Et langsiktig fokus paradigmer, praksis og pasienter i endring

Et langsiktig fokus paradigmer, praksis og pasienter i endring Sammendrag av noen temaer som ble presentert på Abbott-symposiet i Barcelona, 19. 20. mars 2011 Epidemiologi og utvikling: Pasientene lever lenger Som en følge av de fremskrittene som er gjort i behandlingen av hiv, lever nå mennesker som har denne sykdommen lenger enn før, sier dr. Martin Fisher, hivlege ved Brighton and Sussex University Hospitals NHS Trust. Han er ansvarlig for behandlingen av et stort antall hivsmittede personer, både polikliniske pasienter og innlagte pasienter, han leder en aktiv forskningsgruppe, og har etablert en klinikk for hiv/hepatitt-koinfeksjon med lokale hepatologer. Han er dessuten styremedlem i den britiske hivforeningen, medlem av interessegruppen for hiv, som er en del av British Association for Sexual Health and HIV, og er fagansvarlig for det såkalte National Diploma i hivmedisin. UK Chick Cohort viste at forventet levetid for hivpositive hadde økt med omtrent 10 år sammenlignet med forventet levetid på 90-tallet. Flere eldre personer blir smittet. I Storbritannia har for eksempel andelen av personer over 50 år som har fått diagnosen hiv og som mottar hivbehandling, økt fra én av ti i 1999 til én av seks i 2008. Eldre mennesker blir oftere sent diagnostisert og har mindre sannsynlighet for å få en diagnose (Brighton Cohort viste at nesten 50 prosent av eldre pasienter ble sent diagnostisert og hadde et CD4-tall under 350 l/mm3.) Hvis du er eldre enn 50 år og har blitt sent diagnostisert, er sannsynligheten for å dø i løpet av de neste 12 månedene dobbelt så høy, sier dr. Fisher, som har skrevet mer enn 100 artikler om aspekter ved hivsmitte og seksuelt overførbare infeksjoner. Han er også ofte redaktør for Current Opinion in Infectious Diseases og ble nylig utnevnt til medredaktør for International Journal of STD & AIDS. Hos eldre pasienter ser vi et raskere sykdomsforløp. Høyere alder fører til en raskere hivutvikling når HAART ikke benyttes, men det er sannsynlig at dette vil opphøre ved medisinsk behandling, sier dr. Martin Fisher. Eldre pasienter har høyere sannsynlighet for å dø selv om de mottar behandling. Vi har lite datamateriale om eldre pasienter fordi de er underrepresentert i kliniske studier, mener han. De eldre pasientene har bedre etterlevelse av behandlingen, og på grunn av dette har de bedre kontroll over virusreplikasjonen men dårligere gjenoppbygning av immunforsvaret. De har imidlertid oftere lipoatrofi, abnormale lipider, neuropati og nyretoksisiteter. Eldre personer har like høy, om ikke høyere, sannsynlighet for å oppnå virologisk undertrykkelse ved bruk av HAART, men de har en dårligere immunologisk respons. Økt toksisitet mot antiretrovirale legemidler kan forekomme hos eldre pasienter, men toleransen for Side 1

toksisiteter kan også være høyere. Det er fortsatt usikkert om hiv er forbundet med tidlig aldring, men det er økt kunnskap om at eldre mennesker med hiv kan oppleve tilleggssykdommer som demens, neurokognitive lidelser, humørforstyrrelser og forstyrrelser i sentralnervesystemet, kardiovaskulære endringer, lever- og nyresykdommer, kreft og muskelog skjelettendringer. Årsaken til disse tilleggssykdommer vil ofte gjenspeile et komplekst samspill mellom faktorer knyttet til vert, virus og legemiddelbruk. Behandling av eldre pasienter med hiv vil derfor måtte vurderes nøye i forhold til når man skal starte med HAART, og type medisin, og hvordan man best kan ta hensyn til og behandle flere komplekse tilleggssykdommer. Spørsmålet er hvordan og når disse pasientene skal behandles. Skal de behandles tidligere? Skal man velge HAART som trenger gjennom sentralnervesystemet og overvåke dette nøye? Ifølge dr. Fisher blir spørsmålet til syvende og sist dette: Er hiv-spesialister (eller andre leger) forberedt på å behandle den aldrende pasient? Lipodystrofi: Fortsatt en realitet i 2011 Mer enn 15 år etter at høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) ble