2.0 MEDIKAMENTELL BEHANDLING UNDER SVANGERSKAP OG AMMING All legemiddelbehandling under graviditet krever at man veier fordelen ved behandling av mor opp mot eventuelle risikoer for barnet. Anbefalingene her er basert på tilgjengelig evidens fra litteraturen. For mange medikamenter mangler studier slik at anbefalingen er basert på ekspert konsensus, ofte basert på teoretiske overveielser. Merk: mangel av data og dermed advarsel i Felleskatalogen mot bruk i et betyr ikke at et medikament er skadelig for fosteret, men at det er ukjent om det kan ha skadelige effekter. Det er revmatologens ansvar å behandle mors sykdom basert på klinisk vurdering. Å stoppe medikamenter i et kan være en større risiko enn å fortsette medisinering og få mors sykdom under kontroll. Jo friskere mor er, desto større er sjansen for et friskt barn. Livstruende komplikasjoner i et må behandles selv om et medikament gir økt risiko for barnet. 2.1 NSAID og selektive COX-2 hemmere Ved NSAIDbruk i bør det tilstrebes en lavest mulig effektiv dose og seponering straks behovet avtar. NSAIDs med kort halveringstid anbefales. Førstevalget av NSAID ved og amming er ibuprofen. Selektive COX 2-hemmere og andre nye NSAID preparater med manglende dokumentasjon bør unngås under og amming. Lavdose ASA kan benyttes fra første trimester for å forebygge preeklampsi og veksretardasjon eller i behandling av antifosfolipid syndrom (APS). Tidligere studier har vist at NSAIDs kan hemme/utsette ovulasjonen, men det er avhengig av dose og tidspunkt i menstruasjonssyklus. Det gjelder spesielt kvinner som er subfertile, det vil si som har forsøkt å bli gravid i mer enn 12 måneder. Om NSAID gir en økt risiko for spontan abort er ikke avklart. Pasienter med artrittsykdom kan ha god nytte av NSAIDs og det er alltid en individuell klinisk vurdering om det er indikasjon for oppstart med NSAIDs, og i hvilken grad det foreligger kontraindikasjoner. Som prostaglandinsyntesehemmere bør NSAID seponeres ca 8 uker før beregnet termin (se kapittel 2.7). Kvinner med SLE som står på lavdose acetylsalisylsyre som tromboseprofylakse under hele et, bør slutte med dette i uke 37 i tilfelle eventuell operativ forløsning hvis ikke annet er anbefalt av gynekolog. Alle NSAID utskilles i brystmelk, men i lave doser. Blant selektive COX-2 hemmere er kun celecoxib undersøkt (moren kan amme) mens effekten på brysternærte barn er ukjent for andre coxiber og amming anbefales derfor ikke. 2.2 Glukortikosteroider Om kortikosteroider kan øke forekomst av leppe-ganespalte er uavklart, og risikoen er i såfall veldig liten. Glukortikosteroider kan ved behov anvendes i alle trimester av et. Som regel skal doser under 10 mg brukes, men ved alvorlig sykdom kan høyere doser brukes (1 mg/kg) over kort tid. Langvarig bruk av glukortikosteroider >10 mg øker bivirkninger hos Nasjonal kompetansetjeneste for og revmatiske sykdommer (NKSR) 1
både mor (diabetes, hypertensjon, osteopeni, infeksjon) og barn (veksthemning, prematur fødsel). Ved amming kan glukortikosteroider i doser opp til 20 mg og eventuelt høyere brukes hvis det foreligger en klar indikasjon. Ved bruk av glukortikosteroider bør Ca2+ og vitamin D gis for å forebygge beinresorpsjon. Intraartikulære kortikosteroider kan gis under og ved amming. 2.3 DMARDs og biologiske midler Kunnskap om DMARD og biologiske medikamenter under fremstilles oftest som viten om monoterapi. Man må være klar over at det er lite kunnskap om hvilken effekt kombinasjonsterapier har, eller i hvilken grad morens grunnsykdom også bidrar til teratogene/ bivirkninger på fosteret. Advarsel mot flere av DMARD og biologika skyldes manglende kunnskap om medikamentene brukt i et og ikke påvisning av fosterskade. 2.3.1 Medikamenter som kan brukers under hele et Medikamenter som kan brukes under hele et er sulfasalazin, hydroxyklorokin, prednison, azatioprin, cyklosporin og tacrolimus uten økt risiko for teratogenisitet. Kvinner som bruker de anførte medikamenter trenger ikke å bruke prevensjon profylaktisk. 2.3.2 Medikamenter som kan vurderes gitt fram til inntrådt IL-1 reseptorblokker anakinra har veldig kort halveringstid og behøver av den grunn ikke seponeres før planlagt. Ved streng indikasjon (eneste effektive behandling) kan anakinra anvendes under hele et. TNF- reseptorblokkere som: infliksimab, adalumimab og golimumab er komplette (med Fab og Fc-del) monoklonale antistoffer med aktiv transport gjennom placenta fra ca. suke 14 og stigende serumkonsentrasjon hos fosteret gjennom et. Ved fødselen har barnet like høy serumkonsentrasjon som moren. Etanercept er en løselig TNF receptor som krysser placenta i langt mindre grad enn de monoklonale antistoffer. Certolizumab har kun et pegylert Fab-fragment og derfor svært lite passasje gjennom placenta. TNF-α hemmere kan brukes fram til inntrådt graviditet i tilfeller hvor det foreligger høy sykdomsaktivitet og hvor annen behandling ikke er tilstrekkelig (gjelder ikke biotilsvarende medikamenter, se kapittel 2.5 og 2.6). 2.3.3 Medikamenter som må stoppes 3 måneder før planlagt konsepsjon Medikamenter som må stoppes 3 måneder før planlagt konsepsjon er methotrexat og cyklofosfamid fordi de er teratogene hvis gitt i første trimester. Kvinner som starter med lavdose ukentlig MTX eller med cyklofosfamid behandling bør bruke sikker prevensjon dersom de er i fertil alder. Tidligere bruk av MTX eller cyklofosfamid øker ikke risikoen for misdannelser hos barn i senere. 2.3.4 Medikamenter som må stoppes 12 måneder før planlagt konsepsjon Behandling med anti CD20 B celleterapi (rituximab) er undersøkt hos gravide kvinner med maligne lidelser og autoimmune sykdommer. Svangerskapsforløp hos 153 pasienter fra et Nasjonal kompetansetjeneste for og revmatiske sykdommer (NKSR) 2
register og mange kasuistikker har vist normale sforløp. Behandling innen 3 måneder før og i første trimester økte ikke raten for misdannelser. Behandling i 2. og 3. trimester resulterte til B celle deplesjon eller lymfopeni hos flere nyfødte og normaliserte seg innen de første levemåneder. Rituximab (RTX) bør unngås ved og amming. Etter anbefaling fra produsenten bør RTX bør stoppes 1 år før planlagt konsepsjon. Leflunomid anbefales ikke brukt til kvinner som er i fertil alder pga. lang halveringstid (t/2 er 2 år). Leflunomid har visst seg teratogen i dyrestudier. 2 prospektive, kontrollerte studier hos mennesker har ikke vist økt risiko for medfødte misdannelser. Produsenten anbefaler fortsatt wash out prosedyre av leflunomid med kolestyramin ved planlagt dersom det ikke har gått 2 år siden seponering. 2.4 Andre medikamenter Bisfosfonater er ikke teratogene i dyrestudier, men doseavhengig føtotoksiske. Grunnet lang halveringstid (Alendronate t/2 er 10 år) bør en være tilbakeholden med å benytte dem hos kvinner i fertil alder. I tilfelle indikasjon er risedronat å fortrekke. 78 behandlet med ulike bisfosfonater er uten at en økt rate av misdannelser ble funnet. Ved behandling gjennom et, har hypokalcemi hos barn blitt beskrevet. Det anbefales å avslutte 6 måneder før planlagt. Amming under behandling med pamidronat er beskrevet for 7 barn. Et barn utviklet hypokalcemi, ellers ble ingen bivirkninger funnet. Lavmolekylært heparin (LMVH) kan benyttes under og amming. Warfarin er teratogent og skal ikke benyttes under, men har vært benyttet i enkelte få tilfeller av terapiresistent APS (resistens for LMVH) fra 2. trimester. Warfarin kan benyttes under amming fordi det ikke går over i morsmelk og påvirker ikke koagulasjonsaktiviten hos barnet. 2.5 Biotilsvarende legemidler Så langt foreligger ingen data på bruk av biotilsvarende legemidler i og anbefalingen fra eksperthold er å ikke sette kvinner som planlegger på denne type medikamenter. For medikamentene Remsima og Inflectra vises det til produsentens anbefaling om seponering 6 måneder. Nasjonal kompetansetjeneste for og revmatiske sykdommer (NKSR) 3
2.6 Antirevmatiske medikamenter under Medikamenter Anbefalinger Teratogenitet/ Bivirkninger NSAIDs/Coxiber Ibuprofen Førstevalg ved Naproxen Piroxicam Ketoprofen Diclofenac Indometacin Nabumeton Acetylsalisylsyre Kan brukes Lang halverings- tid. Bør unngåes Tilbakeholden Tilbakeholden Tilbakeholden Tilbakeholden Kan benyttes i lavdose (75mg/dag) på indikasjon. Kan påvirke fetal nyrefunksjon. Redusert volum av aminonvæske. Kan føre til konstriksjon av ductus arterious. Hemmer rieaktivitet. Øker blødningstendens hos mor og det nyfødte barnet. Kommentarer Alle NSAID skal brukes i lavest effektiv dose under og seponeres 8 uker før termin Stor dokumentasjon. Seponeres 3 uker før forventet forløsning. Coxiber Anbefales ikke For få rapporter til å Brukes med si noe om sikkerhet forsiktighet i konsepsjonsfasen og 1. trimester. Bør ikke benyttes av kvinner med fertilitetsproblemer. Kan hemme/utsette ovulasjon. Bivirkninger er avhengig av dosen og lengde av behandlingen. Glukokortikosteroider Kan gis. Anbefalt dose 10mg/dag. Høyere dose ved alvorlig organmanifestasjon. Intra-artikulære Injeksjoner kan gis under hele et. DMARDs/biologisk behandling/cytostatika Mulig assosiasjon til øket rate av leppe/ ganespalte ved høyere doser i 1. trimester er omstridt. Høye doser og langvarig bruk i 2. og 3. trimester øker risiko for intrauterine veksthemning og prematuritet. Stor dokumentasjon Nasjonal kompetansetjeneste for og revmatiske sykdommer (NKSR) 4
Sulfasalazin Hydroxyklorokin Azatioprin *Infliximab Adalimumab Etanercept Certolizumab pegol Golimumab Anakinra Tocilizumab Abatacept Rituximab Kan brukes under hele et. Dose 2g/dag. Folattilskudd 1mg/dag før- og under hele et. Kan gis på indikasjon under hele et, bør brukes ved SLE 6.5 mg/kg Kan gis på indikasjon. 2mg/kg/dag Stoppes ved fastslått Stoppes ved fastslått Stoppes ved fastslått Stoppes ved fastslått Stoppes ved fastslått Kan brukes gjennom om ikke noe annet behandlingsalternativ Stoppes 3 måneder Stoppes 3 måneder Stoppes 12 måneder Ikke påvist Ukjent Ikke Ukjent Ukjent Gitt eller 1. trimester: ingen bivirkning, gitt i 2-3. trimester. B celle deplesjon hos barnet Ukjent Mange rapporter (>2000 ) Mange rapporter >1000 327 590 370 139 Ingen rapporter, studier på aper viser ingen avvik 3 kasuistikker; veldig kort halveringstid 12 14 180 Belimumab Stoppes 4 måneder Ingen rapporter Ustekinumab Stoppes 3 måneder Ukjent Ingen rapporter Tofacitinib Ingen data Ukjent Ingen rapporter Nasjonal kompetansetjeneste for og revmatiske sykdommer (NKSR) 5
Mycophenolat mofetil Leflunomid Cyclosporin Methotrexate Cyclophosphamid Bisfosfonater IVIg *Gjelder ikke biotilsvarende medikamenter Stoppes 6 uker før konsepsjon. Seponeres > 2 år før konsepsjon, eller wash-out før planlegging av. Ikke anbefalt oppstart hos kvinner som planlegger i nær fremtid. Kan brukes på indikasjon. Stoppes 3 måneder. Folsyre 1mg/dag under hele et Stoppes 3 måneder Tilbakeholden hos kvinner i fertil alder. Stoppes minst 6 måneder før konsepsjon. Brukes på streng indikasjon. Teratogen (MMF embryopati) og øker risiko for spontan abort Ikke påvist hos mennesker. Teratogen, øker raten spontanabort Teratogen, men hypokalcemi kan opptre hos barn 2.8Antirevmatiske medikamenter under amming >100. 2 prospektive, kontrollerte studier (109 ) viste ingen teratogenitet. anbefalt. > 800 rapporter hos transplanterte Få data (n=78) Overgang til placenta. Brukes med forsiktighet i 3.trimester. Tromboseprofylakse bør vurderes. Medikamenter Anbefalinger Påvist i brystmelk (humane studier) NSAIDs/Coxiber Ibuprofen Førstevalg Alle NSAID er svake syrer Naproxen Kan brukes med liten utskillelse i melk. Piroxicam Bør ikke brukes på grunn av lang halveringstid De fleste kan brukes under amming. Anbefales å ta Ketoprofen Kan brukes NSAID rett før ammingen. Diclofenac Kan brukes Indometacin Tilbakeholden Nasjonal kompetansetjeneste for og revmatiske sykdommer (NKSR) 6
Acetylsalisylsyre Kan brukes (75 mg x 1) Coxiber Celecoxib kan brukes, andre Få er undersøkt anbefales ikke Glukokortikosteroider Kan brukes. Anbefalte doser 5-25 % < 20mg/dag, men større doser kan gis hvis påkrevd (dersom dose >20mg: amming 4 timer etter siste dose) DMARDs/biologiske midler/cytostatika Sulfasalazin Kan brukes ved behov, men Påvist ikke ved kjerneicterus Hydroxyklorokin Kan brukes Små mengder *Infliximab Kan brukes på indikasjon Små mengder Etanercept Kan brukes på indikasjon Små mengder Adalimumab Kan brukes på indikasjon Små mengder Anakinra Kun på indikasjon (intet Ikke undersøkt annet behandlingsalternativ) Certolizumab pegol Kan brukes på indikasjon Ikke påvist i morsmelk Abatacept Skal ikke brukes Ikke undersøkt Golimumab Skal ikke brukes Ikke undersøkt Tocilizumab Skal ikke brukes Ikke undersøkt Rituximab Skal ikke brukes Ikke undersøkt Belimumab Skal ikke brukes Ikke undersøkt Ustekinumab Skal ikke brukes Ikke undersøkt Tofacitinib Skal ikke brukes Ikke undersøkt Bisfosfonater Skal ikke brukes Små mengder (pamidronat) Mycofenolat mophetil Skal ikke brukes Ikke undersøkt Azatioprin Kan brukes i doser Utskilles i morsmelk = 100mg/dag (anbefales Imurel) Cyclosporin A Kan brukes på indikasjon Små mengder Methotrexate Skal ikke brukes Små mengder Leflunomid Skal ikke brukes Ikke undersøkt Cyclophosphamid Skal ikke brukes Små mengder *Gjelder ikke biotilsvarende medikamenter Nasjonal kompetansetjeneste for og revmatiske sykdommer (NKSR) 7
2.9 Antirevmatiske medikamenter hos menn som ønsker å bli far Medikament Fertilitet Teratogenitet (kromosom/ genskader) NSAIDs Kan påvirke Ikke påvist spermatogenese (kasuistikker) Anbefaling Fortsett behandling Kortikosteroider Ingen Ikke påvist Fortsett behandling Sulfasalazin Fører til reversible oligospermi og teratozoospermi hos 10-73 % av pasientene Ingen teratogenitet påvist Seponeres 3 måneder før et planlagt Hydroxyklorokin Ikke påvist Ikke påvist Fortsett behandling Leflunomid Ikke påvist Ikke påvist Få data. Fortsett behandling Azathioprin Ikke påvist Ikke påvist Fortsett behandling Mycophenolat Ikke påvist Ikke påvist Fortsett behandling mofetil Cyklosporin Ikke påvist Ikke påvist Fortsett behandling Methotrexat Inkonklusive data, oligospermi forkommer Stopp 3 måneder før planlagt 230 barn av behandlede fedre teratogenitet ikke øket Cyklofosfamid Kan gi irreversibel infertilitet Usikker Stopp 3 måneder før planlagt TNF- α hemmere Undersøkelse av Så langt ingen Fortsett behandling Infliximab Adalimumab Etanercept Certolizumab Golimumab infliximab, etanercept og adalimumab har ikke vist større innflytelse på spermatogenesen. Ingen data for certolizumab og golimumab. holdepunkter for teratogene effekter Anakinra Ingen data Ingen data Fortsett behandling Abatacept Ingen data Ingen data Fortsett behandling Tocilizumab Ingen data Ingen data Fortsett behandling Rituximab Ingen data Ingen data Fortsett behandling Litteratur Armenti, V. T., Constantinescu, S., Moritz, M. J., & Davison, J. M. (2008). Pregnancy after transplantation. Transplant Rev (Orlando), 22(4), 223-240. doi: 10.1016/j.trre.2008.05.001 Beghin, D., Cournot, M. P., Vauzelle, C., & Elefant, E. (2011). Paternal exposure to methotrexate and pregnancy outcomes. J Rheumatol, 38(4), 628-632. doi: Nasjonal kompetansetjeneste for og revmatiske sykdommer (NKSR) 8
10.3899/jrheum.100600 Chakravarty, E. F., Murray, E. R., Kelman, A., & Farmer, P. (2011). Pregnancy outcomes after maternal exposure to rituximab. Blood, 117(5), 1499-1506. doi: 10.1182/blood- 2010-07-295444 Chambers, C. D., & Johnson, D. L. (2012). Emerging data on the use of anti-tumor necrosis factor-alpha medications in pregnancy. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol, 94(8), 607-611. doi: 10.1002/bdra.23033 Chambers, C. D., Johnson, D. L., Robinson, L. K., Braddock, S. R., Xu, R., Lopez-Jimenez, J.,... Jones, K. L. (2010). Birth outcomes in women who have taken leflunomide during pregnancy. Arthritis Rheum, 62(5), 1494-1503. doi: 10.1002/art.27358 Clowse, M., Wolf, D. C., Stach, C., Kosutic, G., Williams, S., Terpstra, I., & Mahadevan, U. (2012). Outcomes of pregnancy in Subjects Exposed to Certolizumab Pegol (Vol. 64, Suppl 10). Arthritis and Rheumatism. Gisbert, J. P. (2010). Safety of immunomodulators and biologics for the treatment of inflammatory bowel disease during pregnancy and breast-feeding. Inflamm Bowel Dis, 16(5), 881-895. doi: 10.1002/ibd.21154 Hale, T. W. (2003). Medications in breastfeeding mothers of preterm infants. Pediatr Ann, 32(5), 337-347. Hoeltzenbein, M., Elefant, E., Vial, T., Finkel-Pekarsky, V., Stephens, S., Clementi, M.,... Schaefer, C. (2012). Teratogenicity of mycophenolate confirmed in a prospective study of the European Network of Teratology Information Services. Am J Med Genet A, 158A(3), 588-596. doi: 10.1002/ajmg.a.35223 Hviid, A., & Molgaard-Nielsen, D. (2011). Corticosteroid use during pregnancy and risk of orofacial clefts. CMAJ, 183(7), 796-804. doi: 10.1503/cmaj.101063 Hyoun, S. C., Obican, S. G., & Scialli, A. R. (2012). Teratogen update: methotrexate. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol, 94(4), 187-207. doi: 10.1002/bdra.23003 Mahadevan, U., Wolf, D. C., Dubinsky, M., Cortot, A., Lee, S. D., Siegel, C. A.,... Abreu, M. T. (2013). Placental transfer of anti-tumor necrosis factor agents in pregnant patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol, 11(3), 286-292; quiz e224. doi: 10.1016/j.cgh.2012.11.011 Nordeng, H., Havnen, G. C., & Spigset, O. (2012). Drug use and breastfeeding. Tidsskr Nor Laegeforen, 132(9), 1089-1093. doi: 10.4045/tidsskr.11.1104 Perales-Puchalt, A., Vila Vives, J. M., Lopez Montes, J., Diago Almela, V. J., & Perales, A. (2012). Pregnancy outcomes after kidney transplantation-immunosuppressive therapy comparison. J Matern Fetal Neonatal Med, 25(8), 1363-1366. doi: 10.3109/14767058.2011.634461 Puchner, R., Danninger, K., Puchner, A., & Pieringer, H. (2012). Impact of TNF-blocking agents on male sperm characteristics and pregnancy outcomes in fathers exposed to TNF-blocking agents at time of conception. Clin Exp Rheumatol, 30(5), 765-767. Skuladottir, H., Wilcox, A. J., Ma, C., Lammer, E. J., Rasmussen, S. A., Werler, M. M.,... Carmichael, S. L. (2014). Corticosteroid use and risk of orofacial clefts. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol, 100(6), 499-506. doi: 10.1002/bdra.23248 Soh, M. C., & Nelson-Piercy, C. (2014). High-risk pregnancy and the rheumatologist. Rheumatology (Oxford). doi: 10.1093/rheumatology/keu394 Teruel, C., Lopez-San Roman, A., Bermejo, F., Taxonera, C., Perez-Calle, J. L., Gisbert, J. P.,... Muriel, A. (2010). Outcomes of pregnancies fathered by inflammatory bowel disease patients exposed to thiopurines. Am J Gastroenterol, 105(9), 2003-2008. doi: 10.1038/ajg.2010.138 Viktil, K. K., Engeland, A., & Furu, K. (2012). Outcomes after anti-rheumatic drug use before and during pregnancy: a cohort study among 150,000 pregnant women and expectant Nasjonal kompetansetjeneste for og revmatiske sykdommer (NKSR) 9
fathers. Scand J Rheumatol, 41(3), 196-201. doi: 10.3109/03009742.2011.626442 Willis, R., Seif, A. M., McGwin, G., Jr., Martinez-Martinez, L. A., Gonzalez, E. B., Dang, N.,... Pierangeli, S. S. (2012). Effect of hydroxychloroquine treatment on proinflammatory cytokines and disease activity in SLE patients: data from LUMINA (LXXV), a multiethnic US cohort. Lupus, 21(8), 830-835. doi: 10.1177/0961203312437270 Østensen, M., & Förger, F. (2009). Management of RA medications in pregnant patients. Nat Rev Rheumatol, 5(7), 382-390. doi: 10.1038/nrrheum.2009.103 Østensen, M., & Förger, F. (2013). How safe are anti-rheumatic drugs during pregnancy? Curr Opin Pharmacol, 13(3), 470-475. doi: 10.1016/j.coph.2013.03.004 Østensen, M., Khamashta, M., Lockshin, M., Parke, A., Brucato, A., Carp, H.,... Tincani, A. (2006). Anti-inflammatory and immunosuppressive drugs and reproduction. Arthritis Res Ther, 8(3), 209. doi: 10.1186/ar1957 Østensen, M., & Motta, M. (2007). Therapy insight: the use of antirheumatic drugs during nursing. Nat Clin Pract Rheumatol, 3(7), 400-406. doi: 10.1038/ncprheum0532 Nasjonal kompetansetjeneste for og revmatiske sykdommer (NKSR) 10