hjertekarsykdommer generelt Start av testosteronsubstitusjon ved påvist hypogonadisme, eventuelt i samråd med endokrinolog Referanser 1. Rathmell AJ, Brand IR, Carey BM et al. Early detection of relapse after treatment for metastatic germ cell tumour of the testis: an exercise in medical audit. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 1993; 5: Gietema JA, Meinardi MT, Sleijfer DT et al. Routine chest X-rays have no additional value in the detection of relapse during routine follow-up of patients treated with chemotherapy for disseminated non-seminomatous testicular cancer. Ann Oncol 2002; 13: Hall EJ, Brenner DJ. Cancer risks from diagnostic radiology. Br J Radiol 2008; 81: Bosl GJ, Motzer RJ. Testicular germ-cell cancer. N Engl J Med 1997; 337: Cullen MH, Stenning SP, Parkinson MC et al. Short-course adjuvant chemotherapy in high-risk stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: a Medical Research Council report. J Clin Oncol 1996; 14: Lashley DB, Lowe BA. A rational approach to managing stage I nonseminomatous germ cell cancer. Urol Clin North Am 1998; 25: Ondrus D, Goncalves F, Kausitz J et al. The value of prognostic factors in the management of stage I nonseminomatous germ cell testicular tumors (NSGCTT). Neoplasma 1996; 43: Sternberg CN. Role of primary chemotherapy in stage I and low-volume stage II nonseminomatous germ-cell testis tumors. Urol Clin North Am 1993; 20:

9 9. Pont J, Albrecht W, Postner G et al. Adjuvant chemotherapy for high-risk clinical stage I nonseminomatous testicular germ cell cancer: long-term results of a prospective trial. J Clin Oncol 1996; 14: Bohlen D, Borner M, Sonntag RW et al. Long-term results following adjuvant chemotherapy in patients with clinical stage I testicular nonseminomatous malignant germ cell tumors with high risk factors. J Urol 1999; 161: Tjan-Heijnen VC, Oosterhof GO, de WR et al. Treatment in germ cell tumours: state of the art. Eur J Surg Oncol 1997; 23: Lowe BA. Surveillance versus nerve-sparing retroperitoneal lymphadenectomy in stage I nonseminomatous germ-cell tumors. Urol Clin North Am 1993; 20: Read G, Stenning SP, Cullen MH et al. Medical Research Council prospective study of surveillance for stage I testicular teratoma. Medical Research Council Testicular Tumors Working Party. J Clin Oncol 1992; 10: Colls BM, Harvey VJ, Skelton L et al. Late results of surveillance of clinical stage I nonseminoma germ cell testicular tumours: 17 years' experience in a national study in New Zealand. BJU Int 1999; 83: Gels ME, Hoekstra HJ, Sleijfer DT et al. Detection of recurrence in patients with clinical stage I nonseminomatous testicular germ cell tumors and consequences for further follow-up: a single-center 10-year experience. J Clin Oncol 1995; 13: Rustin GJ, Mead GM, Stenning SP et al. Randomized trial of two or five computed tomography scans in the surveillance of patients with stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: Medical Research Council Trial TE08, ISRCTN the National Cancer Research Institute Testis Cancer Clinical Studies Group. J Clin Oncol 2007; 25: Van As NJ, Gilbert DC, Money-Kyrle J et al. Evidence-based pragmatic guidelines for the follow-up of testicular cancer: optimising the detection of relapse. Br J Cancer 2008; 98: Oliver RT, Raja MA, Ong J et al. Pilot study to evaluate impact of a policy of adjuvant chemotherapy for high risk stage 1 malignant teratoma on overall relapse rate of stage 1 cancer patients. J Urol 1992; 148: Tandstad T, Dahl O, Cohn-Cedermark G et al. Risk-Adapted Treatment in Clinical Stage I Nonseminomatous Germ Cell Testicular Cancer: The SWENOTECA Management Program. J Clin Oncol 2009; 20. Albers P, Siener R, Krege S et al. Randomized Phase III Trial Comparing Retroperitoneal Lymph Node Dissection With One Course of Bleomycin and Etoposide Plus Cisplatin Chemotherapy in the Adjuvant Treatment of Clinical Stage I Nonseminomatous Testicular Germ Cell Tumors: AUO Trial AH 01/94 by the German Testicular Cancer Study Group. J Clin Oncol 2008; 26: McLeod DG, Weiss RB, Stablein DM et al. Staging relationships and outcome in early stage testicular cancer: a report from the Testicular Cancer Intergroup Study. J Urol 1991; 145: Donohue JP, Thornhill JA, Foster RS et al. Primary retroperitoneal lymph node dissection in clinical stage A non-seminomatous germ cell testis cancer. Review of the Indiana University experience Br J Urol 1993; 71: Klepp O, Flodgren P, Maartman-Moe H et al. Early clinical stages (CS1, CS1Mk+ and CS2A) of non-seminomatous testis cancer. Value of pre- and post-orchiectomy serum tumor marker information in prediction of retroperitoneal lymph node metastases. Swedish-Norwegian Testicular Cancer Project (SWENOTECA). Ann Oncol 1990; 1: Warde P, Jewett MA. Surveillance for stage I testicular seminoma. Is it a good option? 89

