1 Aterosklerose Av Harald Vik-Mo, NTNU / Hjertemedisinsk avdeling, St Olavs Hospital, Trondheim Aterosklerose, eller åreforkalkning, er ein sjukdom karakterisert ved avleiring av materiale i veggen til store og middels store arterier. Aterosklerose kan affisere mange ulike organ. Dei vanlegaste organa som blir affisert er aorta, hjarta, hjerne, nyrer og arterier i underekstremitetane, men aterosklerose kan førekoma i alle organ. Aterosklerose: Frå gresk der athere betyr graut /grøt og skleros hard, dvs hard graut i arterieveggen Aterosklerose er svært vanleg i vår del av verda, og aterosklerotisk sjukdom står for meir enn halvparten av alle dødsfall i Norge. Aterosklerosen kan ha denne konsekvens: Trang blodåre (stenose) med sekundært redusert blodtilførsel i forsyningsområdet for arterien Tett (okkludert) blodåre med celledød (nekrose) av vevet i forsyningsområdet Svak vegg i arterien med utviding av åreveggen (aneurysme) og risiko for ruptur Vi kjenner ei rekkje forhold som disponerer for utvikling av aterosklerose knytt til arv og livsstil. Dei vanlegaste aterosklerotiske sjukdomane er: Aorta aneurysme (utviding) eller ruptur i hovedpulsåra (aorta) Hjarta hjarteinfarkt og angina pectoris Arterier i underekstremitetane redusert blodforsyning: Claudicatio intermittens eller gangren. Hjerne - hjerneslag
2 Hjarteinfarkt Hjerneslag Gangren i under- Aortaaneurysme ekstremitetane Figuren viser ulike organ med alvorleg aterosklerotisk sjukdom Forhold som disponerer for aterosklerose Aterosklerotiske sjukdomar er den dominerande dødsårsak i Europa og Nord- Amerika, og er langt mindre vanleg i Afrika, Asia og Sentral- og Sør-Amerika. Både genetiske (familiære) forhold og levevis spelar rolle for utvikling av aterosklerose. Iskemisk hjartesjukdom (hjarteinfarkt og angina pectoris) er 6 gonger hyppigare i USA enn i Japan. Men blant japanere som har flytta til USA og har adoptert livsstil og kost, er aterosklerose like vanleg som hos resten av befolkningen i USA. Risikofaktorer for utvikling av aterosklerose Hovedfaktorar Ikkje modifiserbare Alder Mannleg kjønn Genetisk disposisjon Prinsippielt modifiserbare Hyperkolesterolemi Arteriell hypertensjon Røyking Diabetes mellitus Risikofaktorar som er svakare eller mindre etablerte Overvekt Fysisk inaktivitet Stress Type A personlegdom Homocystein Fibrinogen Alkohol Høgt inntak av karbohydrater Alder er dominerande risikofaktor. Frå 40 til 60 års alder er det 5-fold auka risiko for hjarteinfarkt. Auka risiko for aterosklerotiske sjukdomar stig med alderen hos begge kjønn. Kvinner har mindre aterosklerotiske sjukdomar fram til menopausen, men deretter aukar risikoen raskt slik at eldre kvinner har same risiko som menn. Aterosklerotisk sjukdom hos
3 kvinner er derfor sjeldan før menopausen dersom det ikkje er andre sterke risikoforhold. Den familiære predisponering for aterosklerotiske sjukdomar er mest sannsynleg polygen, der det dels kan vera familiær opphopning av andre risikofaktorer (diabetes, hypertensjon) eller meir veldefinerte genetiske forhold. Det er også slik at levemåte kan gå igjen i familiar - som kostog røykevanar. Hyperlipemi er viktig risikofaktor for aterosklerose. Risikoen gjeld hovedsakleg høg konsentrasjon av kolesterol i blodet, og i mindre grad høgt nivå av triglycerider. Kolesterol sirkulerer i blodet bunde til ulike proteiner. LDL-kolesterol (LDL = Low densisty lipoprotein) synest ha størst betydning for utvikling av aterosklerose. Endotelet som dekkjer innsida av arteriene, er permeabelt for LDL slik at LDL-kolesterol kan gå inn i åreveggen - i intima som er lokalisert like under endotelet. Kolesterol kan ikkje brytast ned i åreveggen. Eit anna lipoprotein, HDL (High density lipoprotein), vil transportere kolesterol ut frå åreveggen til levera der kolesterol kan bli metabolisert og bli skilt ut. Det vil slik føregår ein kontinuerleg transport av lipoproteiner med kolesterol inn og ut av åreveggen. I epidemiologiske studiar er det ein nær samanheng mellom konsentrasjonen av LDLkolesterol i blodet og seinare utvikling av aterosklerotisk hjartesjukdom som hjarteinfarkt. Omvendt vil personar som har høg konsentrasjon av HDL-kolesterol, ha redusert risiko for aterosklerotiske sjukdomar. Generelt reknar ein at 60-70% av totalkolesterol eller LDL-kolesterol hos ein pasient er determinert frå genetiske faktorer, mens resten kjem frå andre faktorer. Det er fleire former for familiær hyperkolesterolemi. Høgt blodtrykk er ein sterk risikofaktor for utvikling av aterosklerose. Det gjeld både systolisk og diastolisk hypertensjon. Røyking, og spesielt sigarettrøyking, aukar risikoen for aterosklerose. Tilbakegangen av sigarettrøyking blant menn i Norge er sannsynlegvis viktig årsak for tilbakegangen av hjarteinfarkt den siste dekade.
