Endring av screeningmetode i Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft. Kontrollert implementering av forbedret helsetjeneste

Transkript

1 [Skriv inn et sitat fra dokumentet eller sammendrag av et interessant poeng. Du kan plassere tekstboksen hvor som helst i dokumentet. Bruk kategorien Tegneverktøy for å endre formateringen av tekstboksen for sitat.] Endring av screeningmetode i Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft. Kontrollert implementering av forbedret helsetjeneste HPV-test i primærscreening Denne rapporten anslår at en endring av screeningteknologi i Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft fra celleprøver til HPV-test som primærscreeningstest vil være minst like trygt og høyst sannsynlig bedre og sikrere sammenlignet med dagens program. I tillegg vil det være betydelige økonomiske besparelser for samfunnet og lengere screeningintervall for den enkelte kvinne.

2 Innhold Ordliste... 2 Kort historikk:... 4 Dagens nasjonale screeningprogram mot livmorhalskreft... 4 År År År År År Dagens ansvarsmodell for Programmet... 6 Innledning... 6 Hensikt... 6 Kvalitetsforbedring av helsetjeneste... 8 Livmorhalskreft... 9 Humant Papillomavirus (HPV)... 9 HPV-vaksinasjon Programmet Risikostratifisering Gruppe II har utarbeidet prinsipper for å definere risiko og risikobaserte intervensjoner: HPV-test i primærscreening Hensikt Alder ved oppstart av dagens program og ved den nye metoden, HPV-test i primærscreening Screeningalgoritmen HPV-testing Allokering av ny screeningtest Kostnader Dagens program Kostnadseffektivitet ved overgang fra cytologi til HPV-test i primærscreening Informasjon Villscreening Selfsampling Konklusjon Referanser

3 Ordliste ASC-US: ASC-H: Biopsi: Cervix: Cervixcancer: Cercixcytologi: Cervixhistologi: Cervixscreening: CIN: CIN 2/3: CIN2+: CIN3+: HPV: hrhpv HSIL: IARC: Insidens: Kohort: Kolposkopi: LSIL: Mortalitet: Atypisk skvamøse celleforandringer av usikker betydning, ved celleprøveundersøkelse Atypisk plateepitel, usikkert benignt/ malignt ved celleprøveundersøkelse Vevsprøve for histologisk undersøkelse. Resultatet av en histologisk undersøkelse deles inn i normal, CIN1, CIN2, CIN3 og kreft Livmorhals Livmorhalskreft Celleprøve fra livmorhalsen Vevsprøve fra livmorhalsen Helseforebyggende tiltak for å identifisere kreftrelatert sykdom i livmorhalsen hos symptomfrie individer Cervikal intraepitelial neoplasi. Forstadium til livmorhalskreft som utgår fra plateepitel Høygradige celleforandringer Høygradige celleforandringer som etter biopsi inkluderer forandringer i plateepitelet av type CIN2, CIN3 og plateepitelkarsinom Høygradige celleforandringer som etter biopsi inkluderer forandringer i plateepitelet av CIN3 og plateepitelkarsinom Humant papillomavirus Høyrisikotyper (hr) av humant papillomavirus Høygradig celleforandring i plateepitelet, men ikke kreft, påvist ved cytologisk undersøkelse International Agency for Research on Cancer Antall nye tilfeller av type sykdom i et definert tidsrom med befolkningsmengden som har risiko for å rammes av sykdommen i samme periode. Uttrykkes som antall tilfeller per personår En gruppe mennesker som observeres over tid Klinisk, visuell undersøkelse av livmorhalsen Lavgradig celleforandring i plateepitelet påvist ved cytologisk undersøkelse Dødelighet 2

4 Negativ prediktiv verdi: Sannsynligheten for å være frisk gitt negativ test Persisterende: Prevalens: Portio: Vedvarende Antall individer i en bestemt gruppe som er «syke» på et gitt tidspunkt. Oppgis vanligvis i prosent av befolkningen eller som antall av en begrenset gruppe, f.eks. «1 av 1000». Livmortappen Positiv prediktiv verdi: Sannsynligheten for å være syk gitt positiv test Screening: Sensitivitet: Spesifisitet: Villscreening: Screening er en masseundersøkelse av en befolkningsgruppe for å finne et spesielt fenomen eller en sykdom for å kunne avdekke tilfeller av uønskete tilstander, fenomener eller sykdommer Sannsynligheten for positiv test gitt at man er syk Sannsynligheten for negativ test gitt at man er frisk Usystematisk bruk av en screeningundersøkelse 3

