Bruk av legemidler ved amming

Bruk av legemidler ved amming

Amming - fordeler Reduserer risikoen for infeksjoner Reduserer risikoen for atopi/allergi Reduserer risikoen for brystcancer Forbedrer den psykososiale mor/barn-relasjonen Billig og hygienisk Lett å oppbevare og transportere

Spørsmål for å avklare nytte-risiko-forholdet ved legemiddelbruk når mor ammer Om barnet: Hvor gammelt er barnet? Er barnet prematurt? Er barnet friskt? Fullammes barnet? Om mor: Hvor nødvendig er akkurat dette legemidlet for mor? Hvor lenge skal mor bruke legemidlet? Hvor viktig er det for henne å amme? Om legemidlet: Finnes det alternative legemidler som er tryggere for barnet? Hvor stor er barnets legemiddeldose via morsmelk (eventuelt sammenliknet med en terapeutisk dose hos spedbarn)? Er det rapportert bivirkninger hos brysternærte barn tidligere? Tidsskr Nor Legeforen2012; 132:1089-93: H Nordeng G C Havnen O Spigset

Hva morsmelk inneholder Morsmelk inneholder 0.8% - 0.9% protein, 3% - 5% fett, 6.9% - 7.2% karbohydrater og 0.2% mineraler Viktigste proteiner er kasein, alfa-laktalbumin, laktoferrin, IgA, lysozymer og serumalbumin Morsmelk inneholder også en type endocannabinoid 2-Arachidonoylglycerol

Farmakokinetikk og amming Konsentrasjon av medikament i melk vanligvis omtrent den samme som i mors serum Passiv diffusjon over lipidmembraner

Figur 1 Brysternærte barns eksponering for legemidler via morsmelk (1 3) Likevekt Tidsskr Nor Legeforen 2012; 132: 1089-93, Nordeng, Spigset Tidsskrift for Den norske legeforening

Farmakokinetikk (II) Barnet får i seg legemidlet peroralt Noen midler brytes delvis ned i GI-traktus Barnets metabolske kapasitet ofte lav CYP-enzymene modnes vanligvis i løpet av 3 måneder, varierer for konjugerende enzymer (OBS glukuronidering) GFR normal i løpet av 3-5 måneder, tubulær sekresjon normal i løpet av 6-9 måneder

Halveringstider Voksne Nyfødte Paracetamol 2,5 2,8 Salisylsyre 2-3 5-12 Morfin 2-3 3-14 Petidin 2-4 6-32 (63) Diazepam 20-65 20-400

Hva er M/P-ratio? Melk/plasma-konsentrasjonsratio Er vanligvis rundt 1 Noe høyere for lipidløselige og basiske midler Noe lavere for vannløselige og sure midler Sier lite om eksponeringsgraden Kan brukes for å beregne barnets dose hvis mors plasmakonsentrasjon er kjent

Melk/plasma (M/P) ratio Morsmelken er noe surere (ph oftest 6,8 7,0) enn plasma Basiske legemidler økt konsentrasjon i melken, (amitriptylin, cimetidin, klorpromazin) Sure legemidler lav konsentrasjon i melken, (fenytoin, penicillin, salisylat)

Høy proteinbinding gir lavere konsentrasjon i melk Stort distribusjonsvolum gir lavere konsentrasjon i melk Enkelte legemidler kan konsentreres i melkens lipidfase. Fettinnholdet i melken forandrer seg under det enkelte måltid og i de ulike faser i ammeperioden. OBS ved evt prøvetaking!

Hvor mye får barnet i seg? Eksempel: Konsentrasjonen av citalopram hos mor er er 50 ng/ml M/P-ratio er 2 Konsentrasjonen i melk er 100 ng/ml Barnet drikker 150 ml/kg på et døgn Dosen blir 15000 ng/kg = 15 mg/kg Hvis barnet veier 5 kg, blir totaldosen 75 mg eller 0,075 mg

Legemidler og amming Farmakologiske/toksiske effekter hos barnet kan skyldes høy overgang av legemidlet til morsmelk og liten terapeutisk bredde, eller langvarig tilførsel av små doser legemiddel Nesten 80 % av de bivirkningene som er rapportert hos brysternærte barn, har vært hos nyfødte og spedbarn under 2 måneder. NB Premature!

Hva er relativ dose? Den dosen barnet får i seg per kg kroppsvekt, sett i forhold til den dosen som moren inntar per kg kroppsvekt Er ofte bare noen få prosent Under 10 prosent regnes som sikkert hvis man ser bort fra svært toksiske midler

Relativ dose, eksempel Moren veier 60 kg og behandles med 20 mg citalopram per dag Morens dose per kg kroppsvekt er 20 mg/60 kg = 0,333 mg/kg Barnets relative dose er 5 prosent Barnets dose blir 0,333 mg/kg x 5 % = 0,0167 mg/kg Hvis barnet veier 5 kg blir dosen 0,083 mg

Overgang til morsmelk angis som: Minimal < 2 % Liten 2-5 % Moderat 5-10 % Høy 10-50%

Antidepressiva og amming Medikament Relativ dose % Absolutt Dose mg/døgn Serum Kons nmol/l Ref.område Voksne nmol/l Citalopram 3-9 0,14 <15 70-350 Fluoxetin <12 0,14* <300* 650-2500 Fluvoxamin <1-2 0,12 <15 200-700 Paroxetin 1-3 0,03 <15 70-450 Sertalin <1-2 0,04 <15 30-175 Venlafaxin 6-9* 0,50 <120* 450-2500 *Gjelder summen av modersubstans og metabolitt

Kliniske symptomer (I) Ugunstige effekter er rapportert i enkeltkasuistikker for fluoxetin og for høye doser citalopram Noen få ganger relativt høye konsentrasjoner av fluoxetin og venlafaxin hos barnet

Kliniske symptomer (II) 20 barn eksponert for SSRI/venlafaxin, 68 matchede kontroller Score fra 0-3 på 10 symptomer Total symptomscore: 5,9 vs. 7,6 Ingen signifikante forskjeller Berle JØ, Steen VM, Aamo TO, Breilid H, Zahlsen K, Spigset O. Breastfeeding during treatment with serotonin reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry 2004; 65: 1228-34

Kliniske symptomer (III) 2 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Sneeze Regurgitation Antidepressant group (n=20) Control group (n=68) Yawning Loud cry Decr sleep Irritability T remor Incr sleep Decr musc tone Poor feeding / suckling

Anbefalinger SSRI og amming Hvis et middel brukes og effekten er god, er det ingen grunn til å bytte Hvis behandling skal startes opp, bør kanskje fluoksetin og høydose citalopram unngås (?) Spigset O, Hägg S. Nya antidepressiva läkemedel under graviditet och amning. Läkartidningen 2004; 13: 101: 1176-81.

Antidepressiva Svangerskap Amming Zoloft = sertralin Cipramil / Cipralex Citalopram/ escitalopram Efexor = venlafaksin Depresjon i svangerskap/amming Kort oppsummert anbefales det her at kvinner med alvorlig depressiv lidelse og som planlegger graviditet, eller som allerede er gravide, kan starte med eller fortsette å bruke sine antidepressiva. Chambers C. Selective serotonin reuptake inhibitors and congenital malformations. BMJ 2009; 339(26): 703-4. Kan brukes, foretrekkes av mange pga lang erfaring RELIS Øst 4592/10 Kan brukes, mest erfaring med citalopram RELIS Nord 2193/10 Kan brukes RELIS Midt 3134/09 I følge flere kilder et av de som foretrekkes Relativ dose < 1-2 % Kan brukes RELIS nord 2357/10 Relativ dose 3-7,7 % Kan brukes Relativ dose 6-9 % Seroxat = paroksetin Fontex = fluoksetin Bør IKKE brukes pga hjertemisdannelser Statens legemiddelverk Bør IKKE brukes pga hjertemisdannelser Statens legemiddelverk I følge flere kilder et av de som foretrekkes Relativ dose < 1-3 % Bør ikke brukes Relativ dose 10-25%