4 Hypoteser om årsaka til aterosklerose Risikofaktor for utvikling av aterosklerose betyr at det i studier er funne at individ med visse karakteristika som alder, kjønn, høg kolesterolkonsentrasjon mv, har større statistisk sjangse for å utvikle aterosklerose. Ein slik statistisk samanheng fortel ikkje utan videre noko om årsakssamanhengen. Den eigenlege årsaka til utvikling av aterosklerose er ukjend, men det har vore mange ulike hypoteser. Det er mogleg at risikofaktorane har innverknad på endotelet ved at dei induserer ein funksjonsskade endotel dysfunksjon, og at dette er starten på utvikling av aterosklerose. Etter respons på skade hypotesen vil aterosklerose utvikla seg i område av arterien der det oppstår skade i endotelet. Når det oppstår skade i endotelet vil permeabiliteten for m a lipidar og celler bli større. Støtte for denne hypotesen er at aterosklerose oftast oppstår ved deling av arterier der det kan vera turbulens i blodstraumen og lett oppstår skade. Aterosklerose blir også sett på som ein inflammasjons sjukdom der aterosklerosen blir utvikla gjennom cellulær og molekylær respons i karveggen som ved ein kronisk inflammasjon. Etter infeksjonshypotesen er aterosklerose konsekvens av infeksjon med bakterie eller virus. Spesielt har det vore fokusert på infeksjon med chlamydia pneumoniae og helicobacter pylori. Utvikling av aterosklerose Alt i barnealderen kan ein sjå område med lipidrike makrofagar like under endotelet i intima i karveggen (feittstriper). Relasjonen til seinare utvikling av aterosklerotiske plakk er usikker, men dei tidlegaste teikn til aterosklerose blir utvikla i dei same områda der lipidakkumulering i barnealderen er vanlegast. A B C Figuren viser utvikling av aterosklerose frå (A): feittstriper i intima (stadium I og II), (B): fibromuskulært plakk med lipidkjerne, makrofagar, og glatte muskelceller (stadium III) og (C): Meir uttalt lipidkjerne er omgitt av fibøst vev med celler og fibre (som stadium IV).
5 I starten er lipidane intracellulært i makrofagar. Etter kvart vil det også bli akkumulert kolesterol ekstracellulært (utanfor cellene). Det er uklart kvifor det skjer opphopning av lipidar på enkelte stader i karveggen, men mest sannsynleg er det som respons på skade i endotelet med sekundært auka permeabilitet for lipidar. Akkumulering av lipidar i intima set i gang ein inflammatorisk reaksjon som fører til innvekst av makrofagar og glatte muskelceller. Makrofagane er monocyttar som har kryssa endotelet. Det blir danna bindevevsmatrix rik på kollagen. På dette stadium er det eit fibromuskulært plakk som er synleg heva over intimaoverflata. Fordelinga av dei ulike komponentane i plakket vil variera sterkt. Det aterosklerotiske plakket veks ved at glatte muskelceller migrerer inn i intima frå media, mest sannsynleg som respons på intimaskade. Glatte muskelceller har spesifikke reseptorer for vekstfaktor som kan frisetjast frå blodplater, aktiverte makrofagar og skadde endotelceller. Neste steg i utvikling av ateromet er nekrose av makrofagar slik at det blir ei ekstracellulær lipidsamling i intima. I denne lipiddelen kan det bli nedslag av kalk. Storleiken av det aterosklerotiske plakket vil auka med tida, men farten i progresjonen vil variera sterkt. Plakket, og derved stenosen i arterien, kan vera uforandra over mange år. Oppbygging av aterosklerotisk plakk Det aterosklerotiske plakket er lokalisert i intima i karveggen og består av feittstoff (lipidar), bindevevsmatrix og celler. Over det aterosklerotiske plakket er det endotel som dekkjer innsida av arterieveggen. Plakket vil gje fokal heving av overflata i arterien og gje eit trangare lumen (stenose) eller tjukkare karvegg med bevart indre lumen. Eit typisk fullt utvikla plakk har ein kjerne med lipidar, hovedsakleg kolesterol og kolesterolester. Omkring denne kjernen er det fibrøst vev og celler, og mot lumen i arterien er plakket dekka med endotel.
