Antikoagulasjonsbehandling ved hjertesykdom

Antikoagulasjonsbehandling ved hjertesykdom Volker Pønitz, Hjerteavdelingen, Stavanger Universitetssjukehus Antikoagulasjon er brukt i et bredt spekter av kliniske problemstillinger i kardiologien som for eksempel akutt koronarsyndrom og relaterte invasive prosedyrer, klaffefeil, kunstige hjerteklaffer, arytmi, hjertesvikt, lungeemboli og kongenitt hjertesykdom. I moderne kardiologi kan antikoagulasjonsbehandling ikke lenger betraktes som en isolert behandlingsopsjon på bakgrunn av sterke patofysiologiske forbindelser mellom plateaktivering og koagulasjonssystemet. Sammenhengen blir også gjenspeilet av mangfoldige interaksjoner mellom platehemmende medikamenter og antikoagulantia, deres felles behandlingsmål og felles bivirkninger. Dagens tilgjenglige substanser for antikoagulasjon inkluderer de indirekte trombin-inhibitorene ufraksjonert heparin, lavmolekylært heparin og fondaparinux, direkte trombin-hemmere og vitamin K-antagonister. Parallelt med utvidede indikasjoner for oralt appliserbare trombinhemmere er i tillegg et antall direkte faktor Xa-hemmere under klinisk utprøvning. (figur 1). Vitamin K-Antagonister, av hvilken warfarin blir brukt hyppigst, var de første perorale antikoagulantia. Vitamin K-antagonister virker via inhibisjon av vitamin K-avhengig gamma- karboksylering av koagulasjonsfaktorene II, VII, IX, and X, noe som resulterer i syntese av biologisk inaktive former av disse proteiner. Vitamin K-antagonister er svært effektive, men har sine begrensninger. Deres smale terapeutiske vindu krever regelmessig monitorering og dosejusteringer, og det finnes mangfoldige interaksjoner med andre medisiner og matvarer. Disse momentene, i tillegg til en økt blødningsrisiko, fører til et regelmessig underforbruk av warfarin og til lav pasienttilfredshet. Gruppen av indirekte trombinhemmere består av de ufraksjonerte hepariner (UFH), lavmolekylære hepariner (LMWH) og fondaparinux. Alle tre interagerer med antitrombin og hemmer på denne måte faktor Xa, i tillegg til varierende grad av trombin (IIa)- hemming. Heparin binder til antitrombin via en spesifikk pentasakkarid-sekvens. Dette resulterer i aktivering av antitrombin som så inaktiverer faktor Xa. Inaktiveringsraten av faktor Xa gjennom antitrombin er økt tusen ganger som følge av heparins innvirkning. For inhibisjon av trombin må trombin i tillegg binde seg til heparin proksimalt for Figur 1. Antikoagulasjonsbehandling ved hjertesykdom, historisk utvikling. hjerteforum N 1 / 2011 / vol 24 38

pentasakkarid-sekvensen. Hemmingen av trombin vil derfor være avhengig av størrelsen på heparinmolekylet, mens substanser som LMWH og fondaparinux har mindre eller ingen trombin-inaktiverende effekt. Praktiske fordeler ved LMWH i motsetning til UFH består i en enklere administrering, fravær av monitoreringsbehov og lavere risiko for blødning og trombocytopeni. Både parenteralt og peroralt anvendbare substanser er utviklet i gruppen av direkte trombinhemmere. Felles for denne substansgruppen er en relativt rask virkningsstart, en virkningsmekanisme uavhengig av antitrombin, og evnen til å inaktivere også det trombinet som er bundet av fibrinnettverket i en trombe. Ytterligere potensielle fordeler sammenliknet med heparin består i fravær av deaktivering via heparinase eller endogene inhibitorer, fravær av heparinidusert trombocytopeni, mest sannsynlig ingen effekt på blodplater og lavere biovariabilitet. Mulige begrensninger er derimot at det finnes ingen effektiv antidot og en mulig levertoksitet. Videre vil denne artikkelen fokusere på antikoagulasjonsbehandling ved akutt koronarsyndom inklusive ST-elevasjons myokardinfarkt (STEMI) og non- STelevasjons myokardinfarkt (NSTEMI), PCI-behandling, langtids-antikoagulasjonsbehandling etter myokardinfarkt og atrieflimmer. NSTEMI Både indirekte trombininhibitorer, inklusive hepariner og fondaparinux, og direkte trombininhibitorer har vært evaluert ved NSTEMI.UFH har vært den tradisjonelle behandlingsopsjon ved NSTEMI. Innvendinger mot studier som undersøkte heparin i denne setting, er at disse studiene ble gjennomført i en æra før introduksjon av moderne medikamentell platehemmende terapi og før innføring av tidlige revaskulariseringsstrategier. Uansett kunne disse tidligere randomiserte kliniske studier demonstrere at behandling med UFH øker effektiviteten sammenliknet med ingen behandling og sammenliknet med acetylsalisylsyre (ASA) i monoterapi. 1, 2 En metaanalyse av seks tidlige studier viste en signifikant reduksjon i korttidsmortalitet eller myokardinfarkt hos pasienter behandlet med både UFH og ASA sammenliknet med ASA alene. 