Interaksjoner som årsak til bivirkninger og mangelfull effekt Hege Christensen Farmasøytisk institutt Seksjon for farmasøytisk biovitenskap Universitetet i Oslo h.s.christensen@farmasi.uio.no
Klassifisering av legemiddelinteraksjoner Farmakokinetiske (FK) - endring i konsentrasjonen som virkestedet utsettes for Påvirkning av absorpsjon Konkurranse om plasma- eller vevsproteiner Konkurranse om utskillelse (urin/galle) Endret enzymatisk kapasitet Endret transport Farmakodynamiske (FD) - endring på virkestedet To legemidler har samme effekt Et legemiddel opphever effekten av et annet
SYKDOMS- AKTIVITET KJØNN/ETNISITET NYREFUNKSJON KROPPS- SAMMENSETNING VARIABILITET I SYSTEMISK EKSPONERING LEVERFUNKSJON MILJØMESSIGE FORHOLD Legemiddelinteraksjoner Interaksjoner med næringsmidler Sigarettrøyk ALDER GENOTYPE Legemiddelmetabolisme Legemiddeltransport
Interaksjon mellom Litium og celecoxib
Mekanismer involvert i farmakokinetisk variabilitet Yeung et el. Kidney international 2014, 85, 522-28
Tarm CYP-enzymer i lever og tarm CYP3A (82%) Lever CYP3A (40%) Paine et al. (2006) DMD 34:880-6 Achour et al. (2014) DMD 42:1349-56
Årsaker til variasjon i evne til å metabolisere/transportere legemidler Genetisk polymorfisme Alder Miljømessige årsaker Legemiddelinteraksjoner, sigarettrøyk, grapefruktjuice Sykdomsrelaterte faktorer Immunologisk respons og frisetting av cytokiner Nyresvikt, leversvikt, hjertesvikt Enterocytter Legemiddel CYP3A4 Metabolitt Opptakspumpe P-glykoprotein Lever CYP3A4 P-glykoprotein Biotilgjengelig dose
Variasjon fra person til person CYP1A2 CYP2E1 CYP3A4 Høyt nivå av CYP1A2 Lavt nivå av CYP3A4 Guengerich FP, AAPS Journal 2006; 8
Plasma konsentrasjon Variasjon i farmakokinetiske prosesser Biologisk tilgjengelighet AUC AUC = Dose F Cl Clearance Tid
Kasuistikk, kvinne 63 år Hypertensjon Diabetes type 2 Hatt hjerteinfarkt Normal nyrefunksjon Legemidler Ery-Max 500 mg x 3 i 7 dager Felodipin 10 mg x 1 Atenolol 50 mg x 1 Micardis Plus (telmisartan/hydroklortiazid) 80/12,5 mg x 1 Glucophage (metformin) 1000 mg x 2 Insulin Insulatard 18 + 16 IE Simvastatin 20 mg x 1 Marevan 2,5 mg etter liste Albyl-E 75 mg x 1 Hypotensjon, nyresvikt Laktacidose (metformin)
Felodipin - hemmes av erytromycin og grapefrukt juice Furanokumariner ; mekanisme-basert hemming (irreversibel) -må syntetisere ny CYP3A4 Clin Pharmacol Ther 1996;60:25-33
Nedsatt CYP3A4-aktivitet Legemidler som hemmer CYP3A4 Grapefruktjuice inntak Inflammasjonstilstander Cøliaki, sykelig overvekt RA, systemisk bindevevssykdom Statiner Atorvastatin Simvastatin Kalsiumkanalblokkere Felodipin Nifedipin Diltiazem Verapamil Immunsuppressiva Cyklosporin Takrolimus Quetiapin Sildenafil Biotilgjengelighet og nedsatt clearance trenger lavere dose av CYP3A4 legemidler
Interaksjoner med statiner To norske kasusrapporter To menn (78 og 83 år) behandlet med simvastatin 80 mg/dag Innlagt med myalgi 1-2 uker etter avsluttet kortidskur (7-12 dager) med henholdsvis klaritromycin og erytromycin Rabdomyolyse diagnostisert hos begge pasienter Tilsammen nesten 40 døgn på sykehus Molden E, Andersson KS. Pharmacotherapy 2007; 27 (4): 603-607