6 Adventitia Lamina elastica externa Media Lamina elastica interna Intima Fibrøs kappe T-lymfocytt Glatt muskelcelle Makrofag Lipidar Fragmentert lamina elastica interna Fortynning av media Figuren viser tverrsnitt av arterie med aterosklerotisk plakk dekt av tynn fibrøs kappe med endotel, intima med lipidar i marofagar og som kolesterolkrystaller, og inflammasjonsceller. Eit aterosklerotisk plakk har tre hovedkomponentar: 1. Lipidavleiring som kan vera både intra- og ekstra-cellulær 2. Celler, både glatte muskelceller, makrofagar og leukocyttar 3. Ekstracellulær bindevevsmatrix med kollagen og elastiske fibre Disse komponentane opptrer i ulik grad. Vi skil mellom aterosklerotiske plakk i ulik utvikling og med ulik samansetting. Plakket kan vera dominert av lipidar (mjuke plakk) eller har hovedsakleg fibrøst vev (harde plakk). Plakk som har stått lenge vil ofte ha avleiring av kalk. Det er to ulike mekanismer for progresjon av plakk: 1. Tidsavhengig progresjon med gradvis avleiring av lipidar og bindevev i arterieveggen. 2. Rift eller erosjon i endotelkappa over det aterosklerotiske plakket. Dette vil gje trombe eller blødning i arterieveggen, og fører til okklusjon eller trangare stenose (sjå seinare). Utvikling av aterosklerotiske plakk skjer gjennom mange stadier. Den mest vanlege inndelinga av plakk er laga av American Heart Association, og i denne inndelinga blir plakket delt inn i seks stadier. Dei tre første stadiene (1-III) omfattar plakk i utvikling, mens stadium IV-VI er fullt utvikla fibrøse plakk.
7. American Heart Association sin inndeling av aterosklerotiske plakk: Aterosklerotiske plakk i utvikling (I-III): Stadium I: Intima fortykning. Makrofager i intima med lipider. Stadium II: Intima xantom. Makrofagar med lipid (skumceller), og ekstracellulære lipiddråpar mellom glatte muskelceller. Inkluderer feittstriper ( fatty streak lesion ) hos barn. Stadium III: Intermediær lesjon. Intermidiære lesjonar som morfologisk er som stadium II, men har meir uttalt feittavleiring. Fullt utvikla aterosklerotiske plakk (IV-VI): Stadium IV: Aterom. Akkumulering av feitt i intima (lipidkjerne). Lipidkjernen er omgitt av fibrøst vev med celler og fibre. Type IV lesjon (stadium IV) blir også kalla aterom. Den karakteristiske lipidkjernen oppstår ved samanflyting av små ekstracellulære lipiddråpar som er karakteristisk for type III lesjonar. Stadium V: Fibroaterom. Lesjonen har rikeleg fibrøst bindevev, og kan ha lipidkjerne. Lesjonar med fibrøst vev og tydeleg lipidkjerne blir kalla fibroaterom. Deler av lesjonen kan innehalda kalk. Lesjonen kan også vera reint fibrøs utan lipidkjerne. Arterier med type V lesjon har stenoser av varierande grad, og vanlegvis trangare stenoser enn ved lesjon type IV. Type V lesjonar kan som ved type IV utvikla rift i endoteloverflata og gje utvikling av trombose eller hematom. Stadium VI: Komplekse lesjonar. Morfologisk er det type IV eller V lesjonar som er komplekse med blødning eller trombose i plakket. Stabile og ustabile aterosklerotiske plakk Aterosklerotiske plakk i stadium IV VI vil gje forsnevring av lumen i arterien (stenose), og gje obstruksjon for blodet avhengig av graden av forsnevring. Frå enkelte aterosklerotiske plakk kan det også utvikla seg tromber som kan stoppa til lumen i arterien (okklusiv trombe).
