KURS NR. O 23558 NEOPLASIER I UTERUS

KURS NR. O 23558 NEOPLASIER I UTERUS Oslo 6.-7. november 2008

2 Kjære kolleger! Det vanskeligste er ikke å holde kurs, men å bestemme seg for hvilke kasus man skal velge. I det mangfold vi som patologer møter i den daglige diagnostikk, føles begrensningen ved slike anledninger som det umuliges kunst. Under forberedelsene til dette kurset er vi blitt minnet på at svulstene i uterus fyller mer enn bare én snittkasse. Vi har derfor måttet begrense oss til de premaligne og maligne neoplasiene, og har også utelatt systematisk gjennomgang av svulster utgått fra graviditetsprodukter. Noen vil mene at vi likevel har gapt over for mye, mens andre vil savne problemstillinger og diagnoser. Uansett håper vi å ha kunnet bidra med noe matnyttig og takker for at vi har fått anledning til å måtte oppdatere oss selv! Til slutt en stor takk til Fagområde medisinsk informatikk ved Rikshospitalet som har gjort en enorm innsats, og som har hovedansvaret for at dette kurset er skremmende tomt for snittkasser! Takket være dem vil alle kasus og foredrag være tilgjengelig på nett etter kursets avslutning. Lenke til nettstedet vil man etter hvert finne på www.legeforeningen.no/patologi Kurskomiteen Ahus November 2008 Forsidebilde: Harald Kryvi 97: Det spøker bak vesica urinaria.

3 Innholdsfortegnelse Program... 5 Om klassifikasjon og stadieinndeling... 6 Diagnoseliste... 11 Cervikal intraepitelial neoplasi (CIN) og plateepitelkarsinomer i cervix uteri... 13 CIN 1, biopsi... 13 CIN 2, biopsi... 15 CIN 2-3, cervixutskrap... 16 CIN 2-3, kon... 17 CIN 3, kon... 18 CIN 3 og begynnende stromainfiltrasjon, kon... 19 Plateepitelkarsinom... 20 Plateepitelkarsinom av kondylomatøs type... 21 Småcellet karsinom... 22 Choriokarsinom... 23 Lite differensiert karsinom med HCG-produserende celler... 24 Adenocarcinoma in situ (AIS) og adenokarsinomer i cervix uteri... 26 Adenocarcinoma in situ... 28 "Minimal deviation" karsinom 29 Adenokarsinom av villoglandulær type... 30 Klarcellet adenokarsinom... 31 Serøst papillært adenokarsinom... 32 Mesonefrisk karsinom, med sarkomatoid differensiering... 33 Adenoid cystisk karsinom, dels lite differensiert... 34 Adenoid basalt karsinom... 35 Glassy cell karsinom... 36 Embryonalt rhabdomyosarkom / sarcoma botryoides... 37 Prognose og behandling av svulster i livmorhalsen... 38 Etiologiske faktorer og genetiske aspekter ved endometriekanser... 39 Morfometri ved endometriehyperplasi... 41 Lavgradig hyperplasi i endometriet... 43 Hyperplasi med preg av fokal kompleks kjertelproliferasjon... 44 Høygradig hyperplasi... 45 Hyperplasi med preg av fokal kompleks kjertelproliferasjon... 46 Hyperplasi med intermediær risiko for progresjon... 47 Maligne svulster i endometriet... 48 Endometroid adenokarsinom. Høyt differensiert, G1... 52 Endometroid adenokarsinom, med uttalt plateepitelmetaplasi, i polypp. Høyt differensiert, G1... 53 Endometroid adenokarsinom av blandet type, mikroglandulær-lignende og papillær. G1.... 54 Endometroid adenokarsinom, med fokal sekretorisk differensiering. Middels høyt differensiert, G2... 56 Endometroid adenokarsinom, lite differensiert, G3.... 57 Adenokarsinom av serøs type, in situ... 58 Adenokarsinom av serøs type, i polypp... 59 Adenokarsinom av serøs type, i utskrap... 60 Adenokarsinom av klarcellet type... 61

4 Plateepitelkarsinom sannsynlig... 62 Småcellet karsinom... 63 Malign tumor, karsinosarkom mulig... 64 Karsinosarkom, med høygradig epitelial komponent, type 2.... 65 Adenosarkom og endometroid adenokarsinom med sekretorisk differensiering. Høyt differensiert, G1... 66 Adenomyom, atypisk polypoid variant... 68 Image cytometric DNA ploidy and endometrial carcinoma... 69 Prognose og behandling av endometriekarsinomer... 71 Mesenchymale svulster i uterus... 72 Lavgradig malignt stromalt sarkom... 72 Endometriestromasarkom med sex-cord lignende elementer... 74 Udifferensiert uterint sarkom... 75 Leiomyosarkom... 76 Myksoid leiomyosarkom... 78 Epiteloid leiomyosarkom... 79 Kjempecelletumor og leiomyosarkom... 80 Atypisk leiomyomatøst vev, sannsynlig leiomyosarkom... 81 Bizarrt leiomyom... 82 Benignt lipoleiomyom... 83 Inflammatorisk myofibroblastisk tumor... 84 Spolcellet sarkom med rhabdomyosarkomdifferensiering, høygradig malignt... 85 Adenosarkom med heterologe elementer... 87 Myelosarkom/chlorom... 88 Prognose og behandling av sarkomer i uterus... 90 Forelesere... 91 Deltagerliste... 92

5 Program 09.30-10.00 10.00-10.30 10.30-10.40 10.40-10.50 10.50-11.05 11.05-12.00 12.00-13.00 13.00-14.00 14.00-14.30 14.30-15.00 15.00-15.15 15.15-16.00 09.00-09.10 09.10-09.20 09.20-10.15 10.15-1030 10.30-11.00 11.00-11.45 12.00-13.00 13.00-14.30 14.30-15.00 Torsdag 6. november Registrering, kaffe Cervix: HPV som etiologisk faktor Håndtering av cervixpreparat, beskjæring FIGO og TNM: cervix Kaffe CIN og plateepitelkarsinomer, snittseminar AIS og adenokarsinomer, snittseminar Lunsj Prognose og behandling Cancer cervix uteri Corpus: Etiologiske faktorer og genetiske aspekter ved endometriekanser Kaffe Morfometri ved patologi i endometriet Hyperplasier i endometriet, snittseminar Fredag 7. november: Håndtering av uteruspreparat, beskjæring FIGO og TNM, corpus uteri Maligne svulster i endometriet, snittseminar Kaffe Ploidi av endometriekarsinomer Prognose og behandling endometriekarsinomer Lunsj Mesenkymale svulster, snittseminar Prognose og behandling, sarkomer A.Kathrine Lie, RR A.Kathrine Lie, RR A.Kathrine Lie, RR A.Kathrine Lie, RR G. Cecilie Alfsen, Ahus Mark Baekelandt, RR Ingunn Stefansson, Haukeland Anne Ørbo, RiTø G. Cecilie Alfsen, Ahus G. Cecilie Alfsen, Ahus G. Cecilie Alfsen, Ahus Manohar Pradhan, RR Mark Baekelandt RR Vera M. Abeler RR Mark Baekelandt RR

6 Om klassifikasjon og stadieinndeling Flere ulike histologiske klassifikasjonssystemer finnes. Noen er hjemmesnekret i anledning artikler eller foredrag, andre tar utgangspunkt i lokale eller regionale tradisjoner. Det er unødvendig å argumentere for at et felles, internasjonalt system er å etterstrebe. Vi gjengir her klassifikasjonen i henhold til WHO 1. Man kan være enig eller uenig i inndelingen, men dette er inntil videre det beste vi har. Stadieinndelingen angis både som TNM og FIGO. Begge systemer er tilnærmet identiske 2. Da International Federation of Gynecology & Obstetrics (FIGO) i 1954 påtok seg ansvaret for å utgi årlige rapporter om resultat av behandling innen gynekologisk kreft, dukket også raskt opp behov for modifisering av stadieinndelingen. Samtidig innførte UICC (Union Internationale contre Cancer, International Union against cancer) sin tredelte stadieinndeling basert på tumorutbredelse (TNM), som et system felles for alle krefttyper. (TNM klassifikasjonen ble utviklet mellom 1943 og 1952 av Prof. Pierre Denoix ved Institute Gustave-Roussy i Frankrike, derav det franske navnet UICC). Både FIGO og TNM baserte seg først bare på den klinisk, anatomiske utbredelse, men har etter hvert inkludert den histopatologiske bedømmelse for de fleste organer. For å skille mellom klinisk stadieinndeling (viktig for valg av behandling) og histopatologisk inndeling (viktig for oppfølging av behandlingseffekt og prognose) brukes i TNMsystemet henholdsvis c eller p foran T, N, eller M 3 Det er FIGOs Committee on Gynecologic Oncology som, på oppdrag fra TNM Prognostic Factor Project Committee, har ansvaret for den kontinuerlige oppfølging av stadieinndelingen innen gynekologisk kreft. 1 World Health Organization Classification of Tumours, Pathology and Genetics. Tumours of the Breast and Female Genital Organs. Editors Tavassoli FA & Devilee P. IARC press, Lyon 2003 2 Benedet JL, Pecorelli S. Staging classifications and clinical practice guidelines for gynaecologic cancers. Int J Gynecol Obstet 2000;70: 201-312 3 For videre beskrivelse av TNM vises til hjemmesiden: http://www.uicc.org/index.php?option=com_content&task=view&id=14275&itemid=197

8

9

10

11 Diagnoseliste Kasus nr Diagnose Side Cervix AKL 1 CIN 1, biopsi 13 AKL 2 CIN 2, biopsi 15 AKL 3 CIN 2-3, utskrap 16 AKL 4 CIN 2-3, kon 17 AKL 5 CIN 3, kon 18 AKL 6 CIN 3 og begynnende stromainfiltrasjon 19 AKL 7 Plateepitelkarsinom 20 AKL 8 Plateepitelkarsinom av kondylomatøs type 21 AKL 9 Småcellet karsinom 22 AKL 10 Choriokarsinom 23 AKL 11 Lite differensiert karsinom med HCG-produserende celler 24 CA 22 Adenocarcinoma in situ 28 CA 17 Minimal deviation karsinom 29 CA 20 Villoglandulært karsinom 30 CA 24 Klarcellet karsinom 31 CA 25 Serøst papillært karsinom 32 CA 26 Mesonefrisk karsinom 33 CA 21 Adenoid cystisk karsinom 34 CA 19 Adenoid basalt karsinom 35 CA 23 Glassy cell karsinom 36 CA 18 Embryonalt rhabdomyosarkom 37 Endometriet AØ 1 Simpel hyperplasi uten sikker atypi 43 AØ 2 Simpel hyperplasi og foci med kompleks hyperplasi. Sikker 44 atypi er ikke sett AØ 3 Kompleks hyperplasi med atypi og små foci med 45 begynnende karsinomutvikling AØ 4 Kompleks hyperplasi uten sikker atypi 46 AØ 5 Kompleks og lett atypisk hyperplasi 47 CA 1 Endometroid adenokarsinom. Høyt differensiert, G1 52 CA 3 Endometroid adenokarsinom, med uttalt 53 plateepitelmetaplasi, i polypp. Høyt differensiert, G1. CA 16 Endometroid adenokarsinom av blandet type, papillær og mikroglandulær-lignende. G1. 54

12 CA 2 Endometroid adenokarsinom, med fokal sekretorisk 56 differensiering. Middels høyt differensiert, G2. CA 4 Endometroid adenokarsinom, lite differensiert, G3 57 CA 6 Adenokarsinom av serøs type, in situ 58 CA 5 Adenokarsinom av serøs type, i polypp 59 CA 7 Adenokarsinom av serøs type, i utskrap 60 CA 8 Adenokarsinom av klarcellet type 61 CA 9 Plateepitelkarsinom 62 CA 14 Småcellet karsinom 63 CA 10 Malign tumor, karsinosarkom mulig 64 CA 11 Karsinosarkom, med høygradig epitelial komponent, type 2 65 CA 12 Adenosarkom, og Endometroid adenokarsinom med 66 sekretorisk differensiering. Høyt differensiert, G1 CA 13 Adenomyom, atypisk polypoid variant 68 Myometriet VAB 1 Adenosarkom. 87 VAB 2 Endometriestromatumor med sex cord liknende 74 differensiering. VAB 3 Endometriestromasarkom. 72 VAB 4 Epitelioid leiomyosarkom. 79 VAB 5 Udifferensiert endometrie/uterint sarkom. 75 VAB 6 Atypisk (pleomorft, bizart, symplastisk) leiomyom. 82 VAB 7 Leiomyosarkom og kjempecelletumor. 80 VAB 8 Myxoid leiomyosarkom. 78 VAB 9 Rhabdomyosarkom. 85 VAB 10 Leiomyosarkom. 76 VAB 11 Benignt lipoleiomyom med perinodulær hydrop 83 degenerasjon. VAB 12 Uterus med inflammatorisk tumor. 84 VAB 13 Myelosarkom. 88 VAB 14 Atypisk leiomyomatøst vev. Leiomyosarkom? 81

13 Cervikal intraepitelial neoplasi (CIN) og plateepitelkarsinomer i cervix uteri A. Kathrine Lie Kasus AKL 1 CIN 1, biopsi Sykehistorie: 55 år gammel kvinne med normale cytologier og positiv HPV test. Portiobiopsier. Mikroskopisk undersøkelse: Fragmenterte biopsier fra transformasjonssonen i cervix hvor det sees et løstliggende fragment av lett atypisk plateepitel med HPV forandringer. Ingen atypi i det endocervikale kjertelepitel. I de dypere snittene som ble fremstilt forsvant dette fragmentet. DIAGNOSE: BIOPSIER FRA TRANSFORMASJONSSONEN I CERVIX MED FOKAL CIN I Oppfølgning: Denne pasienten hadde tidligere hatt normale cytologier og var ikke tidligere behandlet for cervixneoplasi, hun ble derfor i mars 2005 inkludert i kontrollgruppen i HPV studien på Ahus. Det ble ved inklusjon tatt ny cytologi som var normal og HPV testing med genotyping som viste HPV DNA type 39 (Amplicor og Linear Array test, Roche Diagnostics, Switzerland). HPV mrna testen var negativ (PreTect HPV-Proofer, Norchip, Norway). Kontroll ett år seinere med ny cytologi og HPV test viste normal morfologi og persisterende HPV DNA type 39. Det ble derfor i henhold til protokollen i juli 2006 gjort kolposkopi med biopsier (kurssnitt), kolposkopien var normal. Ny kontroll etter 18 mnd viste normal cytologi og persisterende HPV DNA type 39. Ny kolposkopi med biopsier i mai 2007 viste fokal atypi i plateepitelet usikker CIN grad. Diagnostisk konisering i september 2007 viste atrofiske forhold, mulig fokal CIN 1. Postoperativ kontroll med cytologi og HPV test begge negative. Denne kvinnen følges opp hos privatpraktiserende gynekolog. Kommentarer: Forskning har vist at HPV-testing kan øke sensitiviteten i screeningprogrammer for livmorhalskreft. Det pågår en internasjonal debatt om hvordan HPV-testing best kan inkorporeres i screening. Den kan innføres i primærscreening med eller uten cytologi, i triage, dvs som sekundærscreening for utvalgte grupper med uavklart/lavgradig cytologi og i oppfølging etter behandling for å påvise persisterende atypi eller recidiv. Gjennomgang av publiserte studier har vist at HPV DNA-testing er mer sensitiv, men mindre spesifikk enn cytologi. Det vil si at HPV DNA-testing fører til at flere kvinner med høygradige celleforandringer oppdages og behandles. HPV DNA testing har lav spesifisitet; det vil si at det identifiseres kvinner med falsk positiv test som ikke har livmorhalskreft eller forstadier som krever behandling. I USA er nå HPV DNA-testing godkjent av Food and Drug Administration (FDA) som sekundærscreening ved påvist ASC-US (ingen aldersbegrensning), og som primærscreening sammen med cytologi hos kvinner > 30 år. I Europa har man valgt å avvente resultater fra pågående, randomiserte

14 studier som evaluerer effekt av HPV som primærscreening. Det kan tenkes at HPV testing om få år vil erstatte cytologi som primærscreening hos kvinner > 30 år og at cytologiscreening bare gjøres på de som har positiv HPV test. Anbefalt litteratur: Koliopoulos G, Arbyn M, Martin-Hirsch P, Kyrgiou M, Prendiville W, Paraskevaidis E. Diagnostic accuracy of human papillomavirus testing in primary cervical screening: a systematic review and meta-analysis of non-randomized studies. Gynecol.Oncol. 2007;104:232-46. Grce M, Davies P. Human papillomavirus testing for primary cervical cancer screening. Expert Rev Mol Diagn 2008; 8 (5):599-605. HPV DNA test for livmorhalskreft. Rapport fra Kunnskapssenteret, Februar 2007. http://www.kunnskapssenteret.no/publikasjoner/2200.cms?threepagenor=1 Lie AK and Kristensen G. HPV mrna testing as a predictive marker to identify women at risk of developing cervical carcinoma. Expert Rev Mol Diagn 2008; 8 (4): 405-415.

15 Kasus AKL 2 CIN 2, biopsi Sykehistorie: 22 år gammel kvinne med persisterende ASC-US og LSIL. Portiobiopsier. Mikroskopisk undersøkelse: Biopsier fra transformasjonssonen i cervix med lite område med moderat atypi i plateepitelet med koilocytose i øvre cellelag. Ingen atypi i kjertelepitelet. DIAGNOSE: BIOPSIER FRA TRANSFORMASJONSSONEN I CERVIX MED FOKAL CIN II ** Oppfølgning: Denne pasienten har fått påvist usikker og lavgradig cytologi (ASC-US og LSIL) fra hun var 17 år gammel. I januar 2006 inkludert i triage protokoll i HPV studien på Ahus. Det ble tatt ny cytologi og HPV test som viste normal cytologi og HPV DNA type 16. Kontroll etter 6 mnd viste fortsatt normal cytologi og nå var både DNA testene og RNA testen positive med onkogen ekspresjon fra HPV16. Iht protokoll i studien ble det gjort kolposkopi med biopsier (kurssnitt). På Ahus diskuterte man seg fram til at pasienten ikke skulle koniseres pga ung alder, men skulle kontrolleres med kolposkopi, cytologi og HPV test. Seinere kontroller har vist normale koloskopier, og cytologi har vært normal og vist LSIL. Foreløpig ikke tatt ny HPV test. Kommentarer: Det organiserte screeningprogrammet som ble innført i Norge i 1995, inviterer kvinner i aldersgruppen 25-69 år til å ta cervix cytologi hvert 3.år. Det frarådes å ta cervixcytologi av kvinner under 24 år fordi de fleste celleforandringer går spontant tilbake. Likevel taes det hvert år ca. 35.000 cytologiske prøver av kvinner < 24 år, og det diagnostiseres hvert år i gjennomsnitt 3 invasive cervixcarcinomer hos kvinner < 24 år. Det er dokumentert at HPV testing er mer sensitiv enn cytologi for å fange opp høygradig cervixneoplasi som trenger behandling. I 2005 ble det i Norge startet opp en treårig prøveperiode med HPV- testing som sekundærscreening blant kvinner i aldersgruppen 25-69år. I Kvalitetsmanualen for Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft er retningslinjene beskrevet og kontrollopplegget skissert. Det frarådes å HPV teste kvinner < 25 år fordi disse har den høyeste forekomst av HPV infeksjoner som elimineres uten at det utvikles behandlingstrengende celleforandringer. Prøveperioden skal evalueres før det gies endelige anbefalinger om HPV testing skal innføres som triage/sekundærscreening i Norge. Anbefalt litteratur: Kvalitetsmanual Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft, mai 2005 http://www.kreftregisteret.no/global/kvalitetsmanualer/kvalitetsmanual_livmorhals.pdf International Agency for Research on Cancer (IARC). Handbook of Cancer Prevention. Volum 10. Cervix Cancer Screening. IARC Press, Lyon 2005. Arbyn M, Paraskevaidis E, Martin-Hirsh P, Prendiville W, Dillner J. Clinical utility of HPV-DNA detection: Triage of minor cervical lesions, follow-up of women treated for high-grade CIN: An update of pooled evidence. Gynecol Oncol 2005;99:S7-11. Skjeldestad FE, Hagen B, Hagmar B, Iversen OE, Juvkam KH, Steen R, Thoresen S, Hareide B. Are analyses of cytological cervix smears from young women more harmful than beneficial? Tidsskr Nor Laegeforen. 2007 Jun 28;127(13):1782-5. Eskild A, Singh KG, Lie AK, Vatten LJ. Unnecessary cervical smears in young women? Tidsskr Nor Laegeforen. 2007 Nov 1;127(21):2839.

16 Kasus AKL 3 CIN 2-3, cervixutskrap Sykehistorie: 22 år gammel kvinne som siden 17 års alder har fått påvist positiv cytologi med ASC-US og LSIL. Cervixutskrap Mikroskopisk undersøkelse: Blodtilblandet cervixutskrap med fragmenter av moderat til grovt atypisk epitel uten relasjon til underliggende stroma. DIAGNOSE: CERVIXUTSKRAP MED CIN II-III Oppfølgning: Pasienten ble konisert og inkludert i HPV studien på Ahus (i protokoll for follow-up etter konisering). Før konisering ble det påvist multippel infeksjon med HPV DNA type 16, 39, 52 og 59. Negativ mrna test. I konen ble det påvist CIN II og HPV forandringer. Frie render der de kunne vurderes. Postoperativ kontroll ved 6 og 12 mnd viste normal cytologi og negative HPV tester. Kontroll etter 18 mnd viste normal cytologi og positive HPV tester med onkogen ekspresjon fra HPV 33. Kontroll etter 24 mnd viste normal cytologi og negative HPV tester. Kommentarer: HPV testing i kontrollopplegg etter konisering er foreløpig ikke inkludert i de nasjonale retningslinjene, men gjennomgang av litteraturen viser at det er evidens for å ta dette i bruk. Det er antatt at HPV testing er mer sensitiv enn cytologi for å fange opp persisterende atypi eller recidiv, og at kvinner som har normal cytologi og negative HPV tester 6 og 12 mnd etter behandling kan tilbakeføres til screening med cytologikontroll hvert 3.år. Det foreligger ingen publiserte data fra Norge, men det pågår en prospektiv studie på Ahus der cytologi og tre forskjellige kommersielle HPV tester evalueres i kontrollopplegg etter konisering. For at HPV testing skal ha noen verdi er det nødvendig med genotyping, og man må kjenne HPV status før behandling. Dette kasus illustrer betydningen av genotyping; denne kvinnen ble infisert med en ny genotype 18 mnd etter behandling som har gått i regress, etter 24 mnd er det ikke påvist noe recidiv av cervixneoplasi Anbefalt litteratur: Zielinski GD, Bais AG, Helmerhorst TJ et al. HPV testing and monitoring of women after treatment of CIN 3: review of the literature and meta-analysis. Obstet Gynecol Surv 2004; 59(7):543-553. Arbyn M, Paraskevaidis E, Martin-Hirsh P, Prendiville W, Dillner J. Clinical utility of HPV-DNA detection: Triage of minor cervical lesions, follow-up of women treated for high-grade CIN: An update of pooled evidence. Gynecol Oncol 2005;99:S7-11. Kreimer AR, Guido RS, Solomon D et al. Human papillomavirus testing following loop electrosurgical excision procedure identifies women at risk for posttreatment cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 disease. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15(5):908-914. Alonso I, Torne A, Puig-Tintore LM et al. Pre- and post-conization high-risk HPV testing predicts residual/recurrent disease in patients treated for CIN 2-3. Gynecol Oncol 2006; 103(2):631-636.

17 Kasus AKL 4 CIN 2-3, kon Sykehistorie: 32 år gammel kvinne konisert pga påvist HSIL og CIN 3. Snitt fra cervixkon. Makroskopisk undersøkelse: Cervixkon utspendt på korkplate med vekt 3,1g mål 5x15x45mm. Reseksjonsflatene ble tusjet og skivedelt fortløpende (1-10). Kurssnittet er snitt 6. Mikroskopisk undersøkelse: Snitt fra cervixkon med moderat til grov atypi i plateepitelet i hele epitelets tykkelse, svarende til CIN II og CIN III. Fri øvre og nedre reseksjonsrand DIAGNOSE: CERVIXKON MED CIN II-III, FRIE RENDER Oppfølgning: Pasienten ble konisert etter at det ble påvist HSIL og CIN III i portiobiopsier. Hun ble inkludert i HPV studien på Ahus (i protokoll for follow-up etter konisering). Før konisering påvist positiv HPV DNA test og ved genotyping påvist HPV DNA type 52. Negativ mrna test. Postoperativ kontroll ved 6 mnd viste normal cytologi men 50-70% av epitelcellene var dekket av betennelsesceller. Negative HPV tester. Kontroll etter 12 mnd viste normal cytologi og positiv DNA test. Ved genotyping påvist HPV DNA type 68. Kontroll etter 1 år og 9 mnd viste normal cytologi og persisterende HPV DNA type 68. I henhold til protokoll i studien ble det gjort kolposkopi og portiobiopsier viste CIN II med florid HPV forandringer. Pasienten ble rekonisert og det ble påvist CIN 2 med frie render. Kontroll 7 mnd etter rekonisering viste normal cytologi og persisterende HPV DNA type 68 Kommentarer: Dette kasus illustrerer nytten av HPV testing etter konisering for å påvise recidiv. Denne kvinnen ble infisert med en ny HPV type 12 mnd etter behandling som persisterte og ved histologisk undersøkelse ble det påvist recidiv av CIN II både i portiobiopsiene og i rekonisatet.

18 Kasus AKL 5 CIN 3, kon Sykehistorie: 25 år gammel kvinne som siden 23 års alder har fått påvist persisterende LSIL, biopsier fra cervix initialt uten atypi. Snitt fra cervixkon. Makroskopisk undersøkelse: Cervixkon utspendt på korkplate med vekt 1,1g. Reseksjonsflatene tusjes og skivedeles fortløpende (1-10). Kurssnittet er snitt 8. Mikroskopisk undersøkelse: Lengdesnitt fra cervixkon hvor det i et av ti snitt sees lite område med grov atypi i plateepitelet i hele epitelets tykkelse med en mitose i øvre 1/3. I dette snittet mangler slimhinnen i øvre reseksjonsrand, for øvrig frie reseksjonsrender. DIAGNOSE: CERVIXKON MED FOKAL CIN III, FRIE RENDER DER DE KAN SIKKERT VURDERES Oppfølgning: Pasienten ble i juni 2005 inkludert i HPV studien på Ahus pga påvist LSIL (triage protokoll). Det ble tatt ny cytologi og HPV test som viste LSIL. Både DNA- og RNA- testene var positive, og det ble påvist onkogen ekspresjon fra HPV 45. Iht protokoll i studien ble det tatt kolposkopi og biopsier som først var negative, men nye portiobiopsier viste CIN II og HPV forandringer. Pasienten ble derfor konisert (snittkasus AKL 5). Postoperativ kontroll etter 6 og 12 mnd viste normal cytologi og negative HPV tester. Kommentarer: Dette kasus illustrerer at HPV testing er mer sensitiv enn cytologi for å detektere høygradig cervixneoplasi som bør behandles. Innføres HPV DNA testing i triage med et bredt spekter av genotyper, vil man oppdage og behandle flere kvinner med høygradige forstadier, noen av disse ville kanskje ha gått spontant i regress uten behandling. Det er mulig at mrna testing er bedre egnet i screening fordi spesifisiteten er høyere enn ved HPV DNA testing. Vi mottar ofte små og varmeskadete kon preparat der reseksjonsrendene kan være vanskelig å vurdere pga varmeskade eller fordi slimhinnen mangler. Det kan da være nyttig å supplere med HPV testing for å utelukke persisterende atypi, men det forutsetter at HPV status før konisering er kjent. Hos seksuelt aktive yngre kvinner er det høy forekomst av HPV infeksjon som oftest er forbigående, og kvinnen kan smittes av en ny genotype etter behandling. Anbefalt litteratur: Molden T, Nygard JF, Kraus I, Karlsen F, Nygard M, Skare GB et al. Predicting CIN2+ when detecting HPV mrna and DNA by PreTect HPV-proofer and consensus PCR: A 2-year followup of women with ASCUS or LSIL Pap smear. Int J Cancer 2005; 114(6):973-976. Castle PE, Dockter J, Giachetti C, Garcia FA, McCormick MK, Mitchell AL et al. A crosssectional study of a prototype carcinogenic human papillomavirus E6/E7 messenger RNA assay for detection of cervical precancer and cancer. Clin Cancer Res 2007; 13(9):2599-2605. Lie AK and Kristensen G. HPV mrna testing as a predictive marker to identify women at risk of developing cervical carcinoma. Expert Reviews, Future Drugs, 2008; 8 (4): 405-415.

19 Kasus AKL 6 CIN 3 og begynnende stromainfiltrasjon, kon Sykehistorie: 32 år gammel kvinne konisert pga påvist HSIL og CIN 3. Snitt fra cervixkon. Makroskopisk undersøkelse: Cervixkon utspendt på korkplate med mål 2,8x1,8x2,4cm. Vekt ikke angitt. Preparatet delt i radiære skiver (1-12). Kurssnittet er snitt 2. Mikroskopisk undersøkelse: Snitt fra cervixkon med grov atypi i i plateepitelet i hele epitelets tykkelse, svarende til CIN III både i overflateepitelet og som nedvekst i kjertler. Ut fra disse kjertlene med CIN III sees det små foci med infiltrasjon gjennom basalmembranen. Det er begynnende stromainfiltrasjon med tapper og uregelmessige øyer av mer modent plateepitel med eosinofilt cytoplasma. Det er CIN III i nedre varmeskadete reseksjonsrand, øvre reseksjonsrand er fri. Ingen atypi i kjertelepitelet. DIAGNOSE: CERVIXKON MED CIN III OG SMÅ FOCI MED BEGYNNENDE STROMAINFILTRASJON. CIN III I NEDRE RESEKSJONSRAND. Oppfølgning: Denne pasienten ble rekonisert, men det ble ikke funnet rest av CIN eller invasivt carcinom. Kommentarer: Når det er så små foci med begynnende stromainfiltrasjon måles ikke utbredelsen i antall mm. Dette betraktes likevel som utvikling av et plateepitelcarcinom, Figo stadium 1A1. Anbefalt litteratur: WHO classification. Pathology and Genetics of Tumors of the Breast and Female Genital Organs. IARC Press, Lyon 2003. Stanley J. Robboy et al. Pathology of the Female Reproductive Tract. Churchill Livingstone, 2002

20 Kasus AKL 7 Plateepitelkarsinom Sykehistorie: 47 år gammel kvinne med påvist CIN 3 i portiobiopsier, plateepitelcarcinom i cervixkon, Snitt fra cervix Makroskopisk undersøkelse: Totalekstirpert uterus med vedhengende vaginalmansjett og begge parametrier og bekkenlymfeknuter. Status etter tidligere konisering. Påvist tumorvev i cervix med utbredelse 20 mm langs cervikalkanalen og største tumortykkelse 14 mm i venstre fremre kvadrant. Ikke noe tumorvev i parametrier, vaginalbrem eller corpus uteri. Mikroskopisk undersøkelse: I transformasjonssonen i cervix sees CIN III med nedvekst i preformerte kjertler og utvikling av et plateepitelcarcinom som har et noe eiendommelig vekstmønster. Det atypisk plateepitelet infiltrerer dypt i veggen som store, velavgrensete reder med sentrale nekroser. Det er ingen forhorning eller stromal reaksjon. Målt fra overflaten har tumor infiltrasjonsdybde 15 millimeter og tumor infiltrerer ut i ytre 1/3 del av cervixveggen. Karinfiltrasjon påvist. DIAGNOSE: IKKE FORHORNENDE PLATEEPITELCARCINOM MED INFILTRASJON I YTRE 1/3 AV CERVIXVEGGEN. Differensialdiagnoser: CIN III med dyp nedvekst i kjertler. Adenocarcinom Oppfølgning: De preoperative biopsiene ble initialt klassifisert som CIN III men senere revidert til plateepitelcarcinom etter at det i cervixkonen ble påvist plateeptelcarcinom. Det ble ikke påvist noen metastaser i bekkenlymfeknutene (0/37). Kommentarer: Dette kasus viser en variant av plateepitelcarcinom som i små konpreparat eller i biopsier kan bli feilklassifisert som CIN III med nedvekst i kjertler. De velavgrensete redene av atypisk epitel som mangler stromal reaksjon kan føre til feildiagnose. Til hjelp her er å vurdere hvor dypt disse redene går i cervixveggen og om det foreligger sentrale nekroser og karinfiltrasjon. I tillegg til å angi tumorutbredelse i mm angir vi også om tumor infiltrere i indre, midtre eller ytre tredjedel av cervixveggen. Dette har vist seg å være en prognostisk uavhengig faktor (1). Litteratur: 1. van de PG, Lie AK, Vach W, Baekelandt M, Kristensen GB. Risk grouping in stage IB squamous cell cervical carcinoma. Gynecol Oncol 2005; 99(1):106-112.

21 Kasus AKL 8 Plateepitelkarsinom av kondylomatøs type Sykehistorie: 37 år gammel kvinne med påvist LSIL, kondylom og CIN 1-2 i biopsier. Snitt fra cervixkon. Makroskopisk undersøkelse: Todelt cervixkon utspendt på korkplate med vekt 7gram og mål 50x20x10mm. Preparatet skjæres fortløpende i 14 skiver som innstøpes i hver sin blokk. Mikroskopisk undersøkelse: 14 lengdesnitt fra cervixkon med utbredt atypisk plateepitelhyperplasi med verrukøst vekstmønster og lett til moderat atypi med HPV forandringer i plateepitelet. I flere av snittene sees områder med infiltrerende vekst og tumorvevet påvises både i øvre, nedre og radiære reseksjonsrand. Karinfiltrasjon ikke påvist. DIAGNOSE: CERVIXKON MED PLATEEPITELCARCINOM AV KONDYLOMATØS TYPE ( WARTY CARCINOMA ), IKKE FRIE RESEKSJONSRENDER Differensialdiagnoser: Kjempekondylom med CIN II, verrukøst carcinom, papillært carcinom Oppfølgning: Denne pasienten ble initialt inkludert i HPV studien på Ahus (i protokoll follow-up etter konisering), men ble ekskludert pga funn av variant av plateepitelcarcinom. Ved HPV testing ble det ikke påvist høyrisiko HPV (både Amplicor og PreTect HPV-Proofer var negative), men genotyping med Linear Array og in-house PCR viste HPV DNA type11. Pasienten ble henvist til Radiumhospitalet hvor det ble gjort en robotassistert radikal hysterectomi med bilateral bekkenglandeltoilette. Det ble i operasjonspreparatet påvist plateepitelcarcinom av kondylomatøs type stadium IB1 med infitrasjon i corpus uteri. Frie reseksjonsrender, ikke påvist karinfiltrasjon eller lymfeknutemetastaser (0/21). Hun fikk postoperativ strålebehandling og 6 kurer Cisplatin. Kommentarer: Dette er en meget sjelden variant av plateepitelcarcinom som også er beskrevet i vulva og penis. I små biopsier fra cervix kan denne diagnosen være vanskelig å stille. Mistenker man plateepitelcarcinom av kondylomatøs type bør man be om en diagnostisk kon. Svært få kasus er publisert, man mener at prognosen er bedre enn ved de vanlige plateepitelcarcinomene i cervix. Både høyrisiko- og lavrisiko HPV typer er påvist i denne varianten av plateepitelcarcinom. Anbefalt Litteratur: WHO classification. Pathology and Genetics of Tumors of the Breast and Female Genital Organs. IARC Press, Lyon 2003. Cubilla AL, Velazques EF, Reuter VE, Oliva E, Mihm MC Jr, Young RH. Warty (condylomatous) squamous cell carcinoma of the penis: a report of 11 cases and proposed classification of 'verruciform' penile tumors. Am J Surg Pathol. 2000 Apr;24(4):505-12. Cho NH, Joo HJ, Ahn HJ, Jung WH, Lee KG. Detection of human papillomavirus in warty carcinoma of the uterine cervix: comparison of immunohistochemistry, in situ hybridization and in situ polymerase chain reaction methods. Pathol Res Pract. 1998;194(10):713-20. Kurman RJ, Toki T, Schiffman MH. Basaloid and warty carcinomas of the vulva. Distinctive types of squamous cell carcinoma frequently associated with human papillomaviruses. Am J Surg Pathol. 1993 Feb;17(2):133-45.

22 Kasus AKL 9 Småcellet karsinom Sykehistorie: 33 år gammel kvinne med påvist ASC-US under sitt andre svangerskap. Portiobiopsier. Mikroskopisk undersøkelse: Biopsier fra cervix med infiltrasjon av et atypisk epitelialt svulstvev som vokser diffust uten kjerteldifferensiering eller plateepiteldifferensiering. Tumorcellene er middels store med hyperkromatiske kjerner. Reaktivt plateepitel på deler av overflaten. Immunhistokjemi: Kraftig positiv for AE1/AE3 og nevroendokrine markører (Synaptophysin og Chromogranin), negativ for CD45. DIAGNOSE: SMÅCELLET CARCINOM Differensialdiagnoser: Sarkom, lymfom, udifferensiert carcinom Oppfølgning: Denne pasienten har hatt normale cytologier siden 1993, påvist AGUS i 2001, ASC-US i 2002, 2003 og 2004 forut for biopsier som bekreftet malignitet i 2004. Pasienten ble operert med Wertheims operasjonsteknikk med glandeltoilette fra bekken og paraaortalt. Det ble påvist både småcellet carcinom og adenocarcinom med adenocarcinoma in situ i cervix, stadium IB1 med utbredelse 20 mm langs cervikalkanalen, dybdeinfiltrasjon 12 mm til midtre tredjedel av cervixveggen. Det ble påvist karinfiltrasjon, frie reseksjonsrender og ingen metastaser til regionale lymfeknuter (0/46). Adjuvant kjemoterapi i form av Etopsid/Cisplatinkurer. Ferdigbehandlet i mai 2005, men pasienten ble i 2007 og 2008 operert for recidiv i høyre ovarium og i venstre flanke. Recidivet vesentlig differensiert som småcellet carcinom. Kommentarer: Småcellete carcinomer i cervix ble første gang beskrevet i 1958, og utgjør ca. 1-6% av all cervix cancer. Det er viktig med riktig klassifikasjon fordi disse pasientene har dårligere prognose, og skal ha mer aggressiv behandling med adjuvant kjemoterapi. Den rapporterte 5-års overlevelse er 14-39%. Det ble påvist HPV DNA type 18 i tumorvevet ved PCR. Anbefalt litteratur: WHO classification. Pathology and Genetics of Tumors of the Breast and Female Genital Organs. IARC Press, Lyon 2003. Abeler VM, Holm R, Nesland JM, Kjørstad KE. Small cell carcinoma of the cervix. A clinicopathologic study of 26 patients. Cancer. 1994 Feb 1;73(3):672-7. Bermúdez A, Vighi S, García A, Sardi J. Neuroendocrine cervical carcinoma: a diagnostic and therapeutic challenge. Gynecol Oncol. 2001 Jul;82(1):32-9. Straughn JM Jr, Richter HE, Conner MG, Meleth S, Barnes MN. Predictors of outcome in small cell carcinoma of the cervix--a case series. Gynecol Oncol. 2001 Nov;83(2):216-20. Review.

23 Kasus AKL 10 Choriokarsinom Sykehistorie: 54 år gammel med normale fødsler i 1977 og 79. Konisert pga CIN III i 1989. Blødningsforstyrrelser fra 2003, hun fikk da påvist simpel endomeriehyperplasi. Fra 2005 kontinuerlige småblødninger fra underlivet. Påvist illuktende, morken tumor i cervix. Biopsier herfra initialt klassifisert som lite differensiert plateepitelcarcinom. Biopsiene revurdert på Radiumhospitalet. Mikroskopisk undersøkelse: Overveiende nekrotisk utskrapsmateriale med noen bevarte tumorområder hvor det sees pleomorfe celler med uttalt kjerneatypi, store nukleoler og relativt rikelig cytoplasma. Fokalt sees vekst omkring blodkar og antydning til flerkjernete celler. Dette passer ikke med plateepitelcarcinom. Immunhistokjemi: Tumorcellene er kraftig og diffust positive for AE1/AE3 og HCG, fokalt positive for vimentin. De er negative for actin, CD31, CD45, CEA, Faktor 8, HMB- 45 og hpl. DIAGNOSE: CHORIOKARSINOM Differensialdiagnoser: Annen trofoblasttumor, plateepitelcarcinom Oppfølgning: Pasienten ble innlagt på lokalsykehus med svær respirasjonssvikt. Etter at histologien ble revidert, ble det tatt S-HCG som var betydelig forhøyet (347 832IE). Man rakk ikke å starte opp med kjemoterapi, pasienten døde på lokalsykehus under bildet av multiorgansvikt og sepsis. Obduksjon viste choriocarcinom i uterus med diameter 7 cm og utbredte metastaser til begge lunger og lever. Kommentarer: Choriokarsinom som vokser raskt og metastaserer tidlig, kan oppstå etter en vanlig fødsel, eventuelt flere år etter fødselen eller etter en abort, ekstrauterin graviditet og komplett blæremola. Klassiske choriocarcinomer har et bifasisk vekstmønster med cytotrofoblast og syncytiotrofoblast. Blødninger og nekroser er vanlig. Til forskjell fra invasiv blæremola sees ikke choriontotter. Immunhistokjemi kan være nødvendig for å komme frem til rett diagose. Anbefalt litteratur: WHO classification. Pathology and Genetics of Tumors of the Breast and Female Genital Organs. IARC Press, Lyon 2003. Mao TL, Kurman RJ, Huang CC, Lin MC, Shih IeM. Immunohistochemistry of choriocarcinoma: an aid in differential diagnosis and in elucidating pathogenesis. Am J Surg Pathol. 2007 Nov;31(11):1726-32.

24 Kasus AKL 11 Lite differensiert karsinom med HCG-produserende celler Sykehistorie: 25 år gammel kvinne, tidligere normale cytologier. Positiv gravitest i juli 2007 med s-hcg rundt 3000. I forbindelse med at det ble utført en medisinsk abort ble det påvist tumorsuspekt vev i cervix. Det ble tatt biopsier herfra som viste plateepitelcarcinom og pasienten ble henvist til Radiumhospitalet for videre utredning og behandling. MR viste tumor i cervix med infiltrasjon i vagina. Makroskopisk undersøkelse: Skjærebiopsi fra cervix med mål 15x14x10mm. Tre-deles og innstøpes i to blokker. Mikroskopisk undersøkelse: Resektat fra cervix med regelmessig endocervikalslimhinne til den ene siden. I områder sees tumor bygget opp av middels store epiteloide celler uten kjerteldifferensiering eller plateepiteldifferensiering. Cytoplasma er lyst, basofilt og flere steder klemte traumatiserte celler som har utseende som syncytiale kjempeceller. Tallrike mitoser (>10/10HPF). Ikke sett høygradig CIN eller adenocarcinoma in situ. Immunhistokjemi: Positiv for CK5/6, CK8, EMA, HCG, Inhibin og PLAAP DIAGNOSE: LITE DIFFERENSIERT CARCINOM MED HCG PRODUSERENDE CELLER. Differensialdiagnose: Trofoblasttumor av epiteloid type Oppfølgning: Diagnosen ble initialt revurdert på Radiumhospitalet til trofoblasttumor, sannsynlig av epiteloid type og det ble tatt nye skjærebiopsier (kurssnitt) som ble sendt til vurdering hos Professor Kurman, John Hopkins Reference Laboratories. Han mente de lysmikroskopiske og immunhistokjemiske funn passet best med lite differensiert carcinom. De fant kraftig positivitet for p16, lavmolekylært cytokeratin CK8/18, flekkvis positivitet for høymolekylært cytokeratin 34ßE12 og ß-HCG, mens HLA-G og Mel-CAM var negative. ISH var positiv for HPV 18. Senere ble det påvist metastase til supraclaviculær lymfeknute, biopsi fra denne viste metastase fra lite differensiert carcinom med plateepiteldifferensiering. Ved PCR undersøkelse av denne metastasen og primærtumor ble det i begge lokalisasjoner påvist HPV DNA type 18. Pasienten fikk behandling initialt med kjemoterapi som dekket både plateepitelcarcinom og trofoblasttumor, etter hvert også ekstern stråleterapi og brachyterapi pga progresjon i bekkenet. Kommentarer: Trofoblasttumor av epiteloid type er svært sjelden, men denne differensialdiagnosen er viktig å vurdere da behandligen og prognosen er forskjellig fra cervixcarcinomer. Hadde man HPV testet tumorvevet initialt, kunne man raskere kommet frem til riktig diagnose i dette tilfellet. Det ble ikke funnet tumorvev i corpus uteri, og ved genetisk undersøkelse av tumorvevet ved Hammersmith Hospital i London ble det ikke påvist noen føtal/gestasjonsopprinnelse. Tidsspennet mellom graviditet og utvikling av tumor passer heller ikke med trofoblasttumor. Det er usikkert om de HCG produserende celler i tumor skyldes graviditeten. Vi har ingen forklaring på hvorfor tumor er inhibin positiv. Anbefalt litteratur: WHO classification. Pathology and Genetics of Tumors of the Breast and Female Genital Organs. IARC Press, Lyon 2003.

25 Wells M. The pathology of gestational trophoblastic disease: recent advances.pathology. 2007 Feb;39(1):88-96. Review. Mao TL, Seidman JD, Kurman RJ, Shih IeM. Cyclin E and p16 immunoreactivity in epithelioid trophoblastic tumor--an aid in differential diagnosis. Am J Surg Pathol. 2006 Sep;30(9):1105-10.

26 Adenocarcinoma in situ (AIS) og adenokarsinomer i cervix uteri G. Cecilie Alfsen Karsinomer som utgår fra sylinderepitelet 4 utgjør en økende andel av diagnostikken i cervix. Insidensen varierer fra 15-20% av alle maligniteter på portio/cervix. Økningen er dels relativ, grunnet fall i antall plateepitelkarsinomer, men en reell økning er sannsynlig. I tillegg til humant papillomavirus, har både endogene og exogene hormonelle faktorer vært vurdert som årsak. WHO-klassifikasjonen av ikke-plate-deriverte tumores i cervix er problematisk av flere grunner:? Skillet i mucinøse versus ikke-mucinøse typer er forvirrende, da flertallet av de endocervikale adenokarsinomene cytologisk sett ikke er tydelig mucinøse, men snarere har et eosinofilt cytoplasma som kan minne om endometroide svulster. Rene mucinøse svulster som signetringcellesvulster eller kolloid type, er i dag sjeldne og bør gi mistanke om sekundærtumor.? Definisjonen av såkalte endometroide adenokarsinomer i cervix er uklar. WHO angir at disse skal ha redusert innhold intracellulært mucin. Hvis man derimot forstår klassiske endometroide svulster med fokal plateepiteldifferensiering som i endometriet, er denne typen i praksis ikke-eksisterende i cervix (hvis man da ikke har utgangspunkt fra endometriose).? Reproduserbarheten for de ulike differensieringsmønstre mht til endocervikal, intestinal, endometroid osv. er dårlig. Betegnelsen Adenokarsinom av endocervikal type er derfor å foretrekke for hele gruppen av mucinøse og endometroide karsinomer, med mindre et differensieringsmønster av mucinøs type er i øyenfallende. Subgruppering av adenokarsinomer i cervix betyr generelt lite for prognosen. Unntaket er de villoglandulære karsinomene, som har opp mot 100% overlevelse. Heller ikke for typene klarcellete eller serøse karsinomer er det funnet sikre holdepunkter for dårligere overlevelse. I den daglige diagnostikken er der derfor essensielt å skille ut de høygradig maligne formene som krever mer aggressiv behandling, og som finnes i gruppen other epithelial tumours. Småcellet karsinom og udifferensiert karsinom hører med under gruppen andre epiteliale tumores og har en vesentlig dårligere prognose enn alle andre former i cervix. Hvis en tumor har en småcellet, nevroendokrin differensiering, spiller det ingen rolle for prognosen om denne er rent småcellet eller assosiert med plate- eller adenokarsinom. Arkitektonisk grad er viktig for å identifisere høygradig maligne typer, og for å skille ut villoglandulære tumores, men forøvrig er arkitektonisk grad ingen selvstendig prognostisk faktor 4 Diskusjonen i dette kapittel bygger på Alfsen GC: Adenocarcinoma and other non-squamous cel carcinomas of the uterine cervix. A population based study. Dissertation 2004.

27 Det skal alltid angis om karinvasjon er påvist. I stadium I er karinnvekst en viktig prognostisk faktor. Immunhistokjemisk påvisning av kar for detektering av tumortromber koster mer enn det er verdt og er i praksis lite nyttig. Adenokarsinomer stadieinndeles etter de samme kriterier som plateepitelkarsinomer. På grunn av annet vekstmønster med vekst oppover i cervikalkanalen og problemer med sikker bestemmelse av dybdeinfiltrasjon, er det imidlertid ikke gitt at stadiene er sammenlignbare mht for eksempel prognose. Måling av tykkelsen/infiltrasjonsdybden er vanskelig ved adenokarsinomer i cervix. Finere inndeling i stadium IA1 og IA2 har da heller ikke vist seg å ha prognostisk verdi ved denne gruppen. Tumors infiltrasjon i tredeler av veggen er et brukbart mål med prognostisk utsagnskraft. Infiltrasjon ut i ytre tredel av cervixveggen gir signifikant dårligere overlevelse. Tykkelse på gjenværende del av vegg er også prognostisk signifikant (=/<3 mm), men dette målet krever god oversikt over veggens anatomi og er vanskelig lateralt, der muskelfibrene splittes opp. WHO angir gradering av kjertelatypi i Glandular dysplasia (med cytologisk, men ikke nevneverdig arkitektonisk atypi) og Adenocarcinoma in situ. Bruken av begrepet dysplasia tilsvarer sannsynligvis det norske atypi. Andre bruker betegnelsen Cervical glandular intraepithelial neoplasia CGIN av høy- eller lav grad 5. Reproduserbarheten av disse inndelingene er usikker. Da enhver form for atypi i sylinderepitelet i cervix bør følges opp klinisk, kan diagnosen lav grad innby til misforståelser mht til evt likheter med CIN. Undertegnede foretrekker derfor å bruke betegnelsene atypisk sylinderepitel eller AIS. Fordi AIS bør kunne behandles med konisering alene, er det viktig å være sikker på at reseksjonsflatene er frie. Immunhistokjemisk us. mot proliferasjonsmarkøren Ki-67 eller cellecyklusantigenet p16 er svært nyttig, særlig i tilfeller med varmeskadet epitel i flater. Det er ingen helt god oppskrift på hvordan man sikkert kan avgjøre om det foreligger adenocarcinoma in situ eller infiltrasjon. Er man i tvil om det foreligger infiltrasjon er det derfor essensielt med dypere snitt og diskusjon. En diagnose der man gir uttrykk for usikkerhet, er ofte likevel resultatet. 5 Al-Nafussi A. Histopathological challenges in assessing invasion in squamous, glandular neoplasia of the cervix. Curr Diagn Pathol 2006;12:364-393

28 Kasus CA 22 Adenocarcinoma in situ Sykehistorie: 42 år. Snitt fra kon. Mikroskopisk beskrivelse: Et radiært snitt fra kon med regelmessig plateepitel på portio. Fra transformasjonssonen og oppover i cervikalkanalen sees endocervikale kjertler med tydelig økt kjernestørrelse, mitoser og eosinofilt cytoplasma, med redusert innhold slim. Polariteten er forstyrret og det sees stedvis kribriform vekst. Enkelte celler har utseende som begerceller. Atypien strekker seg dypt ned i kjertlene, men ikke ut i selve reseksjonsflaten, verken radiært eller endocervikalt. Normale kjertler sees stedvis til siden, stedvis dypere enn atypiske kjertler. Det er en lett kronisk betennelsesreaksjon rundt kjertelstrukturer. Infiltrerende vekst i stroma sees ikke. Spesialundersøkelser: Alcian viser tydelig redusert sliminnhold i atypiske områder og forekomst av begerceller. Oppfølging: Øvrige snitt fra konet viste samtidig CIN 3, men ikke i reseksjonsflater. I tillegg ble det påvist ett fokus med invasivt adenokarsinom, i indre tredel av konets vegg. Pasienten ble hysterektomert, rest av atypi eller karsinom ble ikke funnet. Pasienten er residivfri, med siste oppfølging etter åtte år. Kommentar: Funn av mitoser i sylinderepitelet i cervix skal alltid vekke mistanke om atypi, selv ved betennelse. Er man i tvil, er us. med Ki-67/MIB-1 eller p16 nyttig. Økt ekspresjon av p16 er i cervix assosiert med infeksjon av høyrisiko-hpv, både for atypi i plate- og sylinderepitel. Ved AIS skal det påvises tydelig økt proliferasjonsindex og gjennomgående økt p16-ekspresjon i kjerner og cytoplasma. Kribriform vekst angis av noen som et av kriteriene for invasivitet, men da er det snakk om tett proliferasjon. Andre kriterier er en kraftig inflammatorisk respons, cellegrupper som skiller seg ut med et mer eosinofilt, skvamoid preg (i likhet med mikroinvasive plateepitelkarsinomer), funn av kjertler med varierende tykkelse på epitelet, spesielt med et tynnere, mer avflatet og strukket epitel, samt atypiske kjertler like dypt som tykke arteriegrener 6. Det siste kriteriet må brukes med måte, da normale kjertler kan strekke seg svært dypt. 6 Al-Nafussi A. Histopathological challenges in assessing invasion in squamous, glandular neoplasia of the cervix. Curr Diagn Pathol 2006;12:364-393

29 Kasus CA 17 Adenokarsinom av typen Minimal deviation. Synonym adenoma malignum. Sykehistorie: 42 år. Rikelig sekret fra cervix, tidligere konisert uten bedring, nå amputasjon. Snitt fra cervix. Makroskopisk us: Et noe opprevet portioamputat med lengde 3,2 cm, største tverrmål i portioende 4 cm. Nedad sees glatt overflate. Cervixkanalen er litt uregelmessig uten sikre lesjoner. Mikroskopisk beskrivelse: I radiært snitt sees dyptliggende uregelmessige kjertler, som strekker seg helt ut i kanten av snittet. Kjertelepitelet er mucinøst med basalstilte, lett forstørrede kjerner, men uten tydelig atypi og uten mitoser. Det er noe stromal reaksjon med økt kardannelse og en lett kronisk betennelse rundt kjertlene. Plateepitelet er upåfallende. Spesialundersøkelser: Immunhistokjemi: Negativ Ki-67, P16. Oppfølging: Det forelå genetisk øket kanser-risiko (ovarier, bryst). Hysterektomi ble foretatt da rendene ved konisering ikke var frie, men bare en liten rest av påfallende kjertler ble funnet. Fordi avstanden til reseksjonsranden var kort, ble proximale vagina fjernet i et senere inngrep. Ingen adjuvant behandling ble gitt. Pasienten er registrert død tre år senere, årsak ukjent. Kommentar: Her ble diagnosen først stillet ved andre gangs konisering, det første konet ble besvart som med normale kjertler. Etter definisjonen skal disse svulstene nettopp ha så lite atypi at de er vanskelig å skille cytologisk fra vanlig cervixslimhinne og endelig diagnose stilles ofte først på operasjonspreparat. Det er imidlertid store forskjeller i insidensen internasjonalt, noe som kan tyde på at betegnelsen stedvis også brukes på kasus som kanskje burde vært klassifisert som ordinære adenokarsinomer. Når det beskrives områder med less well-differentiated appearance.. in over 50% of cases 7 og opereres med inndeling i endocervikal og endometroid type, kan man få mistanke om mer enn bare genetisk betinget ulik geografisk fordeling av insidens. En andel av MDA er assosiert med Peutz-Jeghers syndrom. Imidlertid har også en stor andel av de sporadiske kasus samme somatiske mutasjon på kromosom 19 i det såkalte STK11-genet (9p13.3) 8. PJS pasienter har også økt hyppighet av kreft i bryst og ovarier, men sporadisk kansere i disse organer har ikke vist noen overhyppighet av STK11 mutasjoner. Denne pasienten hadde en familiær kreftbelastning, men det er ikke kjent at hun skal ha hatt Peutz-Jegher syndrom. MDA er ikke assosiert med HPV-infeksjon, men kan vise økt HPV-uavhengig økt ekspresjon av p16 9. 7 Al-Nafussi A. Histopathological challenges in assessing invasion in squamous, glandular neoplasia of the cervix. Curr Diagn Pathol 2006;12:364-393 8 Lee JY, Dong SM, Kim HS, t al. A distinct region of chromosome 19p13.3 associated with the sporadic form of adenoma malignum of the uterine cervix. Cancer Res 1998;58:1140-3 9 Xu JY, Hashi A, Kondo T, et al. Absence of human papillomavirus infection in minimal deviation adenocarcinoma and lobular endocervical glandular hyperplasia. Int J Gynecol Pathol 2005;24:296-302

30 Kasus CA 20 Adenokarsinom av villoglandulær type. Sykehistorie: 33 år. Tumorsuspekt lesjon på portio. Snitt fra kon. Mikroskopisk beskrivelse: Det sees et tydelig villøst voksende tumorvev, med slanke villi kledd av et dels mikropapillært voksende epitel med lett til moderat atypiske kjerner og uten tydelig slimproduksjon. Tumorvilli vokser dypt i veggen, men er relativt velavgrenset og med en tydelig betennelsesreaksjon mot tumor i dybden. I snittet sees også to små papillære tumorgrupper i kar utenfor tumor. Spesialundersøkelser: Immunhistokjemi: Positiv p16. Oppfølging: Hysterektomi viste Figo IB. Residivfri etter > 20 år. Kommentar: Dette er tumores hos yngre kvinner og skiller seg ut med meget god prognose. Man kan antyde muligheten av diagnosen ved utskrap, men diagnosen lar seg bare stille sikkert på kon eller operasjonspreparat. Som regel er tumor overfladisk, men kan også infiltrere dypt, som i det aktuelle preparat. Viktig er at infiltrasjonsfronten er relativt jevnt avgrenset og gjennomgående høyt differensiert. Epitelet kan være antydet papillært som her, eller av annen type endocervikal, intestinal eller endometroid type. Infiltrasjon i kar sees sjeldent, og ved spredning til lymfeknuter bør man revurdere diagnosen. I det aktuelle snitt sees faktisk to små tumortromber som tidligere har vært oversett. Disse har tydeligvis ikke hatt noen betydning for prognosen i dette tilfellet!