introdusert, er hivassosiert lipodystrofisyndrom (HALS) fortsatt skyggesiden av den udiskutable effekten av antiretroviral behandling. Dr. Pere Domingo Pedrol er overlege ved enheten for smittsomme sykdommer og førsteamanuensis i medisin ved Hospital de la Santa Creu i Sant Pau og Universidad Autónoma de Barcelona i Spania. Forskningsinteressene hans omfatter hivinfeksjoner, lipodystrofi, toksisk hepatitt, sykdommer i det perifere nervesystemet, overfølsomhet for legemidler, gastrointestinale sykdommer og ervervet immunsviktsyndrom (aids). En fransk kohortstudie viste at mer enn 50 prosent av pasientene utviklet lipoatrofi i ansiktet. Risikofaktorer er bruk av d4t (en tymidinanalog), CD4/VL, alder og behandlingsavbrudd. Det er en sterk sammenheng mellom utvikling av lipoatrofi og CD4-nadir. Viruset selv er i stand til å fremkalle molekylære endringer i underhudens fettvev, og dette fører til lipoatrofi, sier dr. Domingo Pedrol, som har skrevet en rekke artikler i både nasjonale og internasjonale tidsskrifter. Til tross for en betydelig forskningsinnsats de siste årene har vi fortsatt ufullstendig kunnskap om de grunnleggende aspektene ved denne komplikasjonen, mener han. Hull i kunnskapen spenner for tiden fra upålitelige epidemiologiske data til mangelen på en universelt akseptert definisjon av HALS (hivassosiert lipodystrofisyndrom) og fraværet av standardiserte verktøy for å måle de kliniske følgene av denne tilstanden. Det sistnevnte gir seg utslag i vansker med å diagnostisere HALS når tilstanden er mild, selv om det er enklere i de mer alvorlige tilfellene. I tillegg er det ikke gjort noen vesentlige fremskritt de siste årene når det gjelder utviklingen av diagnoseverktøy. Det er imidlertid gjort betydelige fremskritt når det gjelder å belyse de patogene mekanismene knyttet til HALS. Dette omfatter en bedre forståelse av vertsinterne faktorer, som også involverer genetiske determinanter, erkjennelsen av hvilken effekt hiv-infeksjonen har av seg selv, og av hvordan den antiretrovirale behandlingen påvirker utviklingen av infeksjonen. Når det gjelder forebygging og behandling av HALS, har vi fått kunnskap om at visse legemidler er særlig tilbøyelige til å forårsake HALS (som tymidinanaloger), mens farmakologiske tiltak for å behandle tilstanden stort sett har gitt skuffende resultater. Dette har ført til den for tiden Side 2

gjeldende oppfatningen at alvorlig, etablert HALS i hovedsak er irreversibel eller vanskelig å behandle. For tiden er plastikkirurgi (eller vevsfyllere) den eneste behandlingen som gir pasienten en umiddelbar estetisk forbedring. Det finnes noen strategier som har mislyktes med å forebygge lipoatrofi, som livsstilsendringer og bytte av terapiform. Vellykkede strategier later til å være å unngå legemidler som er knyttet til lipoatrofi (f.eks. tymidinanaloger), og å bruke vevsfyllere i ansiktet. For å forebygge lipoatrofi anbefaler jeg å unngå tymidinanaloger og overvåke utviklingen tett. DEXA-skanninger (bentetthetsmålinger) kan bidra i overvåkningen, sier Pedrol. En av de nyere studiene som hadde fokus på lipodystrofi, ACTG 5142-studien, bekrefter at tymidinanaloger gir størst risiko for lipoatrofi og at forekomst er det dobbelte hvis de foreskrives sammen med efivarens i stedet for lopinavir/ritonavir. Selv om forekomsten av lipoatrofi var vesentlig lavere ved bruk av tenofovir enn de eldre tymidinanalogene så kunne man observere et tap av fettvev på >20 % hos mellom 6 og 12 % av pasientene avhengig av hvilket total regime deltakerne stod på. Basert på opparbeidet kunnskap om HALS vet vi nå at visse genetiske determinanter kan bidra til at syndromet oppstår, at tidlig HAART kan fungere som et forebyggende tiltak og, fremfor alt å unngå tymidinanaloge NRTI-er (nukleosid-analoge revers transkriptase-hemmere) kan redusere forekomsten av HALS. Men selv under de beste forhold (ideelle genetisk forhold hos verten og tidlig igangsetting av terapi med mindre toksiske legemidler) viser de dataene vi har nå at om HALS oppstår, er det en komplikasjon knyttet til infeksjonen og/eller den antiretrovirale behandlingen som vi ikke klarer å unngå. Når vi snakker om langtidsbehandlede, langtidsoverlevende HIV-1-smittede pasienter, er fettoksisitet fortsatt skyggesiden av historien. Lipodystrophy is a Distinctive Feature of HIV-infected Patients Side 3