8 Enkelte plakk har større tendens enn andre til å gje utvikling av trombe. Disse plakka har spesiell oppbygning og samansetning. Dette er mjuke plakk ( soft plaque ) og blir også kalla vulnerable plakk. Typisk for vulnerabelt plakk er stor lipidkjerne, makrofagar og inflammasjonsceller i plakket, og tynn endotelkappa som dekkjer lipidkjernen. Det vil lett oppstå erosjon eller rift i endotelet over eit slikt plakk. Innhaldet i plakket vil då koma i kontakt med blodet. Det er fleire komponentar i plakket som ved kontakt med blodet kan setja i gang trombotisk mekanisme gjennom aktivering av blodplater og koagulasjon. Dei viktigaste aktivatorane er kollagen, vevsfaktor og lipidar. Stabilt plakk Ustabilt (vulnerabelt) plakk Figuren viser til venstre stabilt plakk med liten lipidkjerne, fibrøs kappe av glatte muskelceller og endotel. Til høgre ustabilt, vulnerabelt plakk med stor lipidkjerne, infiltrasjon av inflammasjonsceller i kanten av plakket og tynn endotelkappe. Rift i endotelkappa fører til utvikling av trombe på overflata av plakket. Trombe i aterosklerotisk plakk Det er to hovedårsaker til at pasientar med aterosklerose utviklar trombe utgått frå aterosklerotisk plakk: 1. Rift i endotelkappen over plakket ( plakkruptur ) 2. Erosjon av endotelet over plakket. Trombe er ein kombinasjon av aktiverte og samanklumpa (aggregerte) blodplater og koagl med fibrin og blodceller. Igangsetting av trombotisk prosess Når materiale frå aterosklerotisk plakk kjem i kontakt med blod, vil blodplatene bli aktiverte og samtidig blir koagulasjonsprosessen aktivert. Det er fleire komponentar i plakket som kan
9 setja i gang disse prosessane. Det aterosklerotiske plakket inneheld lipidar, kollagen og vevsaktivator som kan initiere den trombotiske prosessen. Plakkruptur og erosjon: Rift i endotelkappen over aterosklerotisk plakk skjer i mjuke, vulnerable plakk der endotelkappen er tynn og ofte er infiltrert med inflammasjonsceller. Erosjon av endotelet vil sei skade eller fjerning av endotelceller over plakket slik at deler av plakket blir utan endoteldekke. Ved erosjon i overflaten vil det vanlegvis bli ein trombe som sit i overflata av plakket. Ved rift i endotelkappen vil tromben også kunna gå inn i arterieveggen og føra til trangare stenose. Begge formene kan gje trombe som gjev fullstendig eller berre partiell tilstopping av arterien. Konsekvens av trombe i koronararterie Plakk med stenose Rift i overfalten av plakk Emboli frå trombe Trombe med okklusjon Re-etablert blodstraum Trangare stenose Konsekvenser av rift i endotelkappa over aterosklerotisk plakk.
10 Trombe med basis i aterosklerotisk plakk kan ha disse konsekvensane: 1. Fullstendig tilstopping av blodstraumen i arterien (okklusiv trombe). 2. Delvis (partiell) tilstopping av arterien ved at tromben i lumen fører til redusert blodforsyning. 3. Deler av tromben kan riva seg laus og bli ført med blodstraumen. Slike trombefragment (emboli) kan setja seg fast i mindre greiner og gje tilstopping av lodstraumen. 4. Tromben kan hovedsakleg vera lokalisert i arterieveggen (i intima) og gje trangare stenose. 5. Rift i endotelet kan gje blødning inn i arterieveggen. Trykket i blodet kan føra til disseksjon i arterieveggen. Utvikling av trombe med basis i aterosklerotisk plakk kan skje i alle organ med aterosklerose. I hjarta vil trombe i koronararterien gje akutt koronarsyndrom dvs hjarteinfarkt og ustabil angina pectoris. Trombe i koronararterie kan gje ulike sjukdomsbilete avhengig av om det blir komplett eller berre delvis tilstopping av arterien. Litteratur: Stary HC et al. A definition of advanced types of atheroscerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis. Circulation 1995; 92: 1355-74. Ross R Atherosclerosis an inflammatory disease. New Engl J Med 1999; 340: 115-26.