Diabetes og kardio-metabolisme: en skriftserie Trender i dødelighet og dødsårsaker hos personer med diabetes. av professor Serena Tonstad Potensielle underliggende mekanismer for empagliflozins effekt på kardiovaskulær død og hjertesvikthospitalisering. av professor Lars Gullestad 2 / 2017
Redaktøren har ordet ANNE PERNILLE OFSTAD Lege, PhD Medisinsk Rådgiver i Boehringer Ingelheim og Redaktør Redaksjonen består forøvrig av Odd Erik Johansen, lege, PhD og Medisinsk Direktør i Boehringer Ingelheim. Kjære kollega Diabetes omtales som en global epidemi og øker risikoen for prematur død. En stor registerbasert studie med over 700 000 deltagere viste at personer med diabetes hadde en forventet levetid som i gjennomsnitt var 6 år kortere enn de uten diabetes. Den hyppigste årsaken til for tidlig død hos personer med diabetes er kardiovaskulær sykdom, men også risikoen for å dø av kreft ser ut til å være økt. Data fra Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag (HUNT) viser at til tross for at dødeligheten grunnet koronar hjertesykdom falt fra 80- til 90-tallet både blant personer med diabetes og de uten diabetes, var den relative risikoen for å dø av dette dobbelt så høy ved diabetes. Dette samsvarer med resultater fra svenske og amerikanske registre. Dette tyder altså på at jobben vi gjør med behandling av kardiovaskulære risikofaktorer hos personer med diabetes nytter, men det bringer oss ikke helt i mål. Personer med diabetes har en betydelig rest-risiko for hjerte-karsykdom og for tidlig død til tross for god behandling med RAS-blokade, statin og acetylsalisylsyre. Empagliflozin (Jardiance) er en blodsukkersenkende medisin som har vist seg å redusere risikoen for kardiovaskulær død i endepunktsstudien EMPA-REG OUTCOME. Pasientene i denne studien hadde både type 2 diabetes og hjerte-kar-sykdom og fikk empagliflozin eller placebo i tillegg til standardbehandling. Det betyr at pasientene allerede var godt behandlet hva gjelder kardiovaskulær forebyggende behandling, og at empagliflozin sannsynligvis utøver sin effekt via andre mekanismer enn de tradisjonelle risikofaktorene som lipider, blodtrykk osv. Dette har ført til mange diskusjoner og publikasjoner omkring potensielle mekanismer som kan forklare empagliflozins kardiovaskulære effekter. I dagens utgave av DIAMANT gir professor Serena Tonstad oss en oversikt over epidemiologien omkring diabetes og mortalitet, mens professor Lars Gullestad gjør rede for hypoteser omkring potensielle mekanismer for empagliflozins kardiovaskulære effekter. God lesning! 10 2
SERENA TONSTAD Professor, Seksjon for forebyggende kardiologi, Oslo Universitetssykehus Trender i dødelighet og dødsårsaker hos personer med diabetes Studier gjennomført på 80- og 90-tallet viste at risikoen for hjerte- og karsykdom var doblet og i noen studier opptil fire-doblet hos personer med diabetes sammenliknet med befolkningen forøvrig. Siden den gang har forebyggingstiltak blitt vanlig praksis og hovedparten av personer med diabetes får legemidler som senker kolesterol og blodtrykk og oppfordres til å slutte å røyke. Har disse tiltakene endret risikoen hos pasienter med diabetes? Hva er de viktigste dødsårsakene i dag, og hvilke risikofaktorer gjenstår? Artikkelen gjennomgår funn publisert de siste 2 år som belyser disse spørsmål og konkluderer med tiltak som kan ytterligere redusere risikoen og forebygge for tidlig død. Hvordan er risikoen i dag sammenliknet med befolkningen for øvrig? Personer med type 2 diabetes (n=77 117) som ble innlemmet i det svenske nasjonalregisteret for diabetes fra 1998 og utover ble fulgt opp i gjennomsnittlig 4,6 år inntil 31. desember 2011 (1). Kontrollgruppen (n=2 117 843) ble tilfeldig valgt fra befolkningen og matchet i forhold til alder, kjønn og bosted. Risikoen for hjerte- og kardød var økt (justert hasardratio 1,14; 95% konfidensintervall 1,13-1,15), men denne forskjellen fra befolkningen