Antall ganger økning i AUC av statiner ved hemmere av CYP eller transportører Simvastatin Atorvastatin Fluvastatin Itrakonazol 5-20 2-4 - Erytromycin Klaritromycin Verapamil Diltiazem 4-12 1,5-5 - 3-8? - Cyclosporin 6-8 6-15 2,4 Gemfibrozil 2-3 <1,5 - Grapefrukt juice 2-10 1-4 - Neuvonen PJ et al. Clin Pharmacol Ther 2006; 80: 565-81
Anbefalinger Økt sannsynlighet for rhabdomyolyse pga. nedsatt metabolisme/transport av simvastatin og atorvastatin Ketokonazol/flukonazol, makrolidantibiotika, grapefrukt juice, HIV-proteasehemmere (kraftige hemmere) Bør unngås, evt meget lave doser av simvastatin/atorvastatin Amiodaron (moderat hemmer CYP3A4/2C9/P-gp) Ikke over 20 mg simvastatin Nedsatt dosering atorvastatin (fluvastatin) Vurder bruk av rosuvastatin, pravastatin Amlodipin, diltiazem, verapamil (svake hemmere av CYP3A4 og Pgp) Ikke over 10 mg simvastatin med verapamil eller diltiazem Ikke over 20 mg simvastatin med amlodipin
Enzyminduksjon gir økt metabolisme og nedsatt effekt av legemidlet Quetiapin Quetiapin + Karbamazepin Br J Clin Pharmacol 2006; 61: 58-69.
Metoprolol og paroxetin (Seroxat ) 6 ganger økt metoprolol Eur J Clin Pharmacol 2008;64:275 282 Metoprolol metaboliseres av CYP2D6 - paroxetin (Seroxat) er hemmer
Aktivering eller inaktivering via CYP-metabolisme Tramadol Paralgin forte er prodrugs OH O H 3 C O Metoprolol (aktiv) CYP2D6 N CH 3 CH 3 Cl N OH N Losartan (inaktiv) CYP2C9 CH 3 HN N N N Klopidogrel er prodrug CYP2C19 O OH N CH 3 Cl N CH 3 aktiv metabolitt H 3 C O OH CH 3 N COOH HN Hydroksymetoprolol (inaktiv) E-3173 (aktiv) N N N
Kodein intoksikasjon i UM av CYP2D6 og interaksjon via CYP3A4 Mann, 62 år Lagt inn med lungebetennelse og hoste Legemidler Kodein Klaritromycin Vorikonazol Hemmer CYP3A4 Akutt nyresvikt og koma Gasche et al. N Engl J Med 2004;351:2827-31
Legemiddelinteraksjoner i pasienter med CYP2C19-PM genotype Omeprazol (Losec ) CYP2C19 CYP3A4 Hemmes med klaritromycin CYP2C19 PM 15 ganger høyere AUC enn EM CYP2C19 PM og hemming av CYP3A4 35 ganger høyere AUC enn EM Clin Pharmacol Ther 1999; 66: 265-74
Klieber et al. J Pharmacol Exp Ther 2015; 354 Fenokonversjon av CYP-enzymer CYP2C19 CYP2C19-aktivitet før PPI CYP2C19-aktivitet etter PPI EM IM PM PM IM EM UM PM IM EM UM
Interaksjoner med warfarin Hemmere Amiodaron Flukonazol Metronidazol Trim-sulfa Vorikonazol Ketokonazol Noskapin Inducere Johannesurt Rifampicin Aprepitant Bosentan S-warfarin CYP2C9 S-OH-warfarin R-warfarin CYP3A4 CYP1A2 R-OH-warfarin
Legemiddelinteraksjoner med nyere perorale antikoagulantia
Dabigatran Nyrefunksjonen er viktig Pradaxa Sml. med friske, AUC 1.5, 3.2 og 6.3 ganger høyere i pasienter med mild, moderat og alvorlig nedsatt nyrefunksjon Substrat for efflukspumpen P-gp Sterke hemmere eller inducere av P-gp vil kunne interferere med den antikoagulerende effekt Hemmere øker konsentrasjonen Amiodaron (moderat, men lang t 1/2 12-58% økt AUC av dabigatran Dronedaron 70-140% økt AUC av dabigatran Verapamil 23-54% økt AUC av dabigatran Ketokonazol 153% økt AUC av dabigatran Klaritromycin 49% økt AUC av dabigatran Forsiktighet utvises ved ved nedsatt nyrefunksjon Unngå P-gp hemmer i pasienter med CrCl < 50 ml/min
Kasuistikk Eldre pasient med atrieflimmer fikk GI-blødning pga. interaksjon Mann, 77 år, tok bypass-operasjon, fikk atrieflimmer som komplikasjon Amiodaron ble gitt og deretter dabigatran Innlagt med blødende magesår 4 uker senere Dabigatran ble seponert og deretter amiodaron Amiodaron har lang halveringstid, krever oppfølging Dabigatran gjeninnsatt etter at amiodaron var eliminert Konklusjon Amiodaron hemmer P-glykoprotein dabigatran (12-58%) og blødning J Pharm Technol 2012;28:139-45 J Thromb Thrombolysis 2016;41:206-32
Rivaroksaban (Xarelto ) Apixaban (Eliquis ) Metaboliseres av CYP3A4 og er substrat for P-gp og kan interagere med sterke hemmere eller inducere av CYP3A4 eller Pgp eller begge Sterke CYP3A4- og P-gp-hemmere Ketokonazol: 160% økt AUC av rivaroxaban og 200% økt AUC apix. Klaritromycin: 54% økt AUC av rivaroxaban Ritonavir: 160% økt AUC av rivaroxaban Økt blødningsrisiko, samtidig behandling anbefales ikke for rivaroxaban, og redusert dose for apixaban
Perorale antidiabetika Sulfonylurea Elimineres utstrakt i lever av spesielt CYP2C9, men også noe CYP3A4 og CYP2C19 CYP2C9 hemmere/indusere kan endre PK og PD Interaksjoner med CYP2C9-hemmere risiko for hypoglykemi Finsk studie Tirkkonen et al. J Intern Med 2010 Ca. 20% av T2DM pasienter på SU ble utsatt for potensiell interaksjon med CYP2C9-hemmer > 75% var interaksjoner mer trimetoprim, metronidazol, ketokonazol
Ganger økning (AUCpo) Legemiddel A 50% av CYP1A2 30% av CYP2D6 20% utskilt via nyre Oppsummering Sykdom-genetikk-interaksjon [hemmer] 1A2 14 12 10 8 6 4 2 Gjennomsn. voksen Eldre med nyresvikt (20% nyrefunksjon) CYP2D6 PM CYP2D6 PM Med nyresvikt (20% nyrefunksjon) Simcyp Ltd. Legemiddelbehandling bør individualiseres!
Eksempler på legemidler der metabolisme via bestemte CYP-enzymer er viktig CYP1A2 Klozapin (Leponex ) Olanzapin (Zyprexa ) Teofyllin (Nuelin ) R-Warfarin (Marevan ) CYP2C9 Fenytoin (Epinat ) Glimeperid (Amaryl ) Losartan* (Cozaar ) S-Warfarin (Marevan ) CYP2C19 Citalopram (Cipramil ) Diazepam (Valium ) Escitalopram (Cipralex ) Esomeprazol (Nexium ) Klomipramin (Anafranil ) Klopidogrel* (Plavix ) Omeprazol (Losec ) Proguanil (Paludrine ) CYP2D6 Amitriptylin (Sarotex ) Flekainid (Tambocor ) Karvedilol (Kredex ) Klozapin (Leponex ) Kodein* (Paralgin Forte ) Metoprolol (Selo-Zok ) Mianserin (Tolvon ) Nortriptylin (Noritren ) Perfenazin (Trilafon ) Tamoksifen (Nolvadex ) Venlafaksin (Efexor ) CYP3A4 Alprazolam (Xanor ) Amlodipin (Norvasc ) Atorvastatin (Lipitor ) Buspiron (Buspar ) Ciklosporin (Sandimmun ) Felodipin (Plendil ) Karbamazepin (Tegretol ) Lovastatin (Mevacor ) Nifedipin (Adalat ) Quetiapin (Serequel ) Sildenafil (Viagra ) Simvastatin (Zocor ) Tadalafil (Cialis ) Vardenafil (Levitra ) Zolpidem (Stilnocht ) Zopiklon (Imovane ) * Metabolitt er farmakologisk aktiv www.cyp450.no