Celleforandringer i livmorhalsen -ikke alltid rett frem Hans Kristian Haugland Avdeling for patologi Haukeland universitetssykehus
Celleforandringer i livmorhalsen* Terminologi Diagnostisk reproduserbarhet Nyttige tilleggsundersøkelser ikke HPV test Diagnostiske kriterier bruk de *kun plateepitel denne gangen
Terminologi 1886 Intraepiteliale forandringer i cervixepitel ved cervixcancer første gang beskrevet, Williams
Terminologi Broders antar i 1932 at invasivt karsinom utvikler seg fra et veldefinert forstadium og innfører begrepet carcinoma in situ Betegnelsen dysplasi tas i bruk for å beskrive forandringer i spennet mellom carcinoma in situ og normalt epitel På 60-tallet ble begrepet cervical intraepthelial lesion (CIN) introdusert som en parallell til oppfatningen av at alle typer forstadier til plateepitelcarcinom er en og samme sykdom Vi vet i dag at plateepitelcarcinom og adenokarsinom i cervix inkl. forstadier er forårsaket av HPV Ny modell for utviklingen av cervixcancer basert på den biologiske betydningen av høyrisiko HPV Cullen, Cancer of the uterus, 1900
Normal CIN 1 CIN 2 CIN 3 CIN: Cervical intraepithelial neoplasia
1) Infeksjon med høyrisiko HPV Wright, NEJM 2003 2) Progresjon til histologisk definert forstadium som krever en persisterende HPV infeksjon 3) Invasjon
Woodman Nat Rev Cancer 2007
Betegnelse HPV risiko kategori Sammenligning ulike klassifikasjonssystemer To-gradig CIN Dysplasi/CIS SIL Cond. ac. Lav risiko - - LSIL Plateepitelpapillom Lav risiko - - LSIL Cond. planum CIN 1 Lav og høy risiko Lav og høy risiko - - LSIL Lavgradig CIN Mild dysplasi LSIL CIN 2 Høy risiko Høygradig CIN Moderat dysplasi HSIL CIN 3 Høy risiko Høygradig CIN Grov dysplasi HSIL WHO, 2002
Den morfologiske terminologi i overensstemmelse med den biologiske kunnskap CIN 1 - CIN 2 - CIN 3 LSIL- HSIL CIN 2 CIN 1 CIN 3 HSIL LSIL HSIL
ASC-US/LSIL Studier som studerer variasjon mellom ulike patologers histologiske diagnose viser: utmerket korrelasjon for invasiv cancer moderat korrelasjon for HSIL dårlig korrelasjon for LSIL ALTS (ASCUS-LSIL Triage Study) viste at bare 43% av biopsier diagnostisert som LSIL av lokal patolog beholdt diagnosen ved review av et ekspertpanel (Stoler, 2001) De største avvikene skyldtes manglende evne til å skille reaktive forandringer fra LSIL
ASC-US/LSIL: ALTS* Første diagnose Diagnose ekspertpanel kolposkopiske biopsier Normal % ASC-US % LSIL % HSIL % Totalt Normal 91 22 4 3 685 ASC-US 77 10 9 4 184 LSIL 44 4 43 13 887 HSIL 7 2 14 77 481 *Histologi som gullstandard?
ASC-US/LSIL: ALTS Første diagnose Diagnose ekspertpanel monolayer cytologi Normal % ASC-US % LSIL % HSIL % Totalt Normal 78 19 3 0,5 1707 ASC-US 39 43 17 2 1473 LSIL 4 22 68 6 1335 HSIL 3 23 27 47 433
ALTS Konklusjon Stor variasjon i vurderingen av alle typer prøver fra livmorhalsen (inkl. konisater) Histopatologisk diagnostikk er ikke mer reproduserbar enn monolayer cytologi Den store andelen av ikke reproduserbare diagnoser, selv mellom erfarne patologer, tilsier tiltak som tar høyde for slike avvik.
... og i Norge? Årsrapporten 2012: Histologi etter høyeste morfologi, tbl. 3.2.1 Benign - Benign u/atypi 62,5% CIN 3 18,9% Hvordan er situasjonen etter konisering?
Unngå å overdiagnostisere LSIL det skal være celler med halo og grov kjerneatypi!? God morfologi
Unngå å overdiagnostisere LSIL det skal være celler med halo og grov kjerneatypi! LSIL Atrofi Inflammasjon
Unngå å overdiagnostisere LSIL bruk p16 og Ki-67 p16 og Ki-67 er to biomarkører som er nyttige for å skille SIL fra andre tilstander. p16 er en tumor supressor som er overuttrykt i nærmest alle HSIL og invasive carcinomer. Skyldes at HPV proteinet E7 hemmer prb som naturlig reguleres av p16 og som derfor kan derfor brukes som en markør for HPV-infeksjon Ki-67 er en proliferasjonsmarkør, kan påvises i alle aktive faser av cellesyklus LSIL LSIL p16 LSIL Ki-67
p16 og Ki67 ved ASC-US/LSIL også i cytologi Pap x40 ASC-US I samme celle Brunt cytoplasma: p16 Rød kjerne: Ki-67 Dysplasi Comparable sensitivity and NPV of dual stained cytology for CIN 3+, combined with a significantly higher specificity, makes p16/ki-67 dual-stained cytology a viable alternative to HPV testing for managing BMD Uijterwaal, BJC, 2014
HSIL mange ansikt
HSIL - differensialdiagnoser?
HSIL - differensialdiagnoser HSIL Immatur plateepitelmetaplasi HSIL Immatur plateepitelmetaplasi
HSIL vs. immatur plateepitelmetaplasi p16
HSIL vs. atrofi Ki-67 p16
HSIL vs.?
Cytologisk diagnostikk skal være kriteriebasert Bethesda klassifikasjonen ble innført i Norge i 2005
Cytologisk diagnostikk skal være kriteriebasert Bethesda klassifikasjonen ble innført i Norge i 2005 ASC-US Cellene minner om intermediære eller superficielle plateepitelceller Kjernene er 2-3x størrelsen av en normal intermediær celle Kjernene er runde til ovale med minimale forandringer Kjernene er normokromatiske til lett hyperkromatiske
Cytologisk diagnostikk skal være kriteriebasert Bethesda klassifikasjonen ble innført i Norge i 2005 LSIL Intermediær eller superficiell celletype Enkeltceller eller i små flak Antallet unormale celler er lavt Koilocytose ja Kjernestørrelse stor Hyperkromasi lite Kjerne:Cytoplasma ratio - lav
Konklusjon Diagnostikk av celleforandringer i livmorhalsen er ikke enkel God kriteriebasert morfologisk vurdering, edruelig omgang med tilleggsundersøkelser og moderne terminologi vil bidra til gode resultater