forøvrig var betydelig mindre enn i tidligere studier. Denne forholdsvis moderat økte mortalitetsrisiko ble forklart med den utbredte bruk av statiner og antihypertensiva blant pasienter med diabetes. På den annen side var røyking mer utbredt hos pasienter med diabetes enn i befolkningen for øvrig, spesielt blant dem som var < 55 år. De viktigste årsakene til dødeligheten var hjerte- og karsykdom og diabetesrelaterte komplikasjoner mens kreft spilte en relativt mye mindre rolle (tabell 1). Mens personer med alder < 55 år og god glykemisk kontroll (HbA1C 6,9 %) hadde nesten doblet risiko for død i oppfølgingsperioden sammenliknet med befolkningen generelt hadde personer 75 år redusert risiko (hasardratio 0,95; 95% konfidensintervall 0,94-0,96). I tillegg til yngre alder var økningen i risiko også forbundet med dårlig glykemisk kontroll, nyrekomplikasjoner og nedsatt nyrefunksjon. Resultatene understreker viktigheten av å gi optimal behandling til yngre pasienter tidlig, fremme røykeslutt og forebygge nyrekomplikasjoner ved god glykemisk- og blodtrykkskontroll. Hos pasienter med type 2 diabetes har en nylig analyse av data fra den multinasjonale studien ADVANCE vist at pasienter med kombinasjonen av både mikrovaskulær sykdom og hjerte- og karsykdom har den største risikoen for framtidig hjerte- og karhendelser og død (2). Denne gruppen av pasienter trenger skjerpet kontroll av risikofaktorene og bør prioriteres sterkt mht nyere legemidler (f eks til lipid- og glykemisk 3
kontroll) som er vist å redusere risikoen for hjerte- og karsykdom. Hvordan har dødeligheten hos personer med diabetes endret seg over tid? Data fra det svenske registeret ble gjennomarbeidet for å se på endringer i dødelighet mellom 1998 og 2014 (3). Hos personer med type 1 diabetes ble den absolutte dødeligheten redusert med 31 tilfeller per 10 000 personår, hjerte- og kardødelighet redusert med 26/10 000 person-år og innleggelser for hjerte- og karsykdom (inkludert hjertesvikt) med 46/10 000 person-år. De absolutte reduksjonene var enda større hos personer med type 2 diabetes (henholdsvis 70, 110 og 204/10 000 personår). Sammenlignet med ikke-diabetiske kontroller var reduksjonen i fatale hendelser noe mindre hos personer med type 2 diabetes. Liknende trender er sett i Storbritannia mellom 2004 og 2014 (4) og i USA. Hvis man ser spesifikt på hjertesvikt som årsak til sykehusinnleggelse var det en større reduksjon hos personer med type 2 diabetes enn hos kontroller mens ingen reduksjon ble observert hos personer med type 1 diabetes (3). Data tyder altså på at den forebyggende behandlingen vi gir fungerer, men fremdeles er hjerte-kar-sykdom den vanligste årsak til for tidlig død hos personer med type 2 diabetes. Det er derfor viktig å identifisere pasienter med høyest risiko for hendelser og død, og vurdere behandling med nyere medisiner som har vist å redusere risikoen for hjerte-kar-hendelser og død, i tillegg til god kontroll med tradisjonelle medikamenter og røykestopp. Konklusjon 1. Dødeligheten hos personer med type 2 diabetes viser stor variasjon. Svenske registerdata viser at den er økt med ~15 % sammenliknet med den generelle befolkningen. 2. Risikoen er størst hos yngre personer, og hos dem med dårlig glykemisk kontroll eller nyrekomplikasjoner. 3. De svenske dataene viser nedgang i total dødeligheten og hjerte- og kardødelighet og sykehusinnleggelser fra 1998 til 2014. 4. Slike trender er også sett i andre land, og indikerer at bedre behandling av risikofaktorer (lipider, blodtrykk) og glykemisk kontroll har ført til betydelige gevinster. Fortsatt må det jobbes med røykeslutt og forebygging av nyrekomplikasjoner hos disse pasientene. 5. Nye legemidler med nye virkningsmekanismer (bla for blodsukker-og lipidsenkning) vil forhåpentligvis bidra til ytterligere bedret prognose i denne pasientgruppen. 4