10 Urol Clin North Am 1998; 25: McCaffrey JA, Bajorin DF Motzer RJ. Risk assessment for metastatic testis cancer. Urol Clin North Am 1998; 25: Sharda NN, Kinsella TJ Ritter MA. Adjuvant radiation versus observation: a cost analysis of alternate management schemes in early-stage testicular seminoma. J Clin Oncol 1996; 14: Buchholz TA, Walden TL Prestidge BR. Cost-effectiveness of posttreatment surveillance after radiation therapy for early stage seminoma. Cancer 1998; 82: Tana S, Cerrotta A, Gardani G et al. Postsurgical policy in stage I testicular seminoma: cost and benefit of prophylactic irradiation in a long-term experience. Tumori 1997; 83: Fossa SD, Horwich A, Russell JM et al. Optimal planning target volume for stage I testicular seminoma: A Medical Research Council randomized trial. Medical Research Council Testicular Tumor Working Group. J Clin Oncol 1999; 17: Jones WG, Fossa SD, Mead GM et al. Randomized trial of 30 versus 20 Gy in the adjuvant treatment of stage I Testicular Seminoma: a report on Medical Research Council Trial TE18, European Organisation for the Research and Treatment of Cancer Trial (ISRCTN ). J Clin Oncol 2005; 23: Melchior D, Hammer P, Fimmers R et al. Long term results and morbidity of paraaortic compared with paraaortic and iliac adjuvant radiation in clinical stage I seminoma. Anticancer Res 2001; 21: Warde P, Gospodarowicz MK, Panzarella T et al. Stage I testicular seminoma: results of adjuvant irradiation and surveillance. J Clin Oncol 1995; 13: Fossa SD, Aass N Kaalhus O. Radiotherapy for testicular seminoma stage I: treatment results and long-term post-irradiation morbidity in 365 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989; 16: Livsey JE, Taylor B, Mobarek N et al. Patterns of relapse following radiotherapy for stage I seminoma of the testis: implications for follow-up. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 2001; 13: Baniel J, Foster RS, Einhorn LH et al. Late relapse of clinical stage I testicular cancer. J Urol 1995; 154: Stein ME, Leviov M, Drumea K et al. Radiation-induced tumors in irradiated stage I testicular seminoma: results of a 25-year follow-up ( ). J Surg Oncol 1998; 67: Sultanem K, Souhami L, Benk V et al. Para-aortic irradiation only appears to be adequate treatment for patients with Stage I seminoma of the testis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 40: von der Maase H, Specht L, Jacobsen GK et al. Surveillance following orchidectomy for stage I seminoma of the testis. Eur J Cancer 1993; 29A: Horwich A, Alsanjari N, A'Hern R et al. Surveillance following orchidectomy for stage I testicular seminoma. Br J Cancer 1992; 65: Germa L, Jr., Climent MA, Villavicencio H et al. Treatment of stage I testicular tumours. Br J Urol 1993; 71: Warde PR, Gospodarowicz MK, Goodman PJ et al. Results of a policy of surveillance in stage I testicular seminoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 27: Allhoff EP, Liedke S, de RW et al. Stage I seminoma of the testis. Adjuvant radiotherapy or surveillance? Br J Urol 1991; 68: Oliver RT, Mason MD, Mead GM et al. Radiotherapy versus single-dose carboplatin in adjuvant treatment of stage I seminoma: a randomised trial. Lancet 2005; 366:

