1 Patentkrav EP2791136 1. Forbindelse med generell formel (I): hvor: R 1 representerer hvor * indikerer festepunktet for gruppen til resten av molekylet; R 2 representerer 1 hvor * indikerer festepunktet for gruppen til resten av molekylet; R 3 representerer et hydrogenatom; R 4 representerer et hydrogenatom; R representerer et hydrogenatom eller en C 1 -C 3 -alkylgruppe; R a representerer en gruppe valgt fra: C 1 -C 4 -alkoksy-, halo-c 1 -C 4 -alkoksy-, C 1 - C 4 -alkyl; R b representerer en gruppe valgt fra: -C(=O)N(H)R 8 -C(=O)NR 8 R 7, -N(R 7 )C(=O)OR 8, R 7 -S(=O) 2 -; R 6 representerer en 2 gruppe; hvor * indikerer festepunktet for gruppen til resten av molekylet; hvor gruppen eventuelt er substituert, én eller flere steder, identisk eller forskjellig, med et halogenatom eller en metylgruppe; R 7 representerer en C 1 -C 3 -alkyl- eller en syklopropylgruppe;
2 1 R 8 representerer et hydrogenatom eller en C 1 -C 6 -alkyl- eller C 3 -C 6 -sykloalkylgruppe, hvor nevnte C 1 -C 6 -alkyl- eller C 3 -C 6 -sykloalkylgruppe eventuelt er substituert, én eller flere steder, med et halogenatom; eller R 7 og R 8 sammen med molekylfragmentet de er bundet til representerer en 4- til 6-leddet heterosyklisk ring, som eventuelt er substituert, én eller flere steder, identisk eller forskjellig, med et halogenatom, en C 1 -C 3 -alkyl-, halo-c 1 -C 3 -alkyleller C 1 -C 3 -alkoksygruppe; R 9 representerer en gruppe valgt fra: C 1 -C 3 -alkyl-, hydroksy-c 1 -C 3 -alkyl, -N(H)R 8 ; -N(R 7 )R 8, N(H)(R 8 )-C 1 -C 3 -alkyl-, N(R 7 )(R 8 )-C 1 -C 3 -alkyl-; og Q representerer CH eller N; 2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor: R representerer et hydrogenatom; 2 3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvor: Q representerer CH; 30 3 40 4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvor: R a representerer en gruppe valgt fra: C 1 -C 2 -alkoksy-, halo-c 1 -C 2 -alkoksy-;. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor: R 6 representerer en 4 gruppe;
3 hvor * indikerer festepunktet for gruppen til resten av molekylet; 6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til, hvor: R 9 representerer en gruppe valgt fra: metyl-, hydroksy-c 1 -C 2 -alkyl-, -NH 2, -N(R )R, -C 1 -C 2 -alkyl-n(r )R ; R representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe; 1 7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, hvor: R 9 representerer en gruppe valgt fra: metyl-, hydroksy-metyl-, -NH 2 ; 2 30 3 8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, hvor: R b representerer en gruppe valgt fra: -C(=O)N(H)R 8 -C(=O)NR 8 R 7 ; R 7 representerer en C 1 -C 3 -alkylgruppe; R 8 representerer et hydrogenatom eller en C 1 -C 3 -alkylgruppe; hvor nevnte C 1 - C 3 -alkylgruppe eventuelt er substituert, én eller flere steder, med et halogenatom; eller R 7 og R 8 sammen med molekylfragmentet de er bundet til representerer en 4- til 6- leddet heterosyklisk ring, som eventuelt er substituert, én eller flere steder, identisk eller forskjellig, med et halogenatom; 40 9. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, hvor: R b representerer en -N(R 7 )C(=O)OR 8 -gruppe; 4 R 7 og R 8 sammen med molekylfragmentet de er bundet til representerer en 4- til 6- leddet heterosyklisk ring; 0. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, hvor:
4 R b representerer et R 7 -S(=O) 2 -gruppe; R 7 representerer en C 1 -C 3 -alkylgruppe; 1 2 30 3 40 4 11. Forbindelse ifølge krav 1, som er valgt fra gruppen bestående av: (2R)-2-(4-fluorfenyl)-N-[4-(2-{[2-metoksy-4-(metylsulfonyl)fenyl]amino}- [1,2,4]triazol[1,-a]pyridin-6-yl)fenyl]propanamid, (2R)-N-[4-(2-{[2-etoksy-4-(metylsulfonyl)fenyl]amino}[1,2,4]triazol[1,-a]pyridin- 6-yl)fenyl]-2-(4-fluorfenyl)propanamid, (2R)-2-(4-fluorfenyl)-N-[4-(2-{[4-(metylsulfonyl)-2-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]- amino}[1,2,4]triazol[1,-a]pyridin-6-yl)fenyl]propanamid, 4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-fluorfenyl)propanoyl]amino}fenyl)[1,2,4]triazol[1,-a]pyridin- 2-yl]amino}-3-metoksy-N-(2,2,2-trifluoretyl)benzamid, 4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-fluorfenyl)propanoyl]amino}fenyl)[1,2,4]triazol[1,-a]-pyridin- 2-yl]amino}-3-metoksybenzamid, 4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-fluorfenyl)propanoyl]amino}fenyl)[1,2,4]triazol[1,-a]-pyridin- 2-yl]amino}-3-(2,2,2-trifluoretoksy)benzamid, (2R)-N-{4-[2-({4-[(3-fluorazetidin-1-yl)karbonyl]-2-metoksyfenyl}amino)- [1,2,4]triazol[1,-a]pyridin-6-yl]fenyl}-2-(4-fluorfenyl)propanamid, (2R)-N-[4-(2-{[4-(azetidin-1-ylkarbonyl)-2-metoksyfenyl]amino}[1,2,4]triazol[1,- a]pyridin-6-yl)fenyl]-2-(4-fluorfenyl)propanamid, (2R)-2-(4-fluorfenyl)-N-[4-(2-{[2-metoksy-4-(2-okso-1,3-oksazolidin-3-yl)fenyl]- amino}[1,2,4]triazol[1,-a]pyridin-6-yl)fenyl]propanamid, (-)-2-(4-fluorfenyl)-3-hydroksy-N-[4-(2-{[4-(metylsulfonyl)-2-(2,2,2-tri-fluoretoksy)fenyl]amino}[1,2,4]triazol[1,-a]pyridin-6-yl)fenyl]propanamid, (2R)-2-amino-2-(4-fluorfenyl)-N-[4-(2-{[2-metoksy-4-(metylsulfonyl)-fenyl]- amino}[1,2,4]triazol[1,-a]pyridin-6-yl)fenyl]etanamid, 4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-fluorfenyl)propanoyl]amino}fenyl)[1,2,4]triazol[1,-a]pyridin- 2-yl]amino}-3-metoksy-N,N-dimetylbenzamid, (2R)-2-(4-fluorfenyl)-N-[4-(2-{[2-metoksy-4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)-fenyl]- amino}[1,2,4]triazol[1,-a]pyridin-6-yl)fenyl]propanamid, (2R)-N-{4-[2-([4-[(3-fluorazetidin-1-yl)karbonyl]-2-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl}- amino)[1,2,4]triazol[1,-a]pyridin-6-yl]fenyl}-2-(4-fluorfenyl)propanamid, (2R)-2-(4-fluorfenyl)-N-{4-[2-({4-[(3-hydroksyazetidin-1-yl)karbonyl]-2-(2,2,2- trifluoretoksy)fenyl}amino)[1,2,4]triazol[1,-a]pyridin-6-yl] fenyl}propanamid, (2R)-2-(4-fluorfenyl)-N-[4-(2-{[4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)-2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]amino}[1,2,4]triazol[1,-a]pyridin-6-yl)fenyl]propanamid, (2S)-2-(4-fluorfenyl)-3-hydroksy-N-[4-(2-{[2-metoksy-4-(metylsulfonyl)- fenyl]amino}[1,2,4]triazol[1,-a]pyridin-6-yl)fenyl]propanamid, (2S)-N-{4-[2-({4-[(3-fluorazetidin-1-yl)karbonyl]-2-(2,2,2-trifluoretoksy)- fenyl}amino)[1,2,4]triazol[1,-a]pyridin-6-yl]fenyl}-2-(4-fluorfenyl)-3- hydroksypropanamid, (2R)-2-amino-2-(4-fluorfenyl)-N-[4-(2-{[4-(metylsulfonyl)-2-(2,2,2-trifluoretoksy)- fenyl]amino}[1,2,4]triazol[1,-a]pyridin-6-yl)fenyl]etanamid,