Tabell 1: Dødelighet vist i prosenter hos personer med type 2 diabetes* sammenliknet med matchede kontroller (Svenske registerdata, 1998-2011, gjennomsnittlig oppfølging ~5 år) Pasienter Kontroller (n=435 369) (n=2 117 483) Alle årsaker 17,7% 14,5% Hjerte- og kar 7,9% 6,1 % Kreft 3,9% 3,6 % Diabetes-relatert 1,8% 0,2 % Eksterne årsaker 0,6% 0,5 % Andre årsaker 3,6% 4,0 % *Gjennomsnittlig alder ~66 år Referanser (1) Tancredi M Rosengren A, Svensson A-M, et al. Excess mortality among persons with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373:1720-32. (2) Mohammedi K, Woodward M, Marr M, et al. Comparative effects of microvascular and macrovascular disease on the risk of major outcomes in patients with type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2017;16(1):95. (3) Rawshani A, Rawshani A, Frantzen S, et al. Mortality and cardiovascular disease in type 1 and type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;376:1407-18. (4) Zghebi SS, Steinke DT, Carr MJ, et al. Examining trends in type 2 diabetes incidence, prevalence and mortality in the UK between 2004 and 2014. Diabetes Obes Metab. 2017;1-9. 5
6
LARS GULLESTAD Professor, Oslo Universitetssykehus, Kardiologisk avdeling, Rikshospitalet Potensielle underliggende mekanismer for empagliflozins effekt på kardiovaskulær død og hjertesvikthospitalisering. I EMPA-REG OUTCOME studien (1) ble 7020 pasienter med type 2 diabetes mellitus (T2DM), kjent kardiovaskulær sykdom og med en egfr 30 ml/min/1.73m 2 randomisert til 2 doser av empagliflozin (10 eller 25 mg x1) eller placebo. På tross av en moderat blodsukkerreduserende effekt (forskjell i HbA1c i de to dosegruppene var henholdsvis -0.54 og -0.60 % etter 12 uker og -0.42 og 0.47 % etter 94 uker) fant man en signifikant effekt på kardiovaskulære endepunkter: det primære endepunkt, et kompositt av kardiovaskulær død, ikke fatalt hjerteinfarkt og ikke fatalt slag, ble relativt redusert med 14 % p=0.04. Mens andel med hjerteinfarkt og slag ikke var signifikant forskjellig, ble kardiovaskulær dødelighet relativt redusert med 38 % (p<0.001) og totaldød med 32 % (p<0.001). Andelen som utviklet hjertesvikt ble også signifikant redusert med en relativ risikoreduksjon på 35 %, p=0.002. I tillegg hadde empagliflozin en klinisk signifikant nyrebeskyttende effekt. EMPA-REG OUTCOME studien er således første studie som viser overbevisende effekt av et blodsukkerreduserende medikament på kardiovaskulære endepunkt. Spørsmålene som reiser seg er for det første om det er sant, og for det andre hva mekanismen kan være. Siden EMPA-REG OUTCOME- studien ble publisert er CANVAS studien (2) med SGLT-1/2 hemmeren canagliflozin og en registerbasert studie, CVD REAL (3) blitt publisert. CANVAS studien viste også en signifikant effekt på kardiovaskulære endepunkt og hospitalisering for hjertesvikt, men ingen signifikant effekt på kardiovaskulær eller total død. I CVD REAL, som var en registerbasert studie i 6 land, inkludert Norge, med nær 1.3 millioner pasienter med T2DM, så man på andel som fikk forskrevet en SGLT-2-hemmer for første gang (n=160 010) vs. pasienter som fikk et annet antidiabetikum. Her så man, i tråd med EMPA-REG OUTCOME, at oppstart av SGLT-2-hemmer var assosiert med en reduksjon av totaldødelighet på 51%. Det er således grunn til å tro at SGLT-2-hemmere representerer et skifte i omsorgen for T2DM. Men hva kan mekanismen være? I denne artikkelen tar jeg for meg de rådende hypoteser som bygger på metabolske, hemodynamiske og 7