HAART: Er tre legemidler alltid nødvendig? Moderne høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) for behandlingsnaive hivpositive pasienter består som regel av en kombinasjon av tre antiretrovirale legemidler fra to klasser enten en forsterket proteasehemmer eller ikke-nukleosid-homol og revers transkriptase-hemmer (NNRTI) og to nukleosid-analoge revers transkriptase-hemmere (NRTI). Men er dette nødvendig, spør dr. Pedro Cahn, en autorisert spesialist på infeksjonssykdommer som fullførte medisinutdannelsen sin i 1971 og videreutdannet seg til spesialist på infeksjonssykdommer ved Buenos Aires University School of Medicine i 1978. Forskningen hans dekker antiretroviral terapi, opportunistiske infeksjoner/tuberkulose og perinatal transmisjon. Toklassebasert HAART har vist seg å være svært vellykket, men disse virkestoffene kan hemme mitokondrial DNA-polymerase-gamma og slik forårsake mitokondrial dysfunksjon, noe som igjen kan forårsake NRTI-relaterte bivirkninger som perifer neuropati, pankreatitt, leverforstyrrelser, abnormaliteter i lipidprofil eller lipoatrofi. Konseptet med å behandle hiv-smittede personer med ett svært virksomt legemiddel som en forenklet vedlikeholdsterapi har derfor interessert kliniske hiv-forskere de siste årene. Denne terapeutiske tilnærmingen gir potensielle fordeler ved reduserte bivirkninger og interaksjoner mellom legemidler, samt reduserte kostnader og opprettholdelse av fremtidige behandlingsalternativer i tilfelle det oppstår resistensrelatert legemiddelsvikt. I tillegg har behandlingsnaive (tidligere ubehandlede) pasienter vært utsatt for monoterapi med ritonavirforsterkede PI-er, særlig lopinavir/ritonavir. Selv om denne strategien ga ganske høy grad av virologisk suppresjon (undertrykkelse), kunne ikke resultatene måle seg med resultatene av «klassiske» kombinasjoner av tre legemidler. Strategier som tar sikte på å oppnå lignende resultater med NRTI-sparende kombinasjoner, blir nå testet i en rekke kliniske forsøk. Grunner til å utforske disse NRTI-sparende strategiene inkluderer, men er ikke begrenset til: Redusert toksisitet Redusert bruk av flere legemidler, forbedret etterlevelse av behandling og økt livskvalitet Redusert kostnad en betydelig nedgang i den årlige kostnaden knyttet til antiretroviral terapi (ARV) kan være av stor betydning, særlig i land med begrensede økonomiske ressurser til å håndtere hiv-smittede pasienter, men også i velstående land, gitt den nåværende økonomiske krisen. Mulighet for å lykkes på lengre sikt Mulighet for flere senere alternativer med legemidler i «reserveklassen» dersom det første behandlingsregimet mislykkes Argentineren dr. Cahn er forskningsdirektør ved Fundación Huésped i Argentina, overlege i infeksjonssykdommer ved Juan A Fernandez Hospital i Argentina, førsteamanuensis i infeksjonssykdommer ved det medisinske fakultetet på universitetet i Buenos Aires, tidligere president for det internasjonale aidsforbundet og dosent i indremedisin ved Juan A. Fernandez Hospital i Buenos Aires. Dr. Cahn har mottatt prestisjetunge nominasjoner og priser, blant annet er han medlem av Core Faculty International AIDS Society i USA, medlem av Council of the International Society for Infectious Diseases (ISID) og plenumstaler under den 5. IAS-konferansen om hiv-patogenese, behandling og forebygging som fant sted i Cape Town i 2009. Han var leder av den 17. internasjonale aidskonferansen som ble avholdt i Mexico i 2008. Han er også medlem av IAS-USA-panelet for ARV-retningslinjer og ansvarlig redaktør for tidsskriftet Actualizaciones en SIDA (det første aidstidsskiftet som publiseres kvartalsvis på spansk med originalartikler fra Latin-Amerika). Han er medlem av redaktørpanelet i seks tidsskifter, foretar Side 4

