Farmakologiske brytningspunkter. Bruk av PK/PD-data for å fastsette brytningspunkter Truls Leegaard
Farmakokinetikk Er: Absorpsjon, distribusjon, metabolisering og eliminasjon Gir: Konsentrasjon i serum, vev og andre kompartimenter Antibiotika: tid og konsentrasjon på infeksjonsstedet
400 Konsentrasjon 300 200 100 0 0 2.5 5 7.5 10 Tid (timer)
Graden av antibiotikapenetrasjon til infeksjonsstedet er viktig for bakteriologisk effekt Bakterier, som f.eks pneumokokker, samler seg i klynger i det interstitielle rom -laktam antibiotika befinner seg stort sett i det interstitielle rom akrolid antibiotika akkumuleres stort sett intracellurært
Farmakodynamikk serumkonsentrasjon vs. farmakologiske og toksikologiske effekt antibiotika: konsentrasjon vs. antimikrobiell effekt IC, BC, IC, Cmax/IC, AUC/IC, T>IC, SBT, PAE, PALE
IC (inimal Inhibitory Concentration) Hvilke kvaliteter innehar denne målingen? Eksakt mål for antibiotika-aktivitet ift bakterier (variasjon: + ett to-folds fortynning) IC som godt mål på antibakteriell aktivitet/resistensmekanisme: 1) lineært økende resistensnivåer f.eks. PBP endringer i pneumokokker, trinnvise gyra mutasjoner 2) resistensmekanismene uttrykt i hele bakteriepopulasjoner f.eks. TE-1 beta-lactamaser i E. coli suli og sulii i Enterobacteriaceae
IC: Eksempler på ufullstendige målinger av antibakteriell aktivitet; Tolkningsmetoder eller gendeteksjon nødvendig meca genet i stafylokokker (inokulum,salt,temp.) Penicillinase hos S. aureus (kløverblad, mecillinam) ESBL i Enterobacteriaceae Type-1 non-derepresserte beta-laktamaser i enkelte Enterobacteriaceae (species diagnose) Induserbare resistensgener, f.eks. vanb i E.faecium, enkelte erm gener gyra mutasjoner i Salmonella (nalidiksinsyre)
Typer av drapskurver in vitro 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Log CFU/ml 0 3 5 Control 1 x IC 4 x IC 8x IC 16 x IC Timer Bakteriedrap minimalt konsentrasjon-avhengig f.eks. beta-laktamer
Typer av drapskurver in vitro Log CFU/ml 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 3 5 Control 1 x IC 4 x IC 8 x IC 16 x IC Hours Bakteriedrap tydelig konsentrasjon-avhengig f.eks. aminoglykosider & fluorkinoloner
Farmakodynamikk og brytningpunkt: Tid > IC ål: Antibiotikakonsentrasjoner bør være over IC (for følsomme stammer) i mer enn > 40 % av doseringsintervallet Tilnærming: a) gitt: dosering og serumkonsentrasjonsnivå -> beregne hvilke IC som kan dekkes b) gitt: IC -> beregne mulige doseringer som dekker IC
Pen-R Pneumokokker i Frankrike 60 50 40 % 30 20 10 8 0 1988 1989 1990 1991 1992 År 0,5 1993 1994 1995 1996 0,125 2 IC, mg/l Geslin P, Centre Nat. Ref. Pneumoc., 1996
Pen-R Pneumokokker i Frankrike 60 50 40 30 % 20 10 År 1988 1992 1996 0 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 IC, mg/l Geslin P, Centre Nat. Ref. Pneumoc., 1996
usebeskyttelses testen: Forholdet mellom IC og ED50 for pneumokokker med varierende penicillinfølsomhet Log ED50 mg/mouse 100 10 1 0.01 0.1 1 10 Log IC mg/l Knudsen et.al. AAC 1995;39:1253-58.
Beta-laktam antibiotika og muse-peritonitt modellen: Forholdet mellom IC og effekten for penicilliner og cefalosporiner 2 LogED50 =.64283 +.08515 * IC Correlation: r =.45578 1.6 1.2 loged50 0.8 0.4 0-0.4-2 2 6 10 14 18 IC Regression 95% confid. Knudsen, Frimodt-øller 1986-1999
Endring i pneumokokkers CFU i infekterte muselår behandlet med cefprozil i 24 t. Nicolau et.al. AAC 2000, 44: 1291-1295 Verdiene er gjennomsnittsverdier ± standard avvik for 10 til 12 lår, neutropene mus
In vivo brytningspunktbestemmelse for amoxicillin, og amoxicillin-klavulansyre mot S. pneumoniae (Andes & Craig, AAC 1998, 42: 2375-79.) A-c 7/1.75 mg/kg/8 t 24t, multiple S. pneu. stammer, muse-lår modell
Pneumokokker: Behandling med beta-laktam antibiotika forholdet mellom IC og T>IC i % av doseringsintervallet Penicillin G Amoxicillin Cefuroxim Ceftriaxon 2 U x 4 1g x 3 0.5g x 3 2g x 1 (0,01) 100% (0,03) 100% (0,06) 100% (0.06) 100% (0,1) 100% (1,0) 100% (2,0) 40% (0,5) 100% (1,0) 60% (4,0) 60% (16,0) - (1,0) 100%
Bestemmelse av IC-brytningspunkter in vivo for penicillin mot pneumokokker IC-distribusjon av kliniske isolater: <0,125 (S); > 0,5 (R) Eksperimentell musemodell: Fast human-simulert dosering og ED50: > 1-2 (R) Eksperimentelle modeler, optimal farmakodynamikk (konstant infusjon): Grense = toksisk nivå NB: kombinasjonsbehandling
Ciprofloxacin vs. Pondocillin for epididymitt hos menn > 40 år (prosp,rand,d-b): N=55 E. coli Eickhoff et.al. Brit J Urol 1999, 84: 827-834 Total N = 158 Pivampicillin 700 mg x 2 Ciprofloxacin 500 mg x 2 N = 25 Kurert 8 (32%) N = 30 27 (90%) Ingen effekt: Persisterende feber, sepsis eller konstante lokale symptomer, behandlingsendring 17 (68%) 3 (10%) P = 0.001
Ampicillin/amoxicillin dosering: Oralt ampicillin kan kun oppnå effektive konsentrasjoner for behandling av ukompliserte UVI ~ 500 mg x 3 i 4 dager Systemiske infeksjoner kan kun behandles med ampicillin iv ~ 1-2 g x 4
Farmakodynamikk og brytningspunkt: AUC eller maks ål: oppnå maks konsentrasjoner på minst 10 x IC til følsomme bakterier Tilnærming: a) gitt: målte konsentrasjoner ved standard-dosering -> definerer følsomme bakterier b) gitt: distribusjoner av R og S bakterier -> beregning av sannsynlige doseringer
Forholdet mellom maks./ic og raten av klinisk respons for aminoglykosider oore et.al. J Infect Dis, 1987, 155: 93 Respons-rate, % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 2 4 6 8 10 12 aksimal/ic-forholdet
Gentamicin.004.008.016.032.064.125.25.5 1 2 4 8 16 32 >64 E.coli Klebsiella spp S for Enterobact. Enterobact.spp S for Ps. aerug P.mirabilis Providencia sp Ps.aeruginosa S.maltophilia Ps.fluorescens Ps.stutzeri Acinetobacter
Gentamicin: Beregning av effektiv dose IC for vanlige følsomme bakterier: = < 1 mg/l Dosering i intervallet 4-7 mg/kg gir maksimalkonsentrasjoner (1 t) på 9-15 mg/l ~ 10 x IC g/l 35 30 25 20 15 10 5 0 0 0,5 1 3 6 hours
S for Enterobacteriacaeae S for Ps. aeruginosa Ciproflox acin.004.008.016.032.064.125.25.5 1 2 4 8 16 32 >64 E.coli R Klebsiell a spp Enteroba ct.spp P.mirabil is Providen cia sp Ps.aerugi nosa
Ciprofloxacin: Beregning av effektiv dose IC for vanlige bakterier: < 0,06 mg/l En enkel punkt mutasjon (gyra) øker IC til > 0,125 mg/l Dosering: 400 mg iv fører til maksimale serum-konsentrasjon på ~ 2-3 mg/l => 2/0,06 = 33 x IC 2/0,125 = 16
Ciprofloxacin-resistens i Salmonella: Klinisk behandlingssvikt Referanse Salmonella sp. IC (mg/l) Behandling Umasankar 1992 Wain 1997 Bhutta 1997 urdoch 1998 Vasallo 1998 Workman 1996 Alnor 1997 ølbak 2000 S. typhi 0.5-1 Cipro 20 mg/kg/d -> cefotaxim S. typhi nali-s 0.06 (n=132) 4/90 pas svikt Nali-S nali-r 0.5 (n=18) 3/5 pas svikt Nali-R S. paratyphi 1 cipro 12 mg/kg/d iv x2 -> imip. S. typhi 0.5-1 (n=28) - S. enteritidis (2) 0.06 -> 1 0.06 -> 0.5 750 mg po x 2 200 mg iv x 2 S.enteritidis 0.06 -> 1 cipro 750 mg po S. takoradi 0.06 -> 2 eller S. thompson 0.06 -> 0.5 200 mg iv S. typhi (3) 0.1 cipro 400 mg iv x 2 -> ceftriaxon S. typhimurium 0.1 cipro 2-400 iv (3 1 died) NB: NCCLS brtningspunktet < 4 mg/l NF/2001
Gentamicin og ciprofloxacin dosering, som fører til optimale konsentrasjoner = 10 x IC Gentamicin: Enterobacteriaceae: 4 mg/kg x 1 Ps. aeruginosa: 7 mg/kg x 1 Ciprofloxacin: Enterobacteriaceae: 2-400 mg i.v. x 2 Ps. aeruginosa: 4-600 mg i.v. x 2
Eucast 1. Nasjonale likheter og forskjeller mht maks og min dosering, tilgjengelige formuleringer (oral, iv), kliniske indikasjoner og praksiser, og target organismer. 2. ultiple IC distribusjoner av relevante species, samlet i EUCAST oversikt over vill-typer (www.eucast.org). 3. Forholdet mellom dosering og effekt ervervet i in vitro og dyre studier (PK/PD data) evalueres. 4. odelleringer, f.eks. onte Carlo-simuleringer, kan støtte beslutningstagningen ifm fastsettelsen av brytningpunkter. 5. Kliniske data vurderes som viser "outcome" relatert til IC-verdier 6. Eksisterende nasjonale brytningspunkter sammenlignes. 7. Konsensus brytningspunkter fastsettes. 8. De vedtatte brytningspunktene testes mot alle viktige arters IC-distribusjoner. Dette for å være sikker på at de foreslåtte brytningspunktene fra EUCAST ikke deler vill-type distribusjonen til viktige arter. Dette ville vært en trussel mot S, I & R- kategoriseringen i laboratoriet. De endelige brytningspunktene kan derfor variere mellom species. 9. Komiteen kan avstå fra å lage brytningspunkt dersom arten anses som et dårlig mål for middelet (markeres med i brytningspunkttabellen) eller det er utilstrekkelig bevis for at arten er et godt mål for middelet (markeres med IE i brytningspunkttabellen)
eropenem som representant for beta-laktamene
Farmakokinetikk Dosering 500 x 3 iv 1000 x 3 iv Cmax (mg/l) 15-20 40-50 Cmin (mg/l) Total body clearance (L/h) 14-18 14-18 T ½ (h) 1 1 AUC24h (mg.h/l) Ubundet fraksjon (%) 91-98 91-98 Distribusjonsvolum (L/kG) 0,2-0,3 0,2-0,3 outon et al., J Antimicrob Chemother 1991; 28:911 outon et al., Clin Pharmacokinet 1995; 28:275 Drusano et al., Scand J Infect Dis Suppl 1995; 96: 11 AstraZeneca Pharm. http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdadrugxsl.cfm?id=660 9 accessed 27-08-2008
Farmakodynamikk Enterobacteriaceae Pseudomonas aeruginosa %ft>ic for stasis : exp 25-40 40-50 %ft>ic for 2 log drop : exp 35-50 50-60 %ft>ic kliniske data 50-60 Dataene er fra ikke-neutropene pasienter DeRyke CA, et al. Antimicrob Agents Chemother 2007 51:1481. Ambrose PG, et al. Antimicrob Agents Chemother 2001 45:2793. Forrest A, et al. Antimicrob Agents Chemother 1993 37: 1073 Li C, et al. Antimicrob Agents Chemother 2007 51:1725
onte Carlo simulations and Pk/Pd breakpoints Probabilities of Target Attainment (PTA) for 1000 mg x 3 iv meropenem 1000 mg x 3 iv ft >IC 100 80 60 40 95% percentile 99% percentile ean 20 0 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 IC mg/l The following pharmacokinetic parameters were used to obtain the PTA: Volume of Distribution (Vd): 20.8 L, CV 13% Elimination half-life: 1.04 h, CV 19% Fraction unbound (Fu): 91% Infusiontime: 0.5 h
IC (mg/l) Target attainment rate at T>IC of (%) 20 30 40 50 60 16 8 4 2 1 0.5 0.25 0.12 6.9 77.6 95.0 98.2 100 100 100 100 0.8 32.3 76.4 92.2 96.5 98.2 100 100 0 3.8 45.5 77.3 89.8 94.9 96.9 98.2 0 0.2 17.0 53.6 76.9 88.0 93.0 96.0 0 0 3.4 28.9 58.3 76.5 86.5 92.0
Ciprofloxacin som representant for kinolonene
Dosage (mg) 400 x 2 iv 500 x 2 oral 750 x 2 oral Cmax (mg/l) 3.2 2.3-2.8 3.2-3.9 Cmin (mg/l) Total body clearance (L/h) T ½ (h), mean (range) 26.8 (4.2-4.3) (2.5-3.9) 4.0 AUC24h (mg.h/l) 21-29 19.2-19.8 39 Fraction unbound (%) Volume of distribution (L) Farmakokinetikk 70-80 70-80 70-80 100-180 Pharmacokinetic parameters from references Drusano and Dudley were obtained after a 200 mg iv dose; linearity was assumed. AUCs reported for single doses were converted to 24h AUCs assuming linearity. Two values are given where references differ. Cells are left empty when data are not readily available. Drusano et al., Antimicrob Agents Chemother 1987; 31:860 Dudley et al., Antimicrob Agents Chemother 1987; 31:1782 Crump et al., Antimicrob Agents Chemother 1983; 24:784 Bergan et al., Antimicrob Agents Chemother 1986; 29:298 Zlotos et al., J Pharm Sci 1998; 87:215 Catchpole et al., J Antimicrob Chemother 1994; 33:103 de arie et al., Int Care ed 1998; 24:343
Farmakodynamikk fauc/ic for bacteriostasis fauc/ic for 2 log reduction fauc/ic from clinical data Enterobacteriaceae P. aeruginosa S. pneumoniae S. aureus 30-40 30-40 25-30 80-100 60 80 100 100 30-40 Dataene er fra ikke-neutropene pasienter To verdier er gitt der referansene er forskjellige. Cells are left empty when data are not readily available Ambrose PG, et al. Infect Dis Clin North Am 2003; 17:529. Ambrose PG, et al. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:2793. Forrest A, et al. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 1073. Noel AR et al. 47th ICAAC, Chicago 2007; Abstract A23.
onte Carlo simulations and Pk/Pd breakpoints Probabilities of Target Attainment (PTA) for 500 mg x 2 oral fauc/ic 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 Ciprofloxacin 500 mg x 2 oral 95% percentile 99% percentile mean 0 0.25 0.5 1 2 4 8 IC mg/l The following pharmacokinetic parameters were used to obtain the PTA: Volume of Distribution (Vd): 180L, CV 17% Clearance (Cl): 31 L/h, CV 17% Fraction unbound (Fu): 70% Absorption rate coefficient (Ka): 2h -1 Bioavailability (F): 0.8, CV 12 % Results of simulations for the 400 mg x 2 iv dose do not markedly influence conclusions.