Figur 1: Potensielle underliggende mekanismer for empagliflozins kardiovaskulære effekter: lett redusert plasmavolum, endret metabolisme i myokard og gjenoppretting av tubuloglomerulær feedback via saltutskillese proximalt i nyretubuli. Figur fremstilt av Boehringer Ingelheim. substratrelaterte mekanismer (Figur 1). Empagliflozin hemmer re-opptak av glukose i proksimale nyretubuli, og fremmer dermed glukoseutskillelse og gir således glukosereduksjon uavhengig av insulineffekter. I tillegg til blodsukkerreduksjon sees «pleiotrope» effekter som reduksjon av blodtrykk (4-6/1-2 mmhg), vektreduksjon (2-3 kg), redusert visceralt fett, bedret endotelfunksjon, redusert oksidativt stress, redusert aktivitet av det sympatiske nervesystem, bedret insulin sensitivitet og redusert nivå av urinsyre, mens LDL- og HDL kolesterol øker moderat (uendret ratio). Metabolske mekanismer Man hadde forventninger til at de metabolske effektene av empagliflozin sammen skulle gi en gunstig effekt på kardiovaskulære hendelser. Imidlertid er det lite sannsynlig, dog ikke umulig, at de relativt moderate metabolske effektene skal ha kunnet gi de effektene man så på kardiovaskulær død og hjertesvikt. Det er flere forhold som diskuteres omkring dette: 1. Tidsaspektet: allerede i løpet av første måned var det en forskjell mellom empagliflozin-gruppene og placebogruppen i hospitalisering for hjertesvikt (4), mens risikoen for kardiovaskulær død var signifikant redusert etter ca. 3 måneder. En potensiell gunstig kardiovaskulær effekt av 8
blodtrykkssenkning fra et utgangspunkt på rundt 136/77 mmhg, og blodsukkersenkning spesielt, ville forventes gå via en reduksjon i atherosklerose, en prosess som tar lengre tid enn det observert i denne studien. Den eneste studien som har vist en reduksjon i mortalitetsrisiko ved intensiv blodsukkersenkning er UKPDS hvor man først så denne effekten etter 10 år i en populasjon med nyoppdaget type 2 diabetes og uten kardiovaskulær sykdom. 2. Manglende effekt på slag: dersom blodtrykkssenkning skulle være hovedforklaringen for empagliflozins effekter, ville man forvente en gunstig effekt på risikoen for hjerneslag. Denne var imidlertid ikke signifikant påvirket i studien. 3. Moderat vekttap: selv om fedme og spesielt visceral fedme, er assosiert med økt risiko for kardiovaskulær sykdom, har man ikke lyktes å vise at vektreduksjon alene reduserer risikoen for kardiovaskulære hendelser og død blant personer med type 2 diabetes (jfr. LOOK AHEAD-studien (5)). Det ansees som lite sannsynlig at det 2-3-kg store vekttapet sett i EMPA-REG OUTCOME bidro vesentlig til de tidlige effektene på kardiovaskulær død og hjertesvikt i studien, selv om en hypotese er at en reduksjon i det pericardielle fettet, med sekundær reduksjon av inflammasjon, kan bidra positivt. 4. Urinsyre: man vet at forhøyet urinsyre er assosiert med økt risiko for kardiovaskulær sykdom, men evidensen omkring effekten av å senke urinsyre er usikker. De metabolske effektene av empagliflozin er altså gunstige, og bidrar sannsynligvis til, men kan neppe alene forklare de kardiovaskulære resultatene. Hemodynamiske mekanismer Blodtrykk: I en mekanistisk studie ved type 1 diabetes er det vist at empagliflozin reduserer arteriestivhet (6). Dette, sammen med en lett osmotisk diurese som gir en lett reduksjon i plasmavolum, gir en blodtrykksreduksjon og en reduksjon i hjertets pre- og afterload. Viktig er det at denne blodtrykksreduksjon ikke fører til en kompensatorisk økning av hjertefrekvens slik man gjerne ser ved vanlige diuretika. Samtidig sees der en liten økning i hematokrit på omkring 10 %, hvilket teoretisk sett øker oksygentilførselen til myokard og bidrar til avlastningen. En slik hemodynamisk bedring i arbeidsmiljøet Faktaboks 1: Utvalgt sikkerhetsinformasjon Empagliflozin (Jardiance) - er et blodsukkersenkende medikament som også reduserer risikoen for kardiovaskulær død indisert ved type 2 diabetes er ikke indisert til type 1 diabetes skal ikke initieres dersom egfr er under 60 ml/min/1,73 m2, og skal seponeres dersom egfr faller vedvarende under 45 ml/min/1,73 m2 vanligste bivirkning er hypoglykemi når brukt i kombinasjon med insulin eller sulfonylurea, og underlivssopp behandlingen skal avbrytes ved mistenkt ketoacidose 9
til myokard antas å kunne gi de raskt innsettende effektene observert i EMPA-REG OUTCOME. Diuretisk effekt: Det diuretiske potensiale til empagliflozin har vært hyppig debattert som forklaringsmekanisme særlig for reduksjonen i hjertesvikthospitalisering, men også for kardiovaskulær død. De vanlig brukte diuretika har imidlertid ikke vist samme reduksjon i morbiditet og mortalitet som empagliflozin, og det er flere aspekter som skiller empagliflozin fra et diuretikum: 1) empagliflozin gir ikke sympatikusaktivering (dvs. ingen økt hjertefrekvens til tross for blodtrykksreduksjon) slik thiazid-og loopdiuretika gir, 2) mens thiazider virker distalt i nefronet, virker empagliflozin i proximale tubuli og øker saltleveransen til macula densa. T2DM er karakterisert ved oppregulering av SGLT-2 proteiner i proksimale tubuli som øker glucose- og natrium opptak. Empagliflozin motvirker dette og gir en kombinert diuretisk og natriuretisk effekt. Dette mener man gjenoppretter ubalansen i den tubuloglomerulære feedbacken sett hos personer med diabetes, hvilket igjen reduserer det intraglomerulære trykket og reduserer risikoen for alvorlige nyrehendelser (7). Det sees heller ingen endringer i plasmanivå av elektrolytter med empagliflozin, 3)mens thiazider gir en forbigående reduksjon i plasmavolum, gir SGLT-2-hemmere en vedvarende reduksjon (8). Empagliflozin er således ikke et diuretikum, men en blodsukkersenkende medisin som gir en lett osmotisk diurese, men sammen med bedret natrium-og glucoseomsetning i nyrene kan det være en viktig mekanisme for kardiovaskulære effekter, spesielt reduksjon av hjertesvikt. Substratrelaterte mekanismer «Ketonlegemehypotesen»: Under normale omstendigheter består metabolismen i myokard hovedsakelig av glukoseoksidasjon og i mindre grad fettoksidasjon. Under faste tas ketonlegemer (β-hydroksybutyrat) opp i myokard og forbrennes, og det er kjent at β-hydroksybutyrat er svært energieffektivt og gir mer energi pr forbrukt mengde oksygen enn både sukker og fett. Hos personer med diabetes er substratbruken dreid til å bestå av økt fettoksidasjon og i mindre grad glukoseoksidasjon. Under behandling med empagliflozin sees en lett økning av nivået av ketonlegemer (hovedsakelig β-hydroksybutyrat) i blodet til opp mot nivåer sett under faste. Disse ketonlegemene er dermed tilgjengelig for opptak og forbrenning i myokard i stedet for fett, hvilket gir en mer energieffektiv metabolisme (9). En av de rådende hypotesene er altså at ketonlegemer fungerer som en slags «super-fuel» og sammen med de hemodynamiske påvirkningene gir de raskt innsettende effektene man har sett på kardiovaskulær død og hjertesvikt. Nivået av ketonlegemer ble ikke målt i EMPA-REG OUTCOME og man trenger således flere studier for å kartlegge denne hypotesen. Man bør også være obs på andre ledsagende tilstander som kan øke ketonnivået til ugunstige nivåer, som feks langvarig faste, dehydrering og alvorlig nyresvikt. 10
11
Faktaboks 2: EMPA-REG OUTCOME den kardiovaskulære endepunktsstudien på empagliflozin. randomiserte 7020 pasienter med type 2 diabetes og etablert hjerte-kar-sykdom og med egfr 30 ml/min til å få empagliflozin 10 mg eller 25 mg, eller placebo, på toppen av standard kardiovaskulær behandling. primært endepunkt var sammensatt av kardiovaskulær død, ikke-fatalt hjerteinfarkt og ikke-fatalt slag. sekundære endepunkter var totalmortalitet, hospitalisering for hjertesvikt og nyoppstått eller forverring av nefropati definert ved nyoppstått eller forverring av makroalbuminuri, dobling av s-kreatinin (ledsaget av en egfr lavere enn eller lik 45 ml/min/1.73 m 2 ), oppstart av nyreerstattende behandling (dialyse eller transplantasjon), og nyredød. Konklusjon Det er således mange spekulasjoner omkring bakenforliggende mekanismer for effektene av empagliflozin sett på kardiovaskulær død og hospitalisering for hjertesvikt, hvor en kombinasjon av bedret hemodynamikk og økt oksygentilførsel til myokard sammen med økt forbrenning av ketonlegemer som «superfuel» er hyppig diskutert. EMPA-REG OUTCOME var en endepunktsstudie og ingen mekanistisk studie, slik at vi kan ikke få sikre svar fra denne studien. Pågående og fremtidig forskning vil sannsynligvis bringe oss nærmere klarhet. Referanser (1) Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 (2) Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017. (3) Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, et al. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017;136(3):249-59. (4) Fitchett D, Butler J, van de Borne P, Zinman B, Lachin JM, Wanner C, et al. Effects of Empagliflozin on Risk for Cardiovascular Death and Heart Failure Hospitalisation Across the Spectrum of Heart Failure Risk in the EMPA-REG OUTCOME Trial. Eur Heart J 2017; https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx511 (5) Look AHEAD Research group. Cardiovascular effects of intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes. N Engl J Med 2013;369:145-54 (6) Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N, Har R, Fagan N, Johansen OE, et al. The effect of empagliflozin on arterial stiffness and heart rate variability in subjects with uncomplicated type 1 diabetes mellitus. Cardiovasc Diabetol. 2014;13:28. (7) Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, et al. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):323-34. (8) Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, Leslie B, List J. Dapagliflozin a glucose-regulating drug with diuretic properties in subjects with type 2 diabetes. Diabetes, obesity & metabolism. 2013;15(9):853-62. (9) Ferrannini E, Mark M, Mayoux E. CV Protection in the EMPA-REG OUTCOME Trial: A Thrifty Substrate Hypothesis. Diabetes Care 2016;39:1108-14 12
13
1 JARDIANCE, Boehringer Ingelheim C Antidiabetikum. ATC-nr.: A10B K03 T1 TABLETTER, filmdrasjerte 10 mg og 25 mg: Hver tablett inneh.: Empagliflozin 10 mg, resp. 25 mg, vannfri laktose 154 mg, resp. 107 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Gult jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).. Indikasjoner: Til voksne med utilstrekkelig kontrollert diabetes mellitus type 2 som tillegg til diett og fysisk aktivitet. Gis som monoterapi når metformin er uegnet pga. intoleranse, eller i tillegg til andre legemidler til behandling av diabetes. Se SPC for informasjon om kombinasjoner, effekt på glykemisk kontroll, kardiovaskulære hendelser og populasjoner som er studert. Dosering: Maks. daglig dose er 25 mg. Ved kombinasjon med sulfonylurea eller insulin kan lavere dose av sulfonylurea eller insulin vurderes for å redusere risikoen for hypoglykemi. Uteglemt dose skal tas så snart pasienten husker det. Det bør ikke tas dobbel dose i løpet av 1 dag. Monoterapi og kombinasjonsbehandling: Anbefalt startdose er 10 mg 1 gang daglig. Dosen kan økes til 25 mg 1 gang daglig hvis 10 mg 1 gang daglig tolereres godt. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig. Anbefales ikke ved alvorlig nedsatt leverfunksjon pga. begrenset erfaring. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig ved lett nedsatt nyrefunksjon. Skal ikke initieres ved estimert GFR (egfr) <60 ml/minutt/1,73 m 2. Dosen bør justeres til eller opprettholdes på 10 mg 1 gang daglig dersom empagliflozin tolereres godt. Skal seponeres ved egfr <45 ml/minutt/1,73 m 2. Barn: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått, ingen tilgjengelige data. Eldre: Dosejustering er ikke nødvendig pga. alder. Nyrefunksjon og risiko for volumdeplesjon bør vurderes. Behandling bør ikke initieres hos eldre >85 år pga. begrenset klinisk erfaring. Administrering: Tas med eller uten mat. Svelges hele med vann. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for noen av innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Skal ikke brukes ved diabetes mellitus type 1 eller til behandling av diabetisk ketoacidose. Diabetisk ketoacidose (DKA): Sjeldne, inkl. livstruende og fatale, tilfeller av DKA er sett ved behandling med SGLT2 hemmere, inkl. empagliflozin. I flere tilfeller var tilstanden atypisk, med kun moderat økt blodglukoseverdi (<14 mmol/liter). Risiko for DKA må vurderes ved uspesifikke symptomer som kvalme, oppkast, anoreksi, magesmerter, uttalt tørste, pustevansker, forvirring, uvanlig fatigue eller søvnighet. Pasienter skal umiddelbart undersøkes for ketoacidose ved slike symptomer, uavhengig av blodglukosenivå. Ved mistenkt eller diagnostisert DKA skal empagliflozin seponeres umiddelbart. Behandling skal avbrytes ved større kirurgiske inngrep eller akutte, alvorlige sykdommer. Behandlingen kan gjenopptas når tilstanden er stabilisert. Før oppstart med empagliflozin skal pasientens anamnese evalueres for faktorer som kan disponere for ketoacidose (se SPC). SGLT2-hemmere skal brukes med forsiktighet hos disse pasientene. Reoppstart av behandling med SGLT2 hemmer hos pasienter med tidligere DKA under behandling med SGLT2 hemmer anbefales ikke, med mindre en annen klar utløsende faktor er påvist og løst. Nedsatt nyrefunksjon: Den glykemiske effekten avhenger av nyrefunksjonen. Vurdering av nyrefunksjonen anbefales før behandlingsstart, minst årlig under behandlingen og ved tilleggsbehandling med legemiddel som kan redusere nyrefunksjonen. Skal ikke initieres ved moderat nedsatt nyrefunksjon. Seponering anbefales ved utvikling av redusert nyrefunksjon (egfr <45 ml/ minutt/1,73 m 2 eller ClCR <45 ml/minutt). Skal ikke brukes ved terminal nyresvikt (ESRD) eller ved dialyse, da effekt ikke er forventet. Lever: Leverskade er rapportert, men årsakssammenheng er ikke fastslått. Ved risiko for volumdeplesjon: Basert på virkningsmekanismen kan osmotisk diurese sammen med terapeutisk glukosuri gi en liten reduksjon i blodtrykket. Forsiktighet bør derfor utvises hos pasienter hvor blodtrykksfall kan utgjøre en risiko (f.eks. ved kjent kardiovaskulær sykdom, pasienter på antihypertensiv behandling med tidligere hypotensjon eller pasienter >75 år). Nøye overvåkning av volumstatus og elektrolytter anbefales ved tilstander som kan føre til væsketap. Midlertidig behandlingsavbrudd bør vurderes til væsketapet er korrigert. Urinveisinfeksjon: Midlertidig behandlingsavbrudd bør vurderes ved kompliserte urinveisinfeksjoner. Amputasjon av underekstremiteter: Økt forekomst av amputasjoner av underekstremiteter (hovedsakelig tær) er sett i pågående langtidsstudier med en annen SGLT2 hemmer. Det er ukjent om dette utgjør en klasseeffekt. For å redusere risikoen skal pasienten veiledes om rutinemessig forebyggende fotpleie. Hjertesvikt: Begrenset erfaring ved hjertesvikt NYHA klasse I-II, og ingen erfaring ved NYHA klasse III-IV. Øvrig: Pga. virkningsmekanismen vil pasienter teste positivt for glukose i urinen. Inneholder laktose og skal ikke brukes ved sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, lapp-laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Pasienten bør informeres om risiko for hypoglykemi, spesielt ved bruk sammen med sulfonylurea eller insulin. Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. Empagliflozin kan øke diuretisk effekt av tiazid og loopdiuretika, og kan øke risiko for dehydrering og hypotensjon. Samtidig bruk med insulin eller insulinstimulerende legemidler, som sulfonylurea, kan øke risikoen for hypoglykemi, og lavere dose av insulin eller insulinstimulerende legemiddel kan være nødvendig. In 14