Antipsykotika og amming Risiko for barnet er lav ved lave doser Ved høye doser eller langvarig bruk anbefales tilbakeholdenhet. Langtidseffekter på atferd og psykomotorisk utvikling kan ikke utelukkes, se det enkelte middel Kan øke melkeproduksjonen ved å øke prolaktinnivået

1. gen. antipsykotika ved amming N Relativ dose (%) Absolutt dose (mg/d) Klorpromazin 9 0.1-0.3 0.02-0.2 Haloperidol 13 2-10 <0.06 Flupentixol 4 <1 <0.002 Zuclopentixol 8 <1 <0.01 Ugunstige effekter på barnet ved bruk av klorpromazin (og haloperidol?)

2. gen. antipsykotika ved amming Amming kontraindisert ved bruk av Leponex (klozapin) på grunn av fare for agranulocytose og kramper For andre atypiske antipsykotika: dokumentasjon i form av anekdoter og case reports

Zyprexa (olanzapin) og amming Gardiner SJ et al. Am J Psychiatry 2003

Lutz UC, et. Al., Ther. Drug Mon., 2008, 30.(3) 399-401 Olanzapin treatment during breastfeeding: a case report. Mors dose 15 mg daglig Mors serumkons. 76,8 nmol/l M/P-ratio 0,5 Relativ infant dose 0,3% Olanzapin in infant serum, below the limit of detection, < 16 nmol/l No adverse effects noticed in infant.

Zyprexa (olanzapin) Felleskatalogen 2008: Olanzapin blir utskilt i melken til ammende rotter. En vet ikke om olanzapin blir utskilt i human melk. Amming bør frarådes. RELIS 2007: Olanzapin anses som trygt i terapeutiske doser

Seroquel (quetiapin) og amming Rampono J et al. Ann Pharmacother 2007;41:711-4. Our findings of an infant exposure to quetiapine of less than 0.1% of the maternal dose and a lack of adverse effects confirm and extend the findings of 2 previous studies NB -Quetiapin har relativt kort T ½! Felleskatalogen 2008: Overgang i morsmelk: Ukjent Ammende frarådes derfor å amme når de bruker quetiapin RELIS 2007: Quetiapin = kvetiapin anses trygt i terapeutiske doser

Antipsykotika i svangerskapet/amming Antipsykotikum Svangerskap Amming Trilafon = perfenazin Kan brukes i følge svensk fødselsregister (SFR) 2009 og RELIS ØST 4207/10 Kan brukes RELIS SØR 4544/10 Relativ dose ca 0,1 % Zyprexa = olanzapin Kan brukes RELIS ØST 4160/10 Kan brukes RELIS SØR 4560/10 Seroquel = quetiapin Haldol = haloperidol Kan brukes i terapeutiske doser RELIS SØR 4807/10 Manges førstevalg pga lang erfaring RELIS ØST 4453/10 Kan brukes RELIS SØR 4807/10 Relativ dose < 1% Kan brukes RELIS VEST 6241/10 Relativ dose 2-10%

Stemningsstabiliserende midler og amming Litium problematisk 50% av mors serumkonsentrasjon i barnets serum Lamotrigin problematisk 20% av mors serumkonsentrasjon i barnets serum Valproat OK

Benzodiazepiner, z-hypnotika og Diazepam problematisk Oxazepam også problematisk, men mindre enn diazepam Velg zolpidem fremfor zopiclon - kortere halveringstid amming

Overgang til morsmelk angis som: Minimal < 2 % Liten 2-5 % Moderat 5-10 % Høy 10-50%

Klassifisering av legemidler etter antatt risiko, fra Norsk Legemiddelhåndbok MM0 MM1 Lav peroral biotilgjengelighet tilsier liten eller ingen systemisk absorpsjon via barnets magetarm-kanal. Vanligvis ingen risiko for barnet. Kan brukes av ammende. Legemidlet er blitt brukt i lang tid av ammende, uten at det er rapportert om bivirkninger hos diebarn. Vitenskapelige studier hos ammende har ikke påvist risiko for farmakologiske effekter hos brysternærte barn. MM2 Kan brukes av ammende, men dokumentasjonen er svakere. Legemidlet er blitt studert hos flere ammende uten at bivirkninger er rapportert, eller risikoen for brysternærte barn vurderes som minimal, basert på teoretiske betraktninger. MM3 Usikkert om bruk hos ammende kan anbefales. Det foreligger ingen vitenskapelige studier hos ammende, og det er en teoretisk mulighet for farmakologiske effekter hos brysternærte barn, eller det finnes studier som viser en liten risiko for lette bivirkninger. Bruk anbefales kun hvis fordelene oppveier ulempene. Alle nye legemidler hvor overgang til morsmelk er ukjent og erfaring mangler, plasseres automatisk i denne kategorien. MM4 Mulig skadelig. Det foreligger rapporter om bivirkninger hos brysternærte barn, eller stoffets virkningsmekanisme tilsier høy risiko for barnet. I enkelte tilfeller kan fordelen med amming være større enn risikoen for bivirkninger. Blandingsernæring kan vurderes. MM5 Kontraindisert hos ammende. Dokumentert høy risiko hos brysternærte barn, eller mors sykdom gjør at amming er kontraindisert.

Generelle råd (I) Velg et middel som er veldokumentert og som ikke har vist seg å ha ugunstige effekter Reduser dosen så langt mulig Mål evt. serumkonsentrasjonen Er lokalbehandling mulig? Gi behandling i kortest mulig tid Ta hensyn til barnets alder

Generelle råd (II) Ta eventuelt mor (og far?) med på beslutningen Kan morsmelkerstatning være et alternativ? Hva med tiden fra legemiddelinntak til amming? Veie risiko mot nytte på individuell basis Innhent supplerende informasjon: www.relis.no

Tidsskr Nor Legeforen2012; 132:1089-93: H Nordeng G C Havnen O Spigset Nettressurser for legemiddelbruk og amming Nasjonalitet Nettsted Karakteristikk Norsk http://legemiddelhandboka.no Norsk legemiddelhåndbok. I kapitlet Amming og legemidler (G8) gir man en generell beskrivelse av legemiddelbehandling hos ammende og viser tabeller for legemidler og legemiddelgrupper, sortert alfabetisk ut fra virkestoff/gruppenavn (28) www.relis.no Regionale legemiddelinformasjonssentre (RELIS). Inneholder en søkbar database med tidligere besvarte spørsmål om legemidler og amming (29) Svensk www.janusinfo.se Janusinfo er et svensk offentlig finansiert nettsted som gir informasjon om legemidler og amming, sortert alfabetisk både på virkestoff og (svenske) handelsnavn (30) Britisk www.ukmicentral.nhs.uk/drugpreg/qrg.htm UK Midland Information Service inneholder lister over legemiddelgrupper og risiko ved amming fra britiske legemiddelinformasjonssentre (31) Amerikansk www.toxnet.nlm.nih.gov/cgibin/sis/htmlgen?lact Drugs and Lactation Database (LactMed) inneholder en søkbar database over legemidler og amming fra National Institute of Health i USA (32) Ikke stol blindt på tekstene i preparatomtalene i Felleskatalogen Sjekk: www.relis.no de har som regel sjekket de andre

HOVEDBUDSKAP Når mor bruker legemidler og ammer, er generelt sett risikoen for bivirkninger hos barnet liten Risikoen for bivirkninger er høyest hos barn under 2-3 måneders alder Legemidler med virkning på sentralnervesystemet står for den største andelen av rapporterte bivirkninger Legemiddeltype, dosering, behandlingstid og barnets alder må vurderes ved amming Tidsskr Nor Legeforen2012; 132:1089-93: H Nordeng G C Havnen O Spigset