3 Til tross for den observerte kliniske gevinst er behandling med UFH assosiert med potensielle komplikasjoner, spesielt alvorlige blødningskomplikasjoner, heparinindusert trombocytopeni (HIT) og sen reaktivering av iskemi 4,5 Pga. en mer forutsigbar antikoagulerende effekt og lavere frekvens av trombocytopeni, har man trolig unngått noen av disse uheldige hendelsene etter introduksjon av LMWH på 1980-tallet. I de følgende årene har flere store landmark trials sammenliknet bruken av LMWH og UFH i NSTEMI, blant de viktigste av disse er ESSENCE-, TIMI-11B- and SYNERGI-studiene. I ESSENCE-studien ble over 3000 pasienter med ustabil angina pectoris inkludert og randomisert enten til behandling med enoksaparin (LMWH) eller UFH. Mens det var ingen forskjell i frekvens av alvorlige blødninger mellom gruppene, nådde signifikant færre pasienter i enoksaparin-gruppen det primære sammensatte endepunkt omfattende død, myokardinfarkt eller residiverende angina. 6 Enoxaparins fordelaktige profil sammenliknet med UFH er bekreftet i TIMI-11-B-studien. 7 Imidlertid var gevinsten av behandling med enoksaparin i denne studien begrenset til pasientgruppen med forhøyet troponin og bare til stede hos pasienter behandlet i henhold til en primært konservativ behandlingsstrategi. Høyrisiko ACS-pasienter har vist seg å profitere på intravenøst appliserte GPIIb/IIIa-hemmere. I A to Z-studien ble tirofiban-behandlede pasienter med ACS randomisert til enten enoksaparin eller UFH. 8 I denne studien viste enoksaparin seg å være like effektiv som UFH i totalpopulasjonen og var overlegen konservativ behandling når det gjaldt det primære endepunkt. Dessverre var enoksaparin også assosiert med en økt forekomst av alvorlige blødninger. På bakgrunn av økt forekomst av blødningskomplikasjoner og bekymringer angående monitorering og reversering av effektene av LMWH, ble SYNERGY-studien gjennomført med inklusjon av kun pasienter stratifisert til invasiv strategi. 9 Resultatene av denne studien tyder på at hos pasienter som gjennomgår 39 hjerteforum N 1 / 2011/ vol 24

PCI, er UFH og enoksaparin omtrent like effektive, men at enoksaparin er assosiert med en liten, men signifikant økning i alvorlige blødninger. Flere metaanalyser av studier som har sammenliknet enoksaparin og UFH hos pasienter med NSTEMI, er gjennomført. Tolkningsverdien av disse metaanlysene har vært omdiskutert tatt i betraktning ikke ubetydelige designforskjeller mellom de inkluderte studier. En metaanalyse fra 2004 kunne ikke påvise mortalitetsforskjell mellom pasienter i de to behandlingsregimene. 10 Derimot ble det observert signifikant redusert forekomst av det sammensatte endepunkt bestående av død eller reinfarkt i enoksaparin-gruppen. Liknende resultater ble påvist i ytterligere en metaaanalyse i 2007. 11 I denne analysen ble det i tillegg funnet en liten, men signifikant økning av alvorlige blødninger hos enoksaparin-behandlede pasienter. Foruten enoksaparin er også andre LMWH undersøkt ved NSTEMI i en rekke kliniske studier. Sammenfattet har substansene vist seg å være like effektive sammenliknet med UFH, 12 potensielt mindre effektive en enoksaparin 13 og muligens assosiert med høyere forekomst av alvorlige blødninger ved lengrevarende behandling. 14, 15 Direkte trombin-hemmere er en annen omfattende undersøkt gruppe antikoagulantia for behandling av pasienter med NSTEMI. Flere studier har sammenliknet hirudin, en naturlig forekommende antikoagulans, og UFH 16,17,18 I disse studiene ble det demonstrert en moderat behandlingsgevinst av hirudin på bekostning av økt blødningsforekomst, spesielt hos pasienter behandlet med PCI. Pga denne økte blødningsrisiko har interessen vært stor for en syntetisk analog av hirudin, bivalirudin. Tidligere studier inklusive TIMI 7-studien tydet på at bivalirudin var mer effektiv og forbundet med lavere blødningsrisiko enn UFH. 19 En senere metaanalyse av i alt 11 studier som sammenliknet direkte trombinhemmere med UFH hos NSTEMI pasienter, har vist en signifikant risikoreduksjon i favør av trombinhemmere, hovedsakelig relatert til en signifikant redusert forekomst av reinfarkter etter PCI. 20 Risikoen for alvorlige blødninger var i denne analysen økt for hirudin, mens den var redusert med bivalirudin. Rasjonalet for ACUITY-studien var at tidligere studier ikke inkluderte standardmessig bruk av GPIIb/IIIa-hemmere. Denne studien undersøkte effektivitet og sikkerhet av bivalirudin i monoterapi eller i kombinasjon med GPIIb/IIIa-hemmer versus UFH eller enoksaparin kombinert med GPIIb/IIIa-hemmere hos PCI-behandlede pasienter. 21 Bivalirudin som monoterapi viste seg å være like effektiv som begge hepariner kombinert med en GPIIb/IIIa-inhibitor, med en signifikant lavere forekomst av alvorlige blødninger. Blødningsreduksjonen ble opphevet hvis bivalirudin ble kombinert med GPIIb/ IIIa- hemmer. Fondaparinux er sammenliknet med enoksaparin i OASIS 5-studien. 22 Mens begge substanser viste seg å være like effektive, ble det observert en lavere forekomst av alvorlige blødninger hos pasienter behandlet med fondaparinux, hvilket muligens kan forklares med at pasienter som ble behandlet med enoksaparin mindre en 6 timer før PCI, fikk tilleggsbehandling med UFH. Det er for tiden flere kliniske studier på gang, men foreløpig er det ingen kliniske data som ser på effekten av direkte faktor Xa-hemmere hos pasienter med NSTEMI og PCI. Resymé NSTEMI Anbefalingene om bruk av antikoagulasjonsbehandling ved NSTEMI er dypt forankret i robust evidens (anbefalingsnivå IA). Valg av antikoagulans er sterkt avhengig av den initiale behandlingsstrategien (anbefalingsnivå IB). Anbefalte substanser inkluderer enoksaparin, UFH, bivalirudin og fondaparinux (med unntak av bivalirudin i en konservativ behandlingssetting). Når en går inn på mer detaljerte kliniske problemstillinger, blir evidens svakere. For eksempel blir UFH anbefalt til pasienter i en setting av øyeblikkelig-hjelp invasiv strategi, dog kun basert på et evidensnivå IB-C. Derimot blir bivalirudin anbefalt i favør av alternativene enoksaparin eller UFH i en setting av tidlig invasiv strategi, her kun med en klasse IIB-anbefaling. hjerteforum N 1 / 2011 / vol 24 40

Denne svakere robusthet i evidensnivå for antikoagulasjonsbehandling ved NSTEMI for spesifikke preparater og spesifikke kliniske situasjoner blir også tydelig i diskrepanser mellom europeiske, amerikanske og nasjonale retningslinjer og forskjeller i praksis mellom helseregioner og mellom sykehus. STEMI De samme antikoagulantia som blir benyttet ved NSTEMI, har også blitt undersøkt ved STEMI. UFH blir i klinisk praksis brukt i utstrakt grad på denne indikasjonen, selv om data relatert til effekt i denne kliniske setting er begrenset. Hos pasienter med STEMI uten reperfusjonsterapi stammer data fra tidlige studier da ASA ennå ikke ble benyttet som standardbehandling. Selv om en metaanalyse av disse tidlige studier tyder på en gevinst av behandling med UFH etterfulgt av peroral AK-behandling, har disse data kun begrenset klinisk relevans i dag. 23 Hos ASA-behandlede pasienter som ikke gjennomgår reperfusjon, har derimot ingen kliniske studier undersøkt effekten av UFH versus placebo, og de tilgjenglige data stammer hovedsakelig fra kontrollgrupper fra fibrinolytske studier, hvilket kan være misledende pga. forskjeller i utgangs-karakteristika og risikofaktorer. Mens kombinasjonen av UFH med ikke-fibrin-spesifikke trombolytika som for eksempel streptokinase, ikke har vist noen klar benefit mht. reokklusjonsrate av den infarktrelaterte åren og var assosiert med en høyere blødningsrisiko, er resultatene fra studier med fibrin- spesifikke trombolytika ikke entydige. En metaanalyse som inkluderte både trombolytisk regime og UFH, viste ingen gevinst relatert til harde endepunkter som død eller reinfarkt 24, og selv om UFH er anbefalt hos pasienter behandlet med fibrin-spesifikk trombolyse, er den kliniske nytteverdien av denne kombinasjonen knapt evidens-basert. For sammenlikning av UFH versus LMWH hos pasienter behandlet med trombolyse stammer de viktigste data fra ASSENT 3, ASSENT 3 plus og EXTRACT TIMI 25-studiene. 25,26,27 I disse tre studier, som alle hadde forkjellig design, og i en metaanalyse 28, førte behandling med enoksaparin til en netto gevinst, hovedsakelig i form av redusert forekomst av residivinfarkt, men var også assosiert med en økning av alvorlige blødninger. Den utbredte bruk av UFH i invasiv kardiologi stammer tradisjonelt fra pre-stent æraen og er kontinuert etter rutinemessig innføring av stentbruk. En metaanalyse av 4 studier som undersøkte UFH hos pasienter som også var behandlet med GPIIb/IIIa-hemmere, viste en sammenliknbar insidens av død eller MI ved ulike nivåer av activated clotting time (ACT), mens blødningsrisiko var økt ved stigende ACT-nivå. 29 Flere studier undersøkte enoksaparin versus UFH ved PCI: SYNERGI-studien viste sammenliknbar effektivitet, mens enoksaparin var assosiert med et høyere antall av intrahospitale blødninger. 30 I STEEPLE-studien, som for øvrig ble prematurt avsluttet, var derimot enoksaparin assosiert med redusert forekomst av blødninger og høyere mortalitet. 31 Hverken hirudin eller bivalirudin viste tydelig forskjell versus UFH i effektivitet og insidens av alvorlige blødninger hos trombolyse-behandlete pasienter. 32,33,34 Bivalirudin viste seg å være gunstigste behandlingsalternativ hos pasienter behandlet med primær PCI i HORIZONS AMI -studien, hovedsakelig via reduksjon av alvorlige blødninger. 35 Som siste substansgruppe er også fondaparinux i OASIS-6-studien evaluert hos STEMI- pasienter. 36 Fondaparinux var i denne studien assosiert med redusert forekomst av de primære endepunkter død eller reinfarkt, men kun hos pasienter som ikke var PCI-behandlet. Derimot var det hos PCI-behandlede pasienter en klart ugunstig assosiasjon mellom fondaparinux og økt forekomst av katetertromboser. Resymé STEMI Evidens for antikoagulasjonsbehandling er også sterk for de fleste pasienter med STEMI. Som ved NSTEMI, er bruken av spesifikke substanser sterkt avhengig av den valgte behandlingsstrategi og den individuelle blødningsrisiko. 41 hjerteforum N 1 / 2011/ vol 24

Hos STEMI-pasienter som ikke blir behandlet med reperfusjons-terapi, tenderer retningslinjene til en sterk anbefaling om initiering av antikoagulasjon med enoksaparin, UFH eller fondaparinux uten klar dominans av en spesifikk substans (anbefalingsnivå IA). For pasienter behandlet med primær PCI finnes en relativt sterk anbefaling om enten UFH kombinert med GPIIb/IIahemmer eller bivalirudin med provisorisk bruk av GPIIb/IIa- hemmer (anbefalingsnivå IB). Bivalirudin-regimet er assosiert med en lavere blødningsrisiko. Hos pasienter behandlet med trombolyse baserer anbefalingene seg på et svakere anbefalingsnivå. Ved estimert gjennomsnittlig blødningsrisiko er enoksaparin anbefalt, fulgt av UFH eller fondaparinux (anbefalingsnivå IIA). Hvis PCI etter trombolytisk terapi derimot er sannsynlig, er UFH betraktet som et godt valg. Fondaparinux anbefales som alternativt preparat for pasienter med høy risiko for blødningskomplikasjoner (anbefalingsnivå IIA). På grunn av høyere blødningsrisiko i denne setting burde bivalirudin være reservert for pasienter med HIT i sykehistorien. Sekundærprofylakse etter myokard-infarkt Et indikasjonsområde som har fått mye oppmerksomhet tidligere og som nå har fått økende fokus etter utvikling av nyere, mer spesifikke substanser, er antikoagulasjon som sekundærprevensjon etter myokardinfarkt. Hittil har, pga. behov for peroral administrering, warfarin vært det eneste medikament som har blitt klinisk brukt på denne indikasjon, mens flere perorale direkte trombin- og faktor Xa-hemmere for tiden er under klinisk utprøvning. Et antall tidligere kliniske studier demonstrerte en klar klinisk gevinst i favør av warfarin sammenlignet med placebo, med en betraktelig reduksjon av mortalitet og forekomst av reinfarkter. 37, 38 Disse studier ble dog gjennomført før den standardmessige bruk av ASA som sekundærprofylakse var implementert i klinisk praksis. Regimer med fiksert lavdose warfarin kombinert med ASA demonstrerte ingen klar klinisk gevinst sammenliknet med ASA i monoterapi for det kombinerte endepunkt av død, nonfatal MI og slag i CHAMP, CARS, and LoWASA-studien. 39,40,41 I WARIS II-studien ble pasienter inkludert etter gjennomgått myokardinfarkt og randomisert til enten høy-intensivert warfarin-behandling, ASA i monoterapi eller til en kombinasjon av warfarin med lavere behandlingsintensitet i kombinasjon med ASA. 42 Både warfarin- og kombinasjonsbehandlingen var assosiert med signifikant redusert forekomst av det kombinerte endepunkt sammenliknet med ASA alene. Alvorlige blødninger oppstod ca 4 ganger hyppigere ved warfarin- og kombinasjonsbehandling, men fortsatt i en forholdsvis lav rate. Resultatene av WARIS II ble prinsipielt bekreftet av ASPECT 2-studien. 43 Tre metaanalyser som sammenliknet kombinasjonsterapi med ASA som monoterapi, konkluderte med at kombinasjonsterapi er mer effektiv hos pasienter med intermediær risiko, og at denne gevinsten overveier økningen i blødningsrisiko. 44,45 Nærmest samtidig ble dobbelt platehemmende kombinasjonsterapi med klopidogrel implementert som standardterapi i klinisk praksis, og invasive prosedyrer er blitt mer og mer utbredt. I hvilken grad kombinasjonsterapi av warfarin og ASA også innebærer en klinisk gevinst hos klopidogrel-behandlede pasienter er ukjent. Trippel-terapi forventes å føre til ytterligere økt blødnings-risiko, og ingen studie hittil har sammenliknet kombinasjonsterapi av ASA med warfarin versus kombinasjonen ASA/klopidogrel. Derfor har de aktuelle anbefalinger ikke blitt forandret, med unntak av en sterkere anbefaling om antikoagulasjonsbehandling for pasienter med økt risiko for tromboemboliske komplikasjoner, dog beroende på et relativt lite robust evidensnivå.det er derimot velkjent at pasienter tross dobbel platehemming og PCI fortsatt har forhøyet risiko etter den tidsbegrensede klopidogrel-behandling. 46 I løpet av de siste årene har det lykkes å utvikle mer spesifikke perorale antikoagulantia. En rekke perorale trombin- og faktor Xa-hemmere har vært eller er under klinisk utprøving. En av de tidligste studiene, ESTEEM-studien, viste lovende resultater med reduksjon av kardiovaskulære hendelser med trombin-hemmeren ximelagatran 47, hjerteforum N 1 / 2011 / vol 24 42

men preparatet måtte senere trekkes fra markedet på grunn av observert levertoksisitet. APPRAISE-2-studien, som undersøker faktor Xa-hemmeren apixaban i tillegg til (dobbel) platehemming hos pasienter med ACS, måtte nylig avsluttes prematurt på grunn av økt blødningstendens i gruppen behandlet med aktivt medikament. Atrieflimmer Peroral administrering er også sterkt ønskelig for langtidsbehandling av pasienter med atrieflimmer, hvorfor behandlingsopsjonen for antikoagulasjon også hos denne pasientpopulasjonen inntil nylig har vært begrenset til vitamin K-antagonister, mens direkte trombin-hemmere nå er i ferd med å bli godkjent i flere land. De fleste studier som har undersøkt antikoagulasjonsbehandling ved atrieflimmer, har vært begrenset til pasienter med ikke-valvulær persisterende eller permanent atrieflimmer. Data fra to store studier som inkluderte pasienter med paroksysmal atrieflimmer, AFFIRM- og RACE- studiene tyder derimot på at risiko for embolisering er tilnærmet like høy i begge populasjoner 48,49 Generelt sett går anbefalingene i retning av at de fleste pasienter med atrieflimmer bør antikoaguleres med warfarin eller en liknende substans, med unntak av pasienter med åpenbart lav tromboembolisk risiko, for eksempel unge pasienter med lone atrial fibrillation.den kompetitive blødningsrisiko er sentral når valget står om warfarin eller ASA. Begge substanser reduserer signifikant insidensen av slag hos pasienter med høy risiko for tromboemboliske hendelser, dog i forskjellig grad. Warfarin i monoterapi har vist seg omkring tre ganger mer effektiv. Sikkerhetsprofilen er god, og slagrisiko reduseres opp til 70 %, med en absolutt gevinst avhengig av utgangs-risiko. 50, 51, 52, 53, 54, 55 I tillegg er warfarins overlegenhet i forhold til forebyggelse av emboliske hendelser sannsynligvis underestimert, da en del av pasientene i de kliniske studiene har vært suboptimalt behandlet eller ikke var antikoagulert i det hele tatt ved tidspunktet for den cerebrovaskulære hendelsen. Streng INR-kontroll er essensiell for reduksjon av slag hos pasienter med atrieflimmer. Risikoen for slag stiger dramatisk når INR faller under 2,0. 56 På den annen side er warfarinbehandling forbundet med betydelig blødningsrisiko, som er høyere enn for ASA. Risikoen er estimert til en absolutt økning på 0,9 hendelser per 100 pasient-år 57 og predikeres av tre faktorer: overantikoagulasjon, ledsagende bruk av ASA og økende alder. Flere behandlingsregimer med varierende kombinasjoner av warfarin, ASA og klopidogrel har også vært evaluert hos pasienter med atrieflimmer. Sammenfattet kan ingen av dem anbefales, da behandlingen var enten assosiert med en høyere blødningsrisiko 58, 59 eller med nedsatt effekt sammenliknet med warfarin i monoterapi. 60 Inntil nylig fantes det ikke tilgjengelige perorale alternativer til warfarin som antikoagulasjonsbehandling ved atrieflimmer. Høye forventninger var rettet mot introduksjonen av den perorale direkte trombin-inhibitoren ximelagatran på denne indikasjonen, men preparatet måtte trekkes tilbake. RE-LY-studien som ble presentert i 2009, undersøkte en annen direkte trombin-hemmer, dabigatran. 61 Mer enn 18 000 pasienter med atrieflimmer og gjennomsnittlig CHADS 2 -score på 2,1 ble inkludert i denne studien. Pasientene ble randomisert til 2 doser dabigatran eller warfarin. Resultatene av denne studien viste at dabigatran i den høyere dosering var overlegen for forebygging av slag eller systemisk embolisering og non-inferior i den lavere dosering. Den lavere doseringen var assosiert med lavere insidens av alvorlige blødninger, mens blødningsinsidensen var høyere ved den høyere dosering. Spesielt på bakgrunn av denne studien har retningslinjene i flere land allerede anbefalt bruk av dabigatran ved atrieflimmer. Parallelt med flere studier som undersøkte trombin-hemmere som alternativ til warfarin ved atrieflimmer, ble det kjørt en rekke studier som undersøkte faktor Xa-hemmere på denne indikasjonsstillingen. Lovende resultater kom fra AVERROEsstudien som ble prematurt stoppet på grunn av tydelig reduksjon av slag og emboliske hendelser i favør av apixaban sammenliknet med ASA hos pasienter med atrieflimmer som var uegnet for warfarin-behandling. 62 43 hjerteforum N 1 / 2011/ vol 24

ROCKET-AF-studien inkluderte en høy andel pasienter med høy risiko for slag (90 % av pasientene hadde CHADS 2 -score 3). 63 Resultatene viste non-inferioritet for det primære endepunkt slag eller ikke-cnsrelaterte embolier, mens det var mer usikkert om rivaroksaban også var overlegent i forhold til dette endepunktet. Oppsummering/ fremtidsperspektiver i relasjon til antikoagulasjonsbehandling ved hjertesykdom Sammenfattet har utviklingen av nye preparater i løpet av de siste årene vært sterkt fokusert på alternativer til warfarin som kronisk antikoagulasjonsbehandling. Det er Figur 2. Etablerte og nyere angrepspunkter i koagulasjonssystemet (fra Ansell J. J Thromb Hæmost; 2007: 5: 60-64). Figur 3. Antikoagulasjonsbehandling: Balanse mellom nytte og blødningsrisiko. sannsynlig at både trombin- og faktor Xahemmere vil få en viktig rolle i antikoagulasjonsbehandlingen ved atrieflimmer, med mindre nye, alvorlige bivirkninger avdekkes. Situasjonen for langtidsbehandling etter myokardinfarkt er langt mer usikker, hovedsakelig pga. høyere blødningsrisiko i forbindelse med potent platehemming hos disse pasientene. I tillegg til dagens tilgjengelige antikoagulasjonsbehandling og utvikling av enda mer potente platehemmende medisiner som for eksempel prasugrel eller ticagrelor, er en rekke andre antikoagulantia under utvikling, som faktor IX-hemmere, syntetisk aktivert protein C og trombomodulin samt substanser primært rettet mot det ytre koagulasjonssystemet (figur 2). Alle disse substanser vil måtte møte den utfordringen som ligger i å vise en additiv effekt på toppen av allerede etablert terapi med en samtidig akseptabel blødningsrisiko (figur 3). En stadig økende andel av eldre og multimorbide pasienter tilsier at kravet til nye antikoagulantia primært bør være rettet mot selektiv hemming av trombedannelse med minimal blødningsrisiko. Et system som har fått relativ liten oppmerksomhet, har vært det indre koagulasjonssystemet som inkluderer faktor XII. Faktor XII har ingen vesentlig betydning for hemostase, og blødningsforstyrrelser sees ikke hos individer med faktor XII-mangel. Derimot indikerer nylig presenterte data fra faktor XII-defekte mus at faktor XII sannsynligvis er av vesentlig betydning for propageringen av okklusive tromber. 64 Hemming av aktivert faktor XII med spesifikke inhibitorer har i dyreeksperimenter vist å kunne forhindre okklusiv trombedannelse og indikerer en lovende, muligens unik mulighet for selektiv hjerteforum N 1 / 2011 / vol 24 44

intervensjon uten ytterligere økning av blødningsrisiko. Referanser 1. Théroux P, Ouimet H, McCans J, et al. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina. N Engl J Med. 1988;319:1105-11 2. Théroux P, Waters D, Qiu S, et al. Aspirin versus heparin to prevent myocardial infarction during the acute phase of unstable angina. Circulation. 1993;88:2045-8. 3. Eikelboom JW, Anand SS, Malmberg K, et al. Unfractionated heparin and low-molecularweight heparin in acute coronary syndrome without ST elevation: a meta-analysis. Lancet. 2000;355:1936-42. 4. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. The PURSUIT Trial Investigators. Platelet Glycoprotein IIb/ IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy. N Engl J Med. 1998;339:436-43. 5. PRISM PLUS Study Investigators Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-q-wave myocardial infarction. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM- PLUS) Study Investigators. N Engl J Med. 1998;338:1488-97. 6. Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP, et al. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q- Wave Coronary Events Study Group. N Engl J Med. 1997;337:447-52. 7. Antman EM, McCabe CH, Gurfinkel EP, et al. Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events in unstable angina/ non-q-wave myocardial infarction. Results of the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) 11B trial. Circulation. 1999;100:1593-601. 8. Blazing MA, de Lemos JA, White HD, et al. A to Z Investigators. Safety and efficacy of enoxaparin vs unfractionated heparin in patients with non-st-segment elevation acute coronary syndromes who receive tirofiban and aspirin: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;292:55-64 9. Ferguson JJ, Califf RM, Antman EM, et al. SYNERGY Trial Investigators. Enoxaparin vs unfractionated heparin in high-risk patients with non-st-segment elevation acute coronary syndromes managed with an intended early invasive strategy: primary results of the SYNERGY randomized trial. JAMA. 2004;292:45-54. 10. Petersen JL, Mahaffey KW, Hasselblad V, et al. Efficacy and bleeding complications among patients randomized to enoxaparin or unfractionated heparin for antithrombin therapy in non-st-segment elevation acute coronary syndromes: a systematic overview. JAMA. 2004;292:89-96. 11. Murphy SA, Gibson CM, Morrow DA, et al. Efficacy and safety of the low-molecular weight heparin enoxaparin compared with unfractionated heparin across the acute coronary syndrome spectrum: a meta-analysis. Eur Heart J. 2007;28:2077-86. 12. Comparison of two treatment durations (6 days and 14 days) of a low molecular weight heparin with a 6-day treatment of unfractionated heparin in the initial management of unstable angina or non-q wave myocardial infarction: FRAX.I.S. (FRAxiparine in Ischaemic Syndrome). Eur Heart J. 1999;20:1553-62. 13. Michalis LK, Katsouras CS, Papamichael N, et al. Enoxaparin versus tinzaparin in non-st-segment elevation acute coronary syndromes: the EVET trial. Am Heart J. 2003;146: 304-10. 14. Klein W, Buchwald A, Hillis SE, et al. Comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin acutely and with placebo for 6 weeks in the management of unstable coronary artery disease. Fragmin in unstable coronary artery disease study (FRIC) Circulation. 1997;96:61-8. 15. FRagmin and Fast Revascularisation during InStability in Coronary artery disease. Investigators. Long-term low-molecular-mass heparin in unstable coronary-artery disease: FRISC II prospective randomised multicentre study. Lancet. 1999;354:701-7 16. GUSTO IIb investigators. A comparison of recombinant hirudin with heparin for the treatment of acute coronary syndromes. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIb investigators. N Engl J Med 1996; 335:775-82). 17. Organisation to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS-2) Investigators. Effects of recombinant hirudin (lepirudin) compared with heparin on death, myocardial infarction, refractory angina, and revascularisation procedures in patients with acute myocardial ischaemia without ST elevation: a randomised trial. Lancet. 1999;353:429-38. 18. Serruys PW, Herrman JP, Simon R, et al. A comparison of hirudin with heparin in the prevention of restenosis after coronary angioplasty. Helvetica Investigators. N Engl J Med. 1995;333:757-63. 19. Fuchs J, Cannon CP. Hirulog in the treatment of unstable angina. Results of the Thrombin Inhibition in Myocardial Ischemia (TIMI) 7 trial. Circulation. 1995;92:727-33. 20. Direct Thrombin Inhibitor Trialists Collaborative Group. Direct thrombin inhibitors in acute coronary syndromes: principal results of a meta-analysis based on individual patients data.lancet. 2002;359:294-302 45 hjerteforum N 1 / 2011/ vol 24

21. Stone GW, McLaurin BT, Cox DA, et al. ACUITY Investigators. Bivalirudin for patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2006;355:2203-16. 22. Mehta SR, Granger CB, Eikelboom JW, et al. Efficacy and safety of fondaparinux versus enoxaparin in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: results from the OASIS-5 trial. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1742-51. 23. Mitchell JR. Anticoagulants in coronary heart disease--retrospect and prospect. Lancet. 1981;1:257-62 24. Eikelboom JW, Quinlan DJ, Mehta SR, et al. Unfractionated and low-molecular-weight heparin as adjuncts to thrombolysis in aspirin-treated patients with ST-elevation acute myocardial infarction: a meta-analysis of the randomized trials. Circulation. 2005;112:3855-67 25. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 Investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet. 2001;358:605-13. 26. Wallentin L, Goldstein P, Armstrong PW, et al. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with the low-molecularweight heparin enoxaparin or unfractionated heparin in the prehospital setting: the Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 PLUS randomized trial in acute myocardial infarction. Circulation. 2003;108:135-42 27. Antman EM, Morrow DA, McCabe CH, et al. ExTRACT-TIMI 25 Investigators. Enoxaparin versus unfractionated heparin with fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction. N Engl J Med. 2006;354:1477-88 28. Murphy SA, Gibson CM, Morrow DA, et al. Efficacy and safety of the low-molecular weight heparin enoxaparin compared with unfractionated heparin across the acute coronary syndrome spectrum: a meta-analysis. Eur Heart J. 2007;28:2077-86 29. Brener SJ, Moliterno DJ, Lincoff AM, et al. Relationship between activated clotting time and ischemic or hemorrhagic complications: analysis of 4 recent randomized clinical trials of percutaneous coronary intervention. Circulation. 2004;110:994-8. 30. Ferguson JJ, Califf RM, Antman EM, et al. SYNERGY Trial Investigators. Enoxaparin vs unfractionated heparin in high-risk patients with non-st-segment elevation acute coronary syndromes managed with an intended early invasive strategy: primary results of the SYNERGY randomized trial. JAMA. 2004;292:45-54 31. Montalescot G, White HD, Gallo R, et al. STEEPLE Investigators. Enoxaparin versus unfractionated heparin in elective percutaneous coronary intervention. N Engl J Med. 2006;355:1006-17. 32. Antman EM.Hirudin in acute myocardial infarction. Thrombolysis and Thrombin Inhibition in Myocardial Infarction (TIMI) 9B trial. Circulation. 1996;94:911-21. 33. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIb investigators. A comparison of recombinant hirudin with heparin for the treatment of acute coronary syndromes. N Engl J Med. 1996;335:775-82 34. White H; Hirulog and Early Reperfusion or Occlusion (HERO)-2 Trial Investigators. Thrombin-specific anticoagulation with bivalirudin versus heparin in patients receiving fibrinolytic therapy for acute myocardial infarction: the HERO-2 randomised trial. Lancet. 2001;358:1855-63 35. Stone GW, Witzenbichler B, Guagliumi G, et al. HORIZONS-AMI Trial Investigators. Bivalirudin during primary PCI in acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2008;358:2218-30 36. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, et al. Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute STsegment elevation myocardial infarction: the OASIS-6 randomized trial. JAMA. 2006;295:1519-30. 37. Anticoagulants in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis (ASPECT) Research Group. Effect of long-term oral anticoagulant treatment on mortality and cardiovascular morbidity after myocardial infarction. Lancet. 1994;343:499-503 38. Smith P, Arnesen H, Holme I. The effect of warfarin on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N Engl J Med. 1990;323:147-52 39. Fiore LD, Ezekowitz MD, Brophy MT, et al. Department of Veterans Affairs Cooperative Studies Program Clinical Trial comparing combined warfarin and aspirin with aspirin alone in survivors of acute myocardial infarction: primary results of the CHAMP study. Circulation. 2002;105:557-63. 40. Coumadin Aspirin Reinfarction Study (CARS) Investigators. Randomised doubleblind trial of fixed low-dose warfarin with aspirin after myocardial infarction. Lancet. 1997;350:389-96 41. Herlitz J, Holm J, Peterson M, et al.effect of fixed low-dose warfarin added to aspirin in the long term after acute myocardial infarction; the LoWASA Study. Eur Heart J. 2004;25:232-9. 42. Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P, et al. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J Med. 2002;347:969-74 43. van Es RF, Jonker JJ, Verheugt FW, et al. Aspirin and coumadin after acute coronary syndromes (the ASPECT-2 study): a randomised controlled trial. Lancet. 2002;360:109-13. 44. Andreotti F, Testa L, Biondi-Zoccai GG, et al. Aspirin plus warfarin compared to aspirin hjerteforum N 1 / 2011 / vol 24 46

alone after acute coronary syndromes: an updated and comprehensive metaanalysis of 25,307 patients. Eur Heart J. 2006;27:519-26. 45. Rothberg MB, Celestin C, Fiore LD, et al. Warfarin plus aspirin after myocardial infarction or the acute coronary syndrome: meta-analysis with estimates of risk and benefit.ann Intern Med. 2005;143:241-50 46. Lewis BS, Mehta SR, Fox KA, et al. CURE trial investigators. Benefit of clopidogrel according to timing of percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndromes: further results from the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) study. Am Heart J. 2005;150:1177-84 47. Wallentin L, Wilcox RL, Weaver WD, et al for the ESTEEM Investigators.Oral ximelagatran for secondary prophylaxis after myocardial infarction: the ESTEEM randomized controlled trial. Lancet. 2003;362:789-797. 48. Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, et al. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators. N Engl J Med. 2002;347:1825-33 49. Van Gelder IC, Hagens VE, Bosker HA, et al. A comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation.rate Control versus Electrical Cardioversion for Persistent Atrial Fibrillation Study Group.N Engl J Med. 2002;347:1834-40 50. SPAF-I Investigators. Circulation 1991. 84; 527 Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study. Final results. Circulation 1991;84;527-539 51. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation II Study.Warfarin versus aspirin for prevention of thromboembolism in atrial fibrillation. Lancet. 1994;343:687-91. 52. Petersen P, Boysen G, Godtfredsen J, et al. Placebo-controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study. Lancet. 1989;1:175-9 53. The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1990;323:1505-1511 54. Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE, et al. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation. Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators.N Engl J Med. 1992;327:1406-12. 55. Connolly SJ, Laupacis A, Gent M, et al. Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation (CAFA) Study. J Am Coll Cardiol. 1991;18:349-55 56. Hylek EM, Skates SJ, Sheehan MA, et al. An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation.n Engl J Med. 1996;335:540-6 57. van Walraven C, Hart RG, Singer DE, et al. Oral anticoagulants vs aspirin in nonvalvular atrial fibrillation: an individual patient metaanalysis. JAMA. 2002;288:2441-8 58. Lip GY. Don t add aspirin for associated stable vascular disease in a patient with atrial fibrillation receiving anticoagulation. BMJ. 2008;336:614-5 59. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Adjusted-dose warfarin versus low-intensity, fixed-dose warfarin plus aspirin for high-risk patients with atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III randomised clinical trial. Lancet 1996;348:633-638 60. Connolly S, Pogue J, Hart R, et al. ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial.lancet. 2006;367:1903-12 61. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51. 62. Eikelboom JW, O Donnell M, Yusuf S, et al. Rationale and design of AVERROES: apixaban versus acetylsalicylic acid to prevent stroke in atrial fibrillation patients who have failed or are unsuitable for vitamin K antagonist treatment. Am Heart J. 2010;159:348-353. 63. Rocket AF Study Investigators. Rivaroxabanonce daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation: rationale and design of the ROCKET AF study.am Heart J. 2010;159:340-347. 64. Renné T, Pozgajová M, Grüner S, et al.defective thrombus formation in mice lacking coagulation factor XII. J Exp Med. 2005;202:271-81. 47 hjerteforum N 1 / 2011/ vol 24