vitro-data antyder at empagliflozin primært metaboliseres via glukuronidering av UGT 1A3, 1A8, 1A9 og 2B7. Empagliflozin er substrat for P-gp, BCRP, opptakstransportørene OAT3, OATP1B1 og OATP1B3, men ikke OAT1 og OCT2. Effekt av UGT-induksjon på empagliflozin er ikke undersøkt. Samtidig bruk med kjente UGT-induktorer bør unngås pga. mulig risiko for redusert effekt. Ingen klinisk relevante endringer er sett ved samtidig administrering med probenecid, en hemmer av UGT-enzymer og OAT3. Interaksjonsstudie med gemfibrozil, en in vitro-hemmer av OAT3- og OATP1B1/1B3-transportører, viste ingen klinisk relevante endringer. Hemming av OATP1B1/1B3-transportører ved samtidig administrering av rifampicin viste ingen klinisk relevante endringer. Interaksjonsstudier tyder på at farmakokinetikken til empagliflozin ikke påvirkes av samtidig bruk av metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, simvastatin, torasemid og hydroklortiazid, og at empagliflozin ikke har klinisk relevant effekt på farmakokinetikken til metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, simvastatin, warfarin, ramipril, digoksin, diuretika og orale prevensjonsmidler. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Ingen data fra bruk hos gravide. Dyrestudier har vist negative effekter på postnatal utvikling, men ingen skadelige effekter på tidlig fosterutvikling. Bør ikke brukes under graviditet. Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Utskilles i melk hos dyr. Risiko for diende barn kan ikke utelukkes. Bør ikke brukes under amming. Fertilitet: Effekt på human fertilitet er ukjent. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter. Bivirkninger: Svært vanlige ( 1/10): Stoffskifte/ernæring: Hypoglykemi ved kombinasjon med sulfonylurea eller insulin. Vanlige ( 1/100 til <1/10): Hud: Pruritus (generell), utslett. Infeksiøse: Vaginal moniliasis, vulvovaginitt, balanitt og andre genitale infeksjoner, urinveisinfeksjon. Nyre/urinveier: Økt urinering. Stoffskifte/ ernæring: Tørste. Undersøkelser: Økte serumlipider. Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100): Hjerte/kar: Volumdeplesjon. Hud: Urticaria. Nyre/urinveier: Dysuri. Undersøkelser: Økt serumkreatinin/redusert glomerulær filtrasjonsrate, økt hematokrit. Sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000): Stoffskifte/ernæring: Diabetisk ketoacidose. Ukjent frekvens: Hud: Angioødem. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Enkeltdoser opptil 800 mg viste ingen toksisitet hos friske, og gjentatte daglige doser på opptil 100 mg viste ingen toksisitet hos pasienter med diabetes mellitus type 2. Behandling: Iht. klinisk status. Fjerning av empagliflozin ved hemodialyse er ikke undersøkt. Se Giftinformasjonens anbefalinger A10B K03 side c. Egenskaper: Virkningsmekanisme: Reversibel, potent og selektiv, kompetitiv hemmer av natriumglukose-kotransportør 2. Forbedrer glykemisk kontroll ved diabetes mellitus type 2 ved å redusere renal glukosereabsorpsjon. Uavhengig av betacellefunksjon og insulin, som bidrar til lav risiko for hypoglykemi. Absorpsjon: Hurtig. T max er 1,5 time. Samtidig inntak av et fett- og kaloririkt måltid senker C max og AUC med hhv. ca. 37% og ca. 16% sammenlignet med fastende tilstand. Ingen klinisk relevant effekt forventes som følge av disse endringene. Proteinbinding: Ca. 86%. Fordeling: Vdss ca. 73,8 liter. Halveringstid: Beregnet tilsynelatende terminal eliminasjons t1/2 er ca. 12,4 timer og tilsynelatende clearance ca. 10,6 liter/time. Ca. 22% akkumulering ved steady state, mht. AUC i plasma. Metabolisme: In vitro-data antyder at empagliflozin primært metaboliseres via glukuronidering av UGT 1A3, 1A8, 1A9 og 2B7. De mest hyppige metabolittene er glukuronidkonjugatene 2-, 3- og 6-O-glukuronid. Systemisk eksponering av hver av disse er <10% av totalt legemiddelrelatert materiale. Utskillelse: Hos friske gjenfinnes 41% i feces (primært uendret substans) og 54% i urin (50% som uendret substans). Pakninger og priser: 10 mg: 30 stk.1 (blister) 384125. 90 stk.1 (blister) 027051. 25 mg: 30 stk. 1 (blister) 045475. 90 stk. 1 (blister) 585516. 1 Se A10B K03_2 side d i Refusjonslisten. Sist endret: 10.08.2017 Tema i neste DIAMANT: Diabetes og hjerte-kar-sykdom hos innvandrere 15
Skriftserien DIAMANT utgis av Boehringer Ingelheim og er beregnet på helsepersonell. Boehringer Ingelheim Norway KS Drengsrudbekken 8, 1383 Asker +47 66 76 13 00 t2c.osl@boehringer-ingelheim.com www.diamant.bi