5 Kort historikk: Dagens nasjonale screeningprogram mot livmorhalskreft Dagens nasjonale screeningprogram mot livmorhalskreft heter Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft, og omtales her som Programmet. Ved dagens screening leter man etter celleforandringer i en celleprøve tatt fra livmorhalsen. Ved funn av unormale celler følges kvinnen opp for å avklare om dette er tegn på begynnende kreftutvikling. Masseundersøkelsen anbefaler alle kvinner i alderen år å ta celleprøve (fra livmorhalsen) hvert tredje år. Nedenfor vises flytdiagram av dagens oppfølgningsalgoritme for de som har lavgradige celleforandringer. Denne er en del av nasjonale retningslinjer for oppfølging av celleforandringer, forvaltet av Helsedirektoratet. Figur 1: Oppfølgingsalgoritme År 1995 Programmet ble opprettet i 1995 og driftes av Kreftregisteret ved seksjon for Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft (heretter Masseundersøkelsen). Masseundersøkelsen står for den daglige drift av Programmet, og mottar rapportering fra alle landets patologiavdelinger for sentral registrering av data. Programmet er et samarbeid mellom Helse og omsorgsdepartementet (HOD), Helsedirektoratet (Hdir), landets patologi- og mikrobiologiavdelinger, landets prøvetakende leger og Kreftregisteret. 4

6 År 2001 HOD opprettet en faglig rådgivningsgruppe for masseundersøkelsen mot livmorhalskreft (Rådgivningsgruppen). Rådgivningsgruppen har representanter som er oppnevnt av ulike faggrupper, som Norsk Gynekologisk Forening, Norsk forening for epidemiologi, Bioingeniørfaglig institutt, Bioingeniørutdanningen, videreutdanningen i cytologi, Norsk forening for klinisk cytologi, Norsk forening for allmennmedisin, Norsk forening for medisinsk mikrobiologi, Nasjonalt referanselaboratorium for HPV, Den norske patologforening, Norsk forum for gynekologisk onkologi, Kreftforeningen samt ett frittstående medlem. Totalt sitter det 12 medlemmer i Rådgivningsgruppen. År 2005 HPV-testing ble innført i Programmets oppfølgningsalgoritme etter anbefaling fra Rådgivningsgruppen (figur 1). Den nye algoritmen ser ut som følger: kvinner som deltar i Programmet tar først en celleprøve, dersom denne screeningprøven er uegnet, viser lavgradige skvamøs intraepiteliale lesjon (LSIL)- eller atypiske skvamøse celleforandringer av usikker betydning (ASC-US), anbefales kvinnen til å ta en ny celleprøve samt en HPV-test etter 6-12 måneder. År 2009 Frem til 2009 hadde HOD ansvaret for Rådgivningsgruppen. Fra 2009 ble dette ansvaret overført til Hdir som i den forbindelse opprettet en Styringsgruppe for Rådgivningsgruppen (heretter Styringsgruppen). Styringsgruppen ledes av Hdir og har representanter oppnevnt fra de regionale helseforetakene, fra Norsk forening for allmennmedisin og fra Kreftregisteret. Hdir har nedsatt ulike faggrupper for å utrede spesielle områder: Gruppe II, som utreder en mulig overgang til HPV-test i primærscreening, og Gruppe Fremtid, som vurderer hvordan fremtiden vil kunne se ut med HPVtesting og HPV-vaksinasjon, og hvilken konsekvens dette vil få for landets laboratorier. År 2012 I 2012 fikk algoritmen for Programmet status som nasjonal retningslinje og det ble samtidig satt faglige krav til de HPV-tester som kan benyttes i sekundærscreening. HPV-tester som tilfredsstiller gitte faglige krav gis rett til refusjon. Takstrefusjonen reguleres via Forskrift om godtgjørelse av utgifter til legehjelp som utføres poliklinisk ved statlige helseinstitusjoner og ved helseinstitusjoner som mottar drifttilskudd fra regionale helseforetak og i: Forskrift om stønad til dekning av utgifter til undersøkelse og behandling i private medisinske laboratorie- og røntgenvirksomheter. 5