fagfellevurderinger for åtte andre og er en aktiv bidragsyter til den medisinske litteraturen, med bidrag i The Lancet og JAMA. Måling og behandling: Emosjonelle lidelser og neurokognitive forhold Antiretroviral terapi (ART) har gitt en dramatisk reduksjon i forekomsten av alvorlig hivassosiert demens, men andre former for hivassosierte neurokognitive lidelser (HAND) er fortsatt like vanlige nå som de var på 1990-tallet. Forklaringen på at HAND ikke avtar under effektiv ART er usikker, men teoriene om dette omfatter blant annet fortsatt hiv-replikasjon på lavt nivå i sentralnervesystemet (SNS), fortsatt immunaktivering i SNS, akselererende aldring av SNS og ART-neurotoksisitet. Dr. Scott Letendre er førsteamanuensis ved avdeling for infeksjonssykdommer ved University of California i San Diego (UCSD). På forskningssenteret HIV Neurobehavioral Research Center ved UCSD utfører dr. Letendre overførbar pasientorientert forskning på konsekvensene av kroniske infeksjoner for sentralnervesystemet, inkludert hiv, hepatitt C virus og malaria. Som del av en multidisiplinær forskergruppe utfører han behandlingsforsøk på personer med neurokognitive svekkelser og analyserer reaksjonene deres på terapien, samt utfører studier av farmakokinetikken til antiretroviraler, effekten av tilleggssykdommer og sykdommers biomarkørkorrelasjoner. I samarbeid med UCSD Antiviral Research Center utfører han hivbehandlingsforsøk både med nye legemidler for utprøvende behandling og legemidler som er godkjent av myndighetene. ART har en viktig begrensning, sier dr. Letendre. Mange antiretrovirale legemidler kommer ikke inn i SNS fordi de blir stoppet av blod-hjerne-barrieren. Nye studier har vist at ART som trenger bedre inn i SNS, er knyttet til lavere HIV-RNA-nivå i cerebrospinalvæsken.. Andre studier har funnet en sammenheng mellom ART som passerer bedre, og bedre neurokognitiv funksjon og økt overlevelse, selv om noen studier også har avdekket mulig neurotoksisitet. Retningslinjene til European AIDS Clinical Society anbefaler å kartlegge ubehandlede og behandlede personer som lever med hiv for HAND, utføre diagnostiske tester for å identifisere mulige årsaker og utelukke alternative forklaringer, og vurdere igangsetting eller endring av ART for å kunne behandle hiv i SNS på en bedre måte, sier dr. Scott Letendre. Dr. Letendre har publisert i stort omfang i fagrelaterte tidsskrifter, som AIDS, Brain, Neurology, Journal of Virology, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Journal of Infectious Diseases og Journal of Neuroimmunology. Målinger av sentralnervesystemet (SNS): Masseundersøkelser/screening og diagnostiske verktøy Professor Ian Paul Everall Professor og leder av det psykiatriske fakultetet University of Melbourne, Australia Gjenkjennelse og screening Professor Everall anbefaler både klinisk intervju og screeningverktøyer. Symptomer på alvorlig depressiv lidelse: 1. Ustabilt humør 2. Manglende evne til å føle glede eller lyst 3. Tidlig oppvåkning appetitt konsentrasjon 4. Følelse av skyld/verdiløshet 5. Tanker/planer om selvmord Side 5

HAND: hivassosiert neurokognitiv lidelse Glemsomhet 1. Lager lister 2. Snubler / mindre motoriske endringer 3. Håndskrift 4. Vanskeligheter med: Å huske Prospektiv hukommelse 5. Økonomi 6. Jobbsituasjon Vanlige screeninginstrumenter omfatter skalaene K10 og PHQ9. K10 blir ofte anbefalt som en enkel måte å måle psykisk lidelse på og brukes som en metode for å følge med på utviklingen i etterkant av behandling for vanlige psykiske lidelser som angst og depresjon. PHQ9 er et nyttig klinisk verktøy og forskningsverktøy som muliggjør kriteriebasert diagnostisering av depressive lidelser og er en pålitelig og gyldig målestokk for alvorlighetsgraden av en depresjon. Narkotikamisbruk og hepatitt C-virus (HCV) Sentralstimulerende stoffer (f.eks. metamfetamin) hjerneskade HCV hjerneskade Begge er knyttet til nedsatt hukommelse Metamfetamin er også knyttet til depresjon og paranoid psykose Side 6