1 (2R)-2-amino-2-(4-fluorfenyl)-N-[4-(2-{[2-metoksy-4-(2-okso-1,3-oksazolidin-3- yl)fenyl]amino}[1,2,4]triazol[1,-a]pyridin-6-yl)fenyl]etanamid, (2R)-2-amino-N-{4-[2-({4-[(3-fluorazetidin-1-yl)karbonyl]-2-metoksyfenyl}amino)- [1,2,4]triazol[1,-a]pyridin-6-yl]fenyl}-2-(4-fluorfenyl)etanamid, (2R)-2-amino-N-[4-(2-{[4-(azetidin-1-ylkarbonyl)-2-metoksyfenyl]amino}- [1,2,4]triazol[1,-a]pyridin-6-yl)fenyl]-2-(4-fluorfenyl)-etanamid, (2R)-2-amino-2-(4-fluorfenyl)-N-[4-(2-{[2-metoksy-4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)- fenyl]amino}[1,2,4]triazol[1,-a]pyridin-6-yl)fenyl]etanamid, (2R)-2-amino-N-[4-[2-({4-[(3-fluorazetidin-1-yl)karbonyl]-2-(2,2,2-trifluoretoksy)- fenyl}amino)[1,2,4]triazol[1,-a]pyridin-6-yl]fenyl}-2-(4-fluorfenyl)etanamid, og (2R)-2-amino-2-(4-fluorfenyl)-N-[4-(2-{[4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)-2-(2,2,2- trifluoretoksy)fenyl]amino}[1,2,4]triazol[1,-a]pyridin-6-yl)fenyl]etanamid, eller en tautomer, et N-oksid, et hydrat, et solvat, eller et salt derav, eller en blanding 12. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med generell formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11, i hvilken metode en mellomproduktforbindelse med generell formel (): hvor R 1, R 3, R 4, og R er som definert for forbindelsene med generell formel (I) i et hvilket som helst av kravene 1 til 7, får reagere med forbindelse med generell formel (a): 2 R 2 -Y (a) 30 hvor R 2 er som definert for forbindelsene med generell formel (I) i et hvilket som helst av kravene 1 til 7, og Y representerer en forlatende gruppe, for således å tilveiebringe en forbindelse med generell formel (I). 13. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med generell formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11, i hvilken metode en mellomproduktforbindelse med generell formel (): 3 hvor R, R 6 og R 9 er som definert for forbindelsene med generell formel (I), supra,
6 får reagere med en aryl forbindelse med generell formel (a): R 2 -Y (a) hvor R 2 er som definert for forbindelsene med generell formel (I), supra, og Y representerer en forlatende gruppe, slik som for eksempel et halogenatom eller en trifluormetylsulfonyloksy- eller nonafluorbutylsulfonyloksygruppe, for således å tilveiebringe en forbindelse med generell formel (Ia): hvor R 2, R, R 6 og R 9 er som definert for forbindelsene med generell formel (I), supra; og eventuelt: hvor forbindelse med formel (I): 1 hvor R 1, R 2, R 3, R 4 og R er som definert for forbindelsene med generell formel (I), supra, separeres fra forbindelse med formel (Ib): hvor R 2, R, R 6 og R 9 er som definert for forbindelsene med generell formel (I), supra. 14. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med generell formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11, i hvilken metode en mellomproduktforbindelse med generell formel (7):
7 hvor R 2, R 3, R 4 og R er som definert for forbindelsene med generell formel (I) i et hvilket som helst av kravene 1 til 7, og R 1a er en fenylgruppe til hvilken en -NH 2 - substituent er bundet i para-stilling, får reagere med forbindelse med generell formel (7a): hvor R 9 og R 6 er som definert for forbindelsene med generell formel (I), supra, og X er en egnet funksjonell gruppe, via hvilken R 1b av R 1b -X-forbindelsen (7a) kan kobles, via en koblingsreaksjon, til -NH 2 -substituenten bundet til fenylgruppen R 1a av forbindelse (7), for således å tilveiebringe en forbindelse med generell formel (I). 1 1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med generell formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11, i hvilken metode en mellomproduktforbindelse med generell formel (7): hvor R 2, R 3, R 4, og R er som definert for forbindelsene med generell formel (I), supra, og R 1a er en fenylgruppe til hvilken en -NH 2 substituent er bundet i para-stillingen, får reagere med forbindelse med generell formel (7a): hvor R 9 og R 6 er som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 11, og X er en egnet funksjonell gruppe, via hvilken -C(O)C(H)R 6 -gruppen av forbindelse (7a) kan
8 kobles, via en koblingsreaksjon til -NH 2 -substituenten bundet til fenylgruppen R 1a av forbindelse (7), for således å tilveiebringe en forbindelse med generell formel (Ia): og eventuelt: hvor forbindelse med formel (I): separeres fra forbindelse med formel (Ib): 1 16. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med generell formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11, i hvilken metode en mellomproduktforbindelse med generell formel (4): hvor R 2, R 3, R 4 og R er som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 11, og Y representerer en forlatende gruppe, får reagere med forbindelse med generell formel:
9 R 1 -Z hvor R 1 er som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 11, og Z representerer en borsyre eller en borester, for således å tilveiebringe forbindelse med generell formel (I). 17. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med generell formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11, i hvilken metode en mellomproduktforbindelse med generell formel (4): 1 hvor R 2, R 3, R 4 og R er som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 11, og Y representerer en forlatende gruppe; får reagere med forbindelse med generell formel: R 1 -Z hvor R 1 representerer hvor * indikerer festepunktet for gruppen til resten av molekylet, R 6 og R 9 er som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 11, og Z representerer en borsyre eller en bor-ester; for således å tilveiebringe forbindelse med generell formel (Ia): 2 og eventuelt: hvor forbindelse med formel (I):
separeres fra forbindelse med formel (Ib): 18. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11, eller en tautomer, et N- oksid, et hydrat, et solvat, eller et salt derav, fortrinnsvis et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller en blanding av det samme, for anvendelse ved behandlingen eller profylaksen av en sykdom. 1 2 19. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 18, hvor nevnte sykdom er en sykdom av ukontrollert cellevekst, proliferasjon og/eller overlevelse, en uhensiktsmessig cellulær immunrespons, eller en uhensiktsmessig cellulær inflammatorisk respons, fortrinnsvis hvor den ukontrollerte celleveksten, proliferasjonen og/eller overlevelsen, uhensiktsmessige cellulære immunresponsen, eller uhensiktsmessige cellulære inflammatoriske responsen er mediert av Mps-1, mer fortrinnsvis hvor sykdommen av ukontrollert cellevekst, proliferasjon og/eller overlevelse, uhensiktsmessig cellulær immunrespons, eller uhensiktsmessig cellulær inflammatorisk respons er en hematologisk tumor, en fast tumor og/eller metastaser derav, f.eks. leukemier og myelodysplastisk syndrom, maligne lymfomer, hode- og nakketumorer inkludert hjernetumorer og hjernemetastaser, tumorer i brystkassen inkludert ikke-småcellet og småcellet lungetumorer, gastrointestinale tumorer, endokrine tumorer, bryst- og andre gynekologiske tumorer, urologiske tumorer inkludert nyre-, blære- og prostatatumorer, hudtumorer og sarkomer, og/eller metastaser derav. 30. Farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11, eller en tautomer, et N-oksid, et hydrat, et solvat, eller et salt derav, fortrinnsvis et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller en blanding av det samme, og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer. 3
11 21. Farmasøytisk kombinasjon som omfatter: 1 - én eller flere forbindelser et hvilket som helst av kravene 1 til 11, eller en tautomer, et N-oksid, et hydrat, et solvat, eller et salt derav, fortrinnsvis et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller en blanding av det samme; og - én eller flere midler valgt fra: et taxan, slik som Docetaxel, Paclitaxel eller Taxol; et epotilon, slik som Ixabepilon, Patupilon eller Sagopilon; Mitoksantrone; Predinisolon; Dexametalon; Estramustin; Vinblastin; Vincristin; Doksorubicin; Adriamycin; Idarubicin; Daunorubicin; Bleomycin; Etoposid; Syklophosphamid; Ifosfamid; Procarbazin; Melphalan; -Fluoruracil; Capecitabin; Fludarabin; Cytarabin; Ara-C; 2-klor-2'-deoksyadenosin; Tioguanin; et anti-androgen slik som Flutamid, Cyproteron-acetat eller Bicalutamid; Bortezomib; et platinumderivativ slik som Cisplatin eller Karboplatin; klorambucil; Metotrexat; og Rituximab. 2 30 3 22. Anvendelse av forbindelse et hvilket som helst av kravene 1 til 11, eller en tautomer, et N-oksid, et hydrat, et solvat, eller et salt derav, fortrinnsvis et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller en blanding av det samme, for fremstilling av et medikament for profylaksen eller behandlingen av en sykdom. 23. Anvendelse ifølge krav 22, hvor nevnte sykdom er en sykdom av ukontrollert cellevekst, proliferasjon og/eller overlevelse, en uhensiktsmessig cellulær immunrespons, eller en uhensiktsmessig cellulær inflammatorisk respons, fortrinnsvis hvor den ukontrollerte celleveksten, proliferasjonen og/eller overlevelsen, uhensiktsmessige cellulære immunresponsen, eller uhensiktsmessige cellulære inflammatoriske responsen er mediert av Mps-1, mer fortrinnsvis hvor sykdommen av ukontrollert cellevekst, proliferasjon og/eller overlevelse, uhensiktsmessig cellulær immunrespons, eller uhensiktsmessig cellulær inflammatorisk respons er en hematologisk tumor, en fast tumor og/eller metastaser derav, f.eks. leukemier og myelodysplastisk syndrom, maligne lymfomer, hode- og nakketumorer inkludert hjernetumorer og hjernemetastaser, tumorer i brystkassen inkludert ikke-småcellet og småcellet lungetumorer, gastrointestinale tumorer, endokrine tumorer, bryst- og andre gynekologiske tumorer, urologiske tumorer inkludert nyre-, blære- og prostatatumorer, hudtumorer og sarkomer, og/eller metastaser derav. 40 24. Anvendelse av (a) forbindelse med generell formel ():
12 hvor R 1, R 3, R 4 og R er som definert for forbindelsene med generell formel (I) i et hvilket som helst av kravene 1 til 11, eller (b) forbindelse med generell formel (7) hvor R 2, R 3, R 4 og R er som definert for forbindelsene med generell formel (I) i et hvilket som helst av kravene 1 til 11, og R 1a er en fenylgruppe til hvilken en -NH 2 -substituent er bundet i para-stilling, eller (c) forbindelse med generell formel (4) 1 hvor R 2, R 3, R 4 og R er som definert for forbindelsene med generell formel (I) i et hvilket som helst av kravene 1 til 11, og Y representerer en forlatende gruppe, for fremstilling av forbindelse med generell formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11.