7 Dagens ansvarsmodell for Programmet OUS Helse- og omsorgsdepartementet Kreftregisteret Helsedirektoratet Seksjon for Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft Styringsgruppen (2009) Gruppe II (2009) Gruppe Fremtid (2009) Rådgivningsgruppen (2001) Innledning Endring av screeningteknologi i Programmet ble, etter anmodning fra HOD, tatt opp i Rådet for kvalitet og prioritering (heretter Rådet) den 15. april 2013 under møtesaksnummer 17/13-2. Saken ble presentert som en vignett av Hdir. Rådet ønsket å få saken presentert som et fullstendig saksdokument på et rådsmøte innen utgangen av Hdir ble bedt om å forberede saken. Screening, som et forebyggende tiltak mot livmorhalskreft, har vært et offentlig tilbud til kvinner i Norge siden Hdir har, etter råd fra Styringsgruppen, vurdert at det foreligger tilstrekkelig faglig kunnskap til å endre screeningteknologien fra å screene etter celleforandringer via en celleprøve, til å screene på HPV-infeksjon ved HPV-testing. Innføring av HPV-test i primærscreening forutsetter endringer hos prøvetakende lege, i laboratoriene, i Kreftregisteret og ikke minst hos den enkelte kvinne, ved at screeningintervallet endres fra å ta en underlivsprøve hvert 3. år til hvert 5. år. På grunn av disse endringene anbefales en trinnvis implementering av den nye teknologien der fire fylker starter med omleggingen før full implementering i hele landet. Dette vil gi mulighet for en kontrollert implementering der kvinnenes aksept av endrede screeningrutiner, erfaringer hos prøvetakende lege, endringene i laboratoriene og i Kreftregisteret kan overvåkes og brukes til kvalitetsforbedring i dagens helsetjeneste. Hensikt En rekke internasjonale randomiserte studier viser at en endring av screeningteknologi fra celleprøve som primær testmetode til HPV-test som primær testmetode fører til at man oppdager langt flere kvinner med alvorlige celleforandringer ved første screeningrunde enn ved neste screening. Dette fordi en høyrisiko (hr) HPV-positiv test identifiserer flere kvinner som har økt risiko for å utvikle livmorhalskreft. I tillegg oppdager HPV-test kvinner tidligere i sykdomsforløpet sammenlignet med metoden der man benytter celleprøve. Følgelig tar det lengre tid å utvikle CIN3+ blant de som er hrhpv-negative sammenliknet med de som har en normal celleprøve,(men som likevel kan være 6

8 infisert med HPV). Oppfølgingsstudier av kvinner med negativ HPV-test viser lav risiko for CIN3+ over de neste seks til ti år. Det er vurdert at et forlenget screeningintervall basert på HPV-test er minst like trygt og høyst sannsynlig sikrere og mer effektivt enn dagens program basert på celleprøve. Lengre intervall og en mer treffsikker screeningtest minimerer risikoen for screeningrelaterte ulemper, som bekymringer relatert til celleprøvetakning, ubehag relatert til gynekologisk undersøkelse og til selve prøvetakningen. Tidsbruk ved legebesøk utgjør et vesentlig forbedringspotensial, da screeningen mot livmorhalskreft innebærer gjentatte celleprøver i løpet av et liv, hvert tredje år fra kvinnen er 25 til 69 år. Ved positiv prøve er det naturlig å være bekymret over tilstedeværelse av alvorlig kreftsykdom. Stigmatisering på grunn av sykdom som skyldes en seksuelt overførbar infeksjon er også en ulempe screening kan medføre. Ved diagnostiske undersøkelse og ved behandling i form av en kirurgisk prosedyre som kalles konisering (celleforandringene brennes, skjæres eller fryses bort) kan man føle ubehag eller smerter og man kan oppleve blødning ved vevsprøvetaking. Gruppe II la i 2009 frem en rapport som beskriver hvorfor og hvordan HPV-testing kan erstatte dagens celletesting. Denne rapporten anbefaler at vi starter med å implementere de foreslåtte endringene i fire fylker for å overvåke at det som vises i randomiserte studier og oppfølgingsstudier samsvarer med erfaringer gjort i det virkelige liv. Hensikten med omleggingen er å identifisere flere kvinner med celleforandringer på et tidligere tidspunkt i sykdomsforløpet enn vi gjør med dagens program. Dette er mulig da HPV-testing er mer sensitiv (96 %) sammenlignet med celleprøve (70 %) er for å fange opp kvinner med celleforandringer. Foreslåtte oppfølgingsalgoritme etter unormal HPV-screening innebærer en raskere avklaring av situasjonen for kvinnen enn ved unormale celleprøver, som er tilfelle med dagens celleprøvebaserte program. Dette fører til en tidligere diagnostisering med de positive konsekvenser dette har. Denne rapporten viser i tillegg at det vil være store økonomiske besparelser for samfunnet og fordeler som færre screeningintervaller for den enkelte kvinne. Det vil imidlertid påløpe en pukkelkostnad ved oppstart av den nye metoden da HPV-test er dyrere i innkjøp enn celleprøve. For de fire fylkene er pukkelkostnadene beregnet til 39 millioner de første 3 årene før en oppnår besparelser på i underkant av kr 200 millioner i løpet av en 12 års periode 1. Til orientering har screeningprogrammet totalkostnader som i dag er anslått til 1 milliard årlig. Hdir har vurdert at det vil være naturlig at forslaget om å innføre et nytt tiltak med pukkelkostnader i en størrelsesorden på 39 millioner fremmes for HOD gjennom regjeringens arbeid med forslag til statsbudsjett. Dette innebærer at tiltaket vil konkurrere om friske midler med alle foreslåtte tiltak innenfor alle sektorer. 1 Dette økonomiske anslaget ble gjort i 2010 og er basert på Gruppe II sin protokoll fra Prisanslaget er usikkert da prisen vi må betale for HPV-tester er ukjent. I etterkant av dette innspillet har Gruppe II utarbeidet et nytt forslag til protokollskisse. Hdir har også fått informasjon fra WHO referanselaboratoriet for HPV-testing i Sverige at de har anskaffet HPV-tester til en langt lavere pris enn den prisen som er bruk i våre beregninger. Får vi i Norge forhandlet oss frem til samme pris som svenskene vil innføringen av HPV-test i primærscreening gå en i positiv økonomisk retning fra det blir innført. 7