11 44. Williams SD, Stablein DM, Einhorn LH et al. Immediate adjuvant chemotherapy versus observation with treatment at relapse in pathological stage II testicular cancer. N Engl J Med 1987; 317: Baniel J, Roth BJ, Foster RS et al. Cost and risk benefit in the management of clinical stage II nonseminomatous testicular tumors. Cancer 1995; 75: Horwich A, Norman A, Fisher C et al. Primary chemotherapy for stage II nonseminomatous germ cell tumors of the testis. J Urol 1994; 151: Olofsson S, Dahl O, Jerkemann M, et al. Individualized intensification of treatment based on tumor marker decline in metastatic non-seminomatous germ cell cancer (NSGCT): A report from the Swedish Norwegian Testicular Cancer Group, SWENOTECA. J Clin Oncol 27 (Suppl)[15] Feldman DR, Bosl GJ, Sheinfeld J et al. Medical Treatment of Advanced Testicular Cancer. JAMA 2008; 299: Fossa SD, Chen J, Schonfeld SJ et al. Risk of contralateral testicular cancer: a population-based study of 29,515 U.S. men. J Natl Cancer Inst 2005; 97: Huddart RA, Norman A, Shahidi M et al. Cardiovascular disease as a long-term complication of treatment for testicular cancer. J Clin Oncol 2003; 21: van den Belt-Dusebout A, Nuver J, de Wit R et al. Long-Term Risk of Cardiovascular Disease in 5-Year Survivors of Testicular Cancer. J Clin Oncol 2006; 24: Zagars GK, Ballo MT, Lee AK et al. Mortality after cure of testicular seminoma. J Clin Oncol 2004; 22: Fossa SD, Gilbert E, Dores GM et al. Noncancer Causes of Death in Survivors of Testicular Cancer. J Natl Cancer Inst 2007; 99: Sagstuen H, Aass N, Fosså SD et al. Blood pressure and body mass index in long-term survivors of testicular cancer. J Clin Oncol 2005; 23: Haugnes HS, Aass N, Fossa SD et al. Components of the metabolic syndrome in longterm survivors of testicular cancer. Ann Oncol 2007; 18: Wethal T, Kjekshus J, Røislien J et al. Treatment-related differences in cardiovascular risk factors in long-term survivors of testicular cancer. J Cancer Surviv 2007; 1: Nuver J, Smit AJ, Sleijfer DT et al. Microalbuminuria, decreased fibrinolysis, and inflammation as early signs of atherosclerosis in long-term survivors of disseminated testicular cancer. Eur J Cancer 2004; 40: Nord C, Bjoro T, Ellingsen D et al. Gonadal hormones in long-term survivors 10 years after treatment for unilateral testicular cancer. Eur Urol 2003; 44: Svartberg J, von Muhlen D, Schirmer H et al. Association of endogenous testosterone with blood pressure and left ventricular mass in men. The Tromso Study. Eur J Endocrinol 2004; 150: Laaksonen DE, Niskanen L, Punnonen K et al. Testosterone and sex hormone-binding globulin predict the metabolic syndrome and diabetes in middle-aged men. Diabetes Care 2004; 27: Shores MM, Matsumoto AM, Sloan KL et al. Low serum testosterone and mortality in male veterans. Arch Intern Med 2006; 166: Laughlin GA, Barrett-Connor E Bergstrom J. Low Serum Testosterone and Mortality in Older Men. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: Gupta SK, Lindemulder EA Sathyan G. Modeling of circadian testosterone in healthy men and hypogonadal men. J Clin Pharmacol 2000; 40: DeSantis M, Albrecht W, Holtl W et al. Impact of cytotoxic treatment on long-term fertility in patients with germ-cell cancer. Int J Cancer 1999; 83: Brydoy M, Fossa SD, Klepp O et al. Paternity following treatment for testicular cancer. J Natl Cancer Inst 2005; 97:

12 66. Jacobsen KD, Ous S, Waehre H et al. Ejaculation in testicular cancer patients after post-chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection. Br J Cancer 1999; 80: Fossa SD, Ous S, Abyholm T et al. Post-treatment fertility in patients with testicular cancer. I. Influence of retroperitoneal lymph node dissection on ejaculatory potency. Br J Urol 1985; 57: Haugnes HS, Aass N, Fossa SD et al. Pulmonary Function in Long-Term Survivors of Testicular Cancer. J Clin Oncol 2009; 27: Fossa SD, Aass N, Winderen M et al. Long-term renal function after treatment for malignant germ-cell tumours. Ann Oncol 2002; 13: Oldenburg J, Fossa SD Dahl AA. Scale for chemotherapy-induced long-term neurotoxicity (SCIN): psychometrics, validation, and findings in a large sample of testicular cancer survivors. Qual Life Res 2006; 15: Oldenburg J, Kraggerud SM, Cvancarova M et al. Cisplatin-induced long-term hearing impairment is associated with specific glutathione s-transferase genotypes in testicular cancer survivors. J Clin Oncol 2007; 25: Widen SE, Erlandsson SI. Self-reported tinnitus and noise sensitivity among adolescents in Sweden. Noise Health 2004; 7: Travis LB, Fossa SD, Schonfeld SJ et al. Second cancers among 40,576 testicular cancer patients: focus on long-term survivors. J Natl Cancer Inst 2005; 97: