Cystisk Fibrose Diagnostikk, oppfølging og nye behandlingsmuligheter Birger N. Lærum overlege, PhD LHL-klinikkene Bergen 1. amanuensis K2, UiB
Hva er cystisk fibrose? Forekomst og genetikk Like hyppig hos begge kjønn, ca 300 CF-pasienter i Norge NB: endel fått CF-diagnosen i voksen alder Kan f.eks. forveksles med KOLS, bronkitt, alvorlig astma Arveanlegget finnes på begge kromosom 7 (fra mor og far) Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR) Vanligste autosomale resessiv arvelig sykdom Dersom både mor og far er friske, men er CF-arvebærere: 25% risiko for at barnet får CF Dersom mor har CF og far er arvebærer: 50% sjanse for at barnet får CF
Hva er Cystisk Fibrose? -bakgrunn CF-gener koder for proteinet CFTR som regulerer transport av salter over cellemembranen > 2000 mutasjoner av dette genet I CFTR2-databasen har 95% kun 160 forskjellige mutasjoner 50-70% har deltaf508 Variert sykdomsbilde (ekspressivitet) CF medfører forandring i eksokrin glandel-funksjon som dermed avgir et seigere sekret luftveiene, pancreas og GI-trakt Økt saltinnhold i svetten er grunnlag for diagnosen ved svetteiontoforese Cl > 60 mmol/l i minst 2 prøver
Nyfødt screening Fra 01.03.2012 screenes alle nyfødte for 23 medfødte, alvorlige sykdommer Reservasjonsrett Herav hypothyreose, phenylketonuri, homocystinuri, kongenitt binyrebarkhyperplasi, tyrosinemi og bl.a. Cystisk fibrose (ca 8 nydiagnostiserte årlig) Blodprøve hæl, filterpapir; bl.a. massespektrometri CF Immunoassay; immunoreaktivt trypsinogen (IRT) Program for hurtig avklaring av CF-diagnose
Prognose For 40 år siden uvanlig at en CF-pasient overlevde sin 10-års dag Irreversibel lungeskade respirasjonssvikt endestadiesykdom LungeTx Nå: Median overlevelse over 40 år og økende Eldste pasient i Bergen 76 år
Mucociliær transport
Infeksjoner Gode vekstforhold for mikrober: Gule stafylokokker Haemophilus influenzae Streptokokker Pseudomonas aeruginosa Burkholderia cepacia E. coli Stenotrophomonas, Ralstonia, Achromobacter osv. Sopp: Candida, Aspergillus etc
Bakgrunn for luftveisprøver ð Viktig del av rutine oppfølging ved CF ð Anbefalt hver 1-3 mndr ð Tidlig deteksjon av luftveisinfeksjon avgjørende for mulig eradikering og for å skreddersy antibiotikabehandling ð Expectoratprøve leveres hver 8. uke eller ved forverring ð Men, metoder for slimprøve-taking er ofte utilstrekkelige ð Noen pasienter klarer ikke selv å få opp og ut slim ð Trachealt aspirat (sterilt sug forbi larynx) ð Bronkoskopi ð Men er en invasiv, ressurs- og tidkrevende prosedyre
Pancreas Insuffisiens (PI) og leverzirrhose ð Funksjonssvikt, redusert gallesyrefunksjon, lipomatose ð ð PI 40-90% blant CF Redusert opptak av næring/ vitaminer i tarmen (malabsorpsjon) ð Redusert produksjon av fordøyelsesenzymer og bikarbonat ð Diabetes, Cøliaki, IBS.. Insulin/ Glucagon F-elastase, Sekretin-stim. UL, MR Leverproblemer (hos noen få) Bikarbonat/ enzymer ð Lipomatose fibrose zirrhose
Oppfølging og forebygging ð Tett oppfølging barne(gastro)-lege, lungelege, sykepleier, fysioterapeut ð Samarbeid med: sosionom, psykolog, ØNH-lege, klinisk ernæringsfysiolog, gastromedisiner, pharmasøyt, radiolog Forberedt og myk overgang barn-voksen Transition klippe navlestrengen overføringsmøte (-r)
Antibiotika Aggressiv antibiotikabehandling, ofte kombinasjonsbehandling (2 eller flere AB) Varighet 14 dager 50% høyere doser; raskere utskilling hos CF-pasienter Ved ny Pseudomonas aeruginosa o.l.: Eradikering med forstøver antibiotika + Ciproxin po i 4 uker Ved kronisk Pseudomonas-infeksjon; iv. 14 dgrs antibiotika-kurer hver 3. mnd Evt hjemmebehandling: Elastomerpumper Forstøverantibiotika jevnlig (hver 3. mnd), evt. fast
Membranforstøvere
Antibiotikabehandling Forstøving Fordeler: Oppnår høye konsentrasjoner lokalt i bronkiene (>MIC) Minimale systemiske konsentrasjoner Ulemper: Mer søl, kliss, lukt, tidkrevende Lokalt ubehag i munnhule, hals Inhalasjonsantibiotika: Tobramycin/TOBI /TOBI Podhaler Colimycin/Colistin/Promixin /Colobreath Ceftazidim/Fortum Ciprofloxacin, Aztreonam, Amikacin osv.
Behandling av luftveiene Lungedrenasje/ -fysioterapi: Ventilere lungene og rense luftveiene Fysisk aktivitet: Trampolinehopping, dansing, friidrett, maraton, boksesekk, MMA, RS, sykling, ski etc Fysioterapi: vibrering, banking, puste- og hosteteknikker Løsne - flytte fjerne PEP-fløyte/-maske; Flutter-ventil
Behandling av luftveiene Medikamenter: Hypertont saltvann (5,8%); 1 mmol/ml Alternativ: Mannitol pulver / Bronchitol Bronkiedilaterende medikamenter (som ved astma) Ventoline, Airomir, Bricanyl osv. Pulmozyme (rhdnase); spalter cellerester slimhinnebeskyttende (etter drenasje) Hos enkelte: betennelsesdempende; Inhalasjonssteroider Bihulebehandling Neseskylling med 0,9 3% NaCl med nesehorn Pari sinus med neseforstøver, 3% NaCl
Hypertont saltvann (HS) ð Fra oldtiden: Helseeffekt av høyt saltinnhold i hav ð HS gjenoppdaget fra ca 2005: ð Effekter av inhalert hypertont saltvann (3 12% NaCl) Bryter ionebindinger i slimet Medfører osmotisk flyt av vann inn i slimet Stimulerer cilie-slagene, sputuminduksjon og hoste Absorberer vann fra mucosa og submucosa; reduserer ødem?» Elkins et al. Curr Op Pulm Med; 2006, NEJM 2006» HUS: Inhalasjon av 6-9 ml HS 6-7% fordelt på 3 posisjoner, morgen og kveld
Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene mutation classes and therapeutic approaches under study by the cystic fibrosis Therapeutics Development Network (CF-TDN). Rowe S M et al. Thorax 2012;67:882-890 Copyright BMJ Publishing Group Ltd & British Thoracic Society. All rights reserved.
Årsakskorrigerende, genbasert behandling ð Mutasjon G551D, ca 3-4% av CF-pasienter ð fase III-studier Ivacaftor; øker tiden klor-kanalene holdes åpent ð 10% økt FEV1, bedret MCC, færre exacerbasjoner ð Bivirkninger: ð Magesmerter, diare, forhøyede leverenzymer ð Hodepine, forkjølelsessymptomer, sår hals, nese- og bihuletetthet, rennende nese, utslett, svimmelhet, osv ð 2012: Kalydeco tbl, 150 mg tbl x 2 ð > 6 år, ukjent hos eldre ð Totalt ca 11 norske pasienter
Ny årsakskorrigerende, genbasert behandling Fase III studier på lumacaftor/ivacaftor ved ΔF508 viser bedret lungefunksjon og færre forverringer, alder > 6 år: Behandling tilgjengelig for ca 30-50% av CFpasientene May 12, 2015: Food and Drug Administration (FDA) Advisory Panel Voted 12 to 1 to Recommend Approval of ORKAMBI (lumacaftor/ivacaftor) to Treat People with Cystic Fibrosis Ages 12 and Older Who Have Two Copies of the F508del Mutation Norheimutvalget: For CF: stort helsetap uten ny behandling Orkambi tbl 200 mg/125 mg, 2 tbl x 2
Oppsummering CF u Arvelig, alvorlig sykdom, med økt, seigt slim u Rammer luftveier og fordøyelsesorganer u Kroniske infeksjoner u Aktiv, daglig luftveisbehandling og aggressiv antibiotikabehandling avgjørende u Kausal, genbasert behandling startet med u Kalydeco for CFTR mutasjon G551D u ORKAMBI for CFTR homozygot d-f508