9 Kvalitetsforbedring av helsetjeneste Gruppe II, som har utarbeidet den nye modellen om hvordan HPV-test i primærscreening kan organiseres i Norge, har konkludert med at prosjektet kan defineres som en helseundersøkelse der to etablerte og likeveldige screeningmetoder sammenlignes. Den ene metoden er cytologibasert med celleprøve hvert 3. år. Den andre metoden er HPV-basert med HPV-test hvert 5. år som maksimalt intervall. At formålet er kvalitetssikring kan underbygges med følgende momenter: Formålet med prosjektet er å forbedre kvaliteten på pasientbehandlingen lokalt, hvor en nyere metode vil bli målt mot en etablert standard. Prosjektet vil heller ikke involvere pasienten utover det som inngår i selve undersøkelsen. Prosjektet baserer seg på en sammenlikning av effekten til forekomst livmorhalskreft blant kvinner som inngår i de to undersøkelsesmetodene Prosjektet faller derfor utenfor Helseforskningsloven, ettersom det dreier seg om kvalitetssikring av en helsetjeneste. Gruppe II vurderte det derfor dithen at det ikke vil være nødvendig å innhente skriftlig, informert samtykke fra kvinnene. Hensynet til kvinnenes interesser vil være tilstrekkelig ivaretatt ved at de kvinnene som får HPV-test gis muligheten til heller velge å motta den etablerte metoden med celleprøvetaking hvert 3 år. Personvernombudet for forskning og kvalitetssikring ved Kompetansesenter for personvern og informasjonssikkerhet, Oslo universitetssykehus HF har vurdert prosjektet og tilrår at prosjektet gjennomføres i henhold til Personopplysningsforskriftens 7-12 jf. Helseregisterlovens 36 under gitte forutsetninger som i hovedsakelig gjelder datasikkerhet. Foreløpig vurdering av NEM s sekretariat støtter også dette, men protokollen for innføringen av HPV-test i primærscreening vil bli forelagt REK for fremleggingspliktig vurdering. Det er fortsatt en diskusjon i Gruppe II om hvordan man vil foreslå at kvinnen skal informeres og hvordan retten til å kunne påvirke valg av innhold i helsehjelpen skal bli reell, samtidig som man kan sikre at man får tilstrekkelig mange kvinner i HPV-gruppen for å kunne måle effekten av implementeringen. Et notat der forskjellige metoder diskuteres vil bli utarbeidet og ettersendt til Rådet, før møtet Den endelige løsningen må avvente konklusjonen fra REK. 8

10 Livmorhalskreft Kreft i livmorhalsen er globalt den tredje vanligste kreftformen hos kvinner, etter bryst- og tarmkreft, og også den tredje hyppigste kreftformen hos kvinner under 45 år i Nord-Europa 1, 2. På verdensbasis får årlig rundt kvinner livmorhalskreft, og så mange som kvinner dør 1. Forekomsten av livmorhalskreft i Norge har vært avtagende siden 1970-tallet. I Norge rammes om lag 300 kvinner hvert år. Av disse er over halvparten under 50 år. I 2009 døde 73 norske kvinner av livmorhalskreft. Livmorhalskreft deles i fire stadier, der stadium IV er den mest langtkomne sykdomsutviklingen. Behandling og prognose er således avhengig av i hvilket stadium sykdommen oppdages og den generelle helsetilstanden hos kvinnen. Behandlingen for de tidligste stadiene av livmorhalskreft er kirurgi, mens for de avanserte stadiene brukes stråleterapi. Det skilles mellom behandling med kurativ og lindrende hensikt. Stadium ved diagnose er den viktigste prognostiske faktoren med tanke på overlevelse, og behandling blir mindre effektiv når svulsten har spredd seg. Ved diagnostisering og behandling av tumor i stadium I var relativ overlevelse i % (95 % KI 91-95); ved stadium II 68 % (95 % KI 61-74). Blant pasienter som får livmorhalskreft i stadium III og IV, var femårs relativ overlevelse henholdsvis 39 % og 15 %. Selv om femårs relativ overlevelse av livmorhalskreft uavhengig av stadium er økt fra 57 % i til 76 % i har prognosen ved langkommet kreft holdt seg lavt og tilnærmet uendret fra 1950 til i dag. Livmorhalskreft utvikles gjennom forstadier med lette celleforandringer til alvorlige celleforandringer og kreft. Det tar vanligvis år fra en kvinne blir smittet med hrhpv til kreft utvikles 3. Forstadier til livmorhalskreft kan oppdages ved screening og celleforandringen kan fjernes før kreft oppstår. Dette danner grunnlaget for et nasjonalt tilbud om screening der man leter etter celleforandringer(screener) som enten må holdes under oppsikt eller fjernes ved konisering. Årlig får 3000 kvinner i Norge utført konisering 4 Humant Papillomavirus (HPV) Livmorhalskreft er den eneste kreftformen der etiologi og patogenese i hovedsak er kjent. Papillomaviruset ble satt i sammenheng med utvikling av livmorhalskreft av Harald Zur Hausen i I 2009 fikk han Nobelprisen i medisin for dette arbeidet. Papillomaviruset er en svært vanlig DNA-virusfamilie som kan forårsake godartede og ondartede svulster hos mennesker og dyr. Papillomavirus som smitter mennesker kalles humant papillomavirus (HPV). Infeksjon med kreftfremkallende typer av hrhpv er en nødvendig, men ikke tilstrekkelig årsak til livmorhalskreft 5-9 Det finnes over 150 typer av viruset hvorav de fleste er ufarlige. Noen typer er utpekt som livmorhalskreftfremkallende, HPV 16, 18, 31,33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, HPV 6 og 11 er såkalte lavrisiko typer som ikke fører til kreft, men kan forårsake kjønnsvorter (kondylomer) 11. Kondylomer er ufarlige, men kan være svært plagsomme for de som er affisert. Infeksjon med hrhpv er rapportert å være årsaken til 99 % av alle tilfeller av kreft i livmorhalsen 5. Hos den siste 1 % skyldes livmorhalskreften metastaser av kreftceller fra kreft lokalisert andre steder i kroppen. Seksuell overføring er den vanligste smitteveien med hrhpv-typer og bruk av kondom gir dårlig beskyttelse mot virusinfeksjon. Så mange som 75 % av befolkningen vil bli smittet med en eller annen form av HPV en eller flere ganger i løpet av livet. Halvparten av infeksjonene går over av seg selv etter 6 måneder og nesten 90 % går over etter noen år uten å føre til klinisk sykdom 12, 13. Hos et mindretall kvinner utløser hrhpv- 9

11 infeksjon en prosess som kan føre til celleforandringer i slimhinnen. Denne flertrinnsprosessen av kreftutvikling beskrives med mer og mer uttalte forandringer i livmorhalsslimhinnen, så kalte dysplastiske forandringer eller cervical intraepitelial neoplasia grad 1, 2 og 3 (CIN 1, 2 og 3). Det er konsensus om at de alle fleste tilfeller av CIN 1 vil forsvinne av seg selv etter kort tid, men at et lite mindretall vil utvikle seg gjennom CIN 2 til CIN 3. Tilnærmet 90 % CIN 1-lesjonene og % CIN 3- lesjonene forsvinner av seg selv. Følgelig øker risikoen for at kreft oppstår med dysplasigrad 3, 14. Medisinske anbefalinger tilsier at alle kvinner som har CIN 2 og CIN 3 skal behandles for å stoppe kreftutvikling. Kunnskapen om HPV har gjort det mulig å utvikle HPV-tester som kan benyttes i screening for å detektere viruset. Den har også gjort det mulig å utvikle vaksine for forebygging av HPV-infeksjon, og dermed også utvikling av forstadier til livmorhalskreft og livmorhalskreft. De tre tiltakene, celleprøvescreening, HPV-test og HPV-vaksine brukes i dag som nasjonale systematiske tiltak for å forebygge forstadier til livmorhalskreft og livmorhalskreft. HPV-vaksinasjon Hos 70 % av kvinner med livmorhalskreft påvises HPV 16 og HPV 18 15, 16, mens over 80 % av kondylomene skyldes HPV 6 og Vaksine mot HPV 6, 11, 16 og 18 er godkjent for bruk og har vært tilgjengelig på det norske markedet siden Allerede noen år etter at massevaksinering av unge jenter ble innført i Australia, Danmark, Sverige ser man reduksjon i antall av kjønnsvorter og HPV relaterte lesjoner I Norge ble HPV-vaksinen implementert i Barnevaksinasjonsprogrammet i Vaksinen tilbys alle jenter i 7.klasse. HPV-vaksinen har et potensial til å kunne forebygge % av alle alvorlige celleforandringer 21 og i overkant av 70 % av livmorhalskrefttilfellene. De lengst pågående forskningsstudiene av vaksinen har fulgt opp vaksinerte i over 15 år uten at det er sett avtagende effekt av vaksinen eller langtidsbivirkninger (personlig kommunikasjon). Det er ikke registrert flere eller mer alvorlige bivirkninger av HPV-vaksinen enn for andre vaksiner i Barnevaksinasjonsprogrammet. HPV-vaksinen gis i tre doser over en periode på seks måneder. I Norge var det per gitt doser, og dekningsgraden for jenter født i 1999 er på 81 % for minst én dose og 71 % for alle tre dosene. Effekten HPV-vaksinen har på forstadier til livmorhalskreft i Norge vil først kunne evalueres i år 2022, når de første årskullene av vaksinerte jenter når screeningalder på 25 år. Effekten på livmorhalskreft for hele den kvinnelige befolkningen blir ikke synlig før de samme jentene blir år gamle, i Det er nedsatt en styringsgruppe for HPV-vaksinasjonsprogrammet (NORVAKS) der FHI, patologisk avdeling ved Akershus Universitetssykehus og Kreftregisteret samarbeider for å vurdere vaksinens effekt på forstadier til livmorhalskreft og på livmorhalskreft. Programmet Screening som forebyggende tiltak mot livmorhalskreft ble startet som et landsdekkende, organisert program i 1995 etter noen år med pilotprosjekter. Programmet ligger under Kreftregisterets 10

12 ansvarsområdet og har som målsetting er å redusere dødelighet og forekomst av livmorhalskreft med optimal ressursutnyttelse. Alle kvinner i Norge mottar en invitasjon fra Kreftregisteret det året hun fyller 25 år. Deltakelse i Programmet er frivillig, og kvinner kan reservere seg mot å motta informasjon fra Kreftregisteret. Kvinner som derimot velger å delta i Programmet mottar påminnelsesbrev dersom ikke har tatt celleprøve hos lege i henhold til anbefalingene. Masseundersøkelsen anbefaler alle kvinner i alderen år å ta celleprøve hvert tredje år. Det er lege (allmennlege eller gynekolog) som tar prøvene. Cellene høstes fra livmorhalstappen med en liten børste og/eller spatel som enten strykes ut på et objektglass og fikseres (konvensjonell celleprøve) eller ristes ut i fikseringsvæske (væskebasert celleprøve) og sendes til en av landets rundt 20 patologilaboratorier for diagnostisering. Patologiavdelingen sender tilbakemelding til legen, som informerer kvinnen om resultatet. En normal celleprøve krever ingen oppfølgning. Er imidlertid celleprøven uegnet eller om den viser ASC-US eller LSIL får kvinnen beskjed om å ta en ny cytologisk celleprøve sammen med en HPV-test etter 6-12 måneder. Grunnen til denne utsettelsen (triage) er for å se om celleforandringene går spontant tilbake. Basert på resultatene fra celleprøven og HPV-testen, fordeles kvinnene i fem ulike oppfølgingsløp (se figur 1). Kort oppsummert fordeles kvinner som er HPV-negative og som samtidig har negativ, uegnet LSIL eller ASC-US tilbake til treårig screening (løp 1 og 2). Kvinner som har positiv HPV-test og samtidig ASC-US/LSIL eller høygradige celleforandringer (HSIL) tilbys videre oppfølging (undersøkelse av livmorhalsen, kolposkopi og vevsprøve) og, ved behov, behandling (konisering) (løp 3 og 4). Kvinner med normal celleprøve, men positiv HPV-test tilbys ny runde med celleprøve og HPV-test om nye 6-12 måneder (løp 5). Patologen avgjør om de cytologiske prøvene skal HPV-testes etter anbefalinger gitt av Masseundersøkelsen. Patologiavdelingene og legene mottar refusjoner for celleprøvetaking og HPVtesting, dersom testen tilfredsstiller krav gitt i retningslinjene. Kvinnene betaler en egenandel til legen for konsultasjonen. Patologiavdelingene og de mikrobiologiske avdelingene sender personidentifiserbare resultater fra alle typer prøver (celleprøver, HPV-tester, vevsprøver, konisater, hysterektomier) til Kreftregisteret. Fordelen ved dagens screeningprogram er at prøvetakingen er integrert i det offentlige helsetjenestetilbudet. Dersom det i Kreftregisteret ikke er registrert en celleprøve innenfor de siste tre år, sendes en første påminnelse til kvinnene etter tre år og en mnd. Påminnelsen sendes fra Masseundersøkelsen. Dersom det ikke er registrert en prøve ett år etter første påminnelse sendes en andre påminnelse. Kvinner som tar prøve minst hvert tredje år får ikke påminnelsesbrev. Dessuten sendes det påminnelsesbrev til kvinner som ikke har fulgt anbefalingene om å ta en ny prøve etter at det er tatt en uegnet prøve. Det sendes også purrebrev fra Masseundersøkelsen til patolog eller prøvetakende lege dersom det ikke foreligger kontroll og oppfølging etter anbefalte retningslinjer. Ved å benytte de etablerte helsetjenestene unngår man å måtte organisere et særskilt tilbud med bemannede screeningstasjoner som tilbyr faste timeavtaler. Det synes som om den integrerte modellen langt på vei har bidratt til å oppfylle formålet med screening - å redusere forekomst og dødelighet av livmorhalskreft. Det er holdepunkter for at legene som bidrar til Programmet i det store og hele følger anbefalingene fra helsemyndighetene om prøvetaking, samtykkeinnhenting og oppfølging. 11

13 Etter at Programmet ble organisert har antall nye tilfeller (insidens) av livmorhalskreft gått ned. Figur 2 viser lavere insidens av livmorhalskreft i plateepitel (squamous cell cancer = SCC) i alle aldersgrupper etter at Programmet ble innført in Blant de yngre kvinnene kan man se en svak økning i krefttilfeller i i forhold til tidligere år. Figur2: Insidensrate for plateepitellivmorhalskreft 30,00 25,00 20,00 15,00 10,00 5,00 0,00 SCC SCC SCC Blant adenokarsinomer, en morphologisk krefttype som ikke kan reduseres ved celleprøvebasert screening, ser vi en økning på 0,5 % årlig gjennom (ikke-publiserte data). Adenokarsinomer er forårsaket av infeksjon med hrhpv og kan tyde på økt eksponering for HPV i populasjonsnivå. Endringer i seksualvaner har vært markante i Norge det siste århundret: gjennomsnittlig alder ved seksuell debut er redusert med ett år for menn født i 1924 sammenlignet med menn født i 1980, og 2,3 år for kvinner 22. I tillegg øker antall partnere gjennom et livsløp blant yngre kvinner 23, 24. Aktiv forebyggende behandling av alvorlige celleforandringer i livmorhalsen antas å ha avverget et stort antall krefttilfeller 25. I Norge er det rimelig grunn til å anta at uten aktiv forebyggende behandling av forstadier til kreft ville det ha oppstått langt flere tilfeller av livmorhalskreft årlig. Over halvparten av krefttilfellene, 41 % i stadium II-IV og 10 % i stadium I, oppstår i den gruppen av kvinner som ikke følger tilbudet om regelmessig screening 26. Der er således en betydelig økt relativ risiko for utvikling av livmorhalskreft hos de kvinner som ikke følger anbefalingene om deltakelse i Programmet. En enkelt celleprøve har en sensitivitet på rundt 70 % for CIN3+. Det vil si at det er rundt 70 % sannsynlig at celleprøven vil oppdage celleforandringer. I dagens Program der kvinnen anbefales å ta en ny celleprøve hvert 3 år, øker imidlertid sensitiviteten på grunn av gjentatte prøver, såkalt «programsensitivitet». Hvis celleprøven ikke finner en celleforandring ved en kontroll er sjansen stor for at den blir fanget opp ved neste kontroll, 3 år senere. Siden det tar år fra HPV-smitte til kreft eventuelt oppstår har man tid til å oppdage og behandle celleforandringer. Enhver screening av friske mennesker kan medføre uønskede hendelser i form av overbehandling og unødig bekymring hos pasienten. Før en innfører en ny screening må screeningtilbudets ulemper og fordeler gjennomgås systematisk. Blant ulempene ved livmorhalskreftscreening er kvinners bekymringer relatert til celleprøvetakning, som ubehag relatert til gynekologisk undersøkelse og til selve prøvetakningen. Tidsbruk ved legebesøk er en vesentlig faktor, da screeningen mot livmorhalskreft innebærer gjentatte celleprøver i løpet av et liv, hvert tredje år fra kvinnen er 25 til 69 år. Dette tilsvarer 16 prøver, gitt at alle er normale. Ved positiv prøve er det naturlig å være 12

14 bekymret over tilstedeværelse av alvorlig kreftsykdom. Stigmatisering på grunn av sykdom som skyldes en seksuelt overførbar infeksjon er også en ulempe screening kan medføre. Ved diagnostiske undersøkelse og ved behandling i form av konisering kan man føle ubehag eller smerter og man kan oppleve blødning ved vevsprøvetaking. I enkelte tilfeller kan konisering også medføre problemer med å bli gravid eller økt risiko for tidlig fødsel i etterkant 27. Disse ulempene og ubehaget som kan påføres kvinnene er det viktig å være klar over og ha med seg i all tenkning, planlegging og utøvelse innen screeningsarbeidet. Selv om vi har kunnskap om at screening og behandling som følge av hva man finner kan medføre psykologisk stress og økt risiko for fortidig fødsel eller problemer med å bli gravid, er det vurdert at gevinsten - å ikke dø av livmorhalskreft - overveier ulempene. Livmorhalskreft er den eneste kreftformen som kan forebygges med vaksinering og screening, og det ansees at ethvert krefttilfelle er et tilfelle for mye. Manglende tilgang til celleprøve og behandling er hovedårsaken til at livmorhalskreft er ujevnt fordelt mellom land med ellers lik sosial og kulturell bakgrunn Risikostratifisering Etter at en screeningprøve er tatt og analysert plasseres kvinnen i en forhåndsdefinert gruppe som indikerer risiko for utvikling av livmorhalskreft. Basert på denne risikoen defineres oppfølgningsstrategier slik at alle kvinner med en lik risiko for kreft får samme tilbud om oppfølgning. Dette kalles risikostratifisering. Hensikten med screening er å skille kvinner med høy og lav risiko for å utvikle høygradige lesjoner, CIN3 og livmorhalskreft (CIN3+). Ut fra screeningresultat bestemmes det om kvinnen skal tilbake til ordinær ny screening etter 3 år, om hun skal følges opp med ny celleprøve/hpv-test, eller om hun skal henvises til invasiv undersøkelse (kolposkopi og biopsi). Hvis biopsien viser CIN2+ tilrås behandling i form av konisering. Langt det største antall kvinner behandles for høygradige celleforandringer, CIN 2/3, noen få for livmorhalskreft (figur 3). Dette er særlig gjeldende for kvinner i aldergruppen år. De fleste CIN2 og mange CIN3 ville gått tilbake uten behandling. Det ville derfor være optimalt å kunne skille mellom progressive og/eller regressive celleforandringer. Det finnes imidlertid per i dag ingen biologiske markører som kan brukes til å risikostratifisere høygradige lesjoner (CIN2/3) i livmorhalsen med hensyn til om disse vil utvikle seg til invasiv kreft. I praksis betyr dette at alle pasienter som får påvist CIN2/3 i en vevsprøve, får et tilbud om å fjerne unormalt vev ved hjelp av konisering. Konsekvent blir flere kvinner utsatt for unødvendige oppfølgnings- og behandlingsprosedyrer enn det som intuitivt er optimalt. 13

15 Figur 3: Insidens av CIN2/3 og livmorhalskreft i perioden (tilfeller per kvinne per år) I mangel på biologiske markører som kan skille ut de kvinnene som kommer til å utvikle livmorhalskreft bør det derfor defineres hva som er risikogrensen for å henvise kvinnen til kolposkopi eller vevsprøve. I en slik vurdering bør de ulempene som eventuell oppfølgning kan medføre tas i betrakting. Den øvre grensen for å bli tilbakeført til screening og hvem som må følges opp med ny testing om 6-12 måneder må også defineres. I de oppdaterte amerikanske retningslinjene for screening anbefales det at kvinner med sammenlignbar risiko håndteres på samme måte 31. Gruppe II har utarbeidet prinsipper for å definere risiko og risikobaserte intervensjoner: 1) Å hindre all livmorhalskreft er urealistisk. Ingen screeningtest har 100 % sensitivitet og spesifisitet, derfor vil det alltid være en kreftrisiko tilstede også etter en screeningrunde. Raskt, progressiv livmorhalskreft, slik som oppstår hos kvinner i begynnelsen av 20-årene, kan ikke forebygges gjennom screeningstrategier. 2) Observert residualrisiko for forstadier til livmorhalskreft (CIN 2/3) og livmorhalskreft etter dagens oppfølgingsrutiner, definert av diagnose basert på celleprøver og/eller HPV-test, skal anvendes som en målestokk når man sammenlikner effekten av forskjellige oppfølgingsrutiner etter en unormal screeningprøve. Når man bestemmer lengde av screeningintervaller eller evaluerer oppfølgingsrutiner etter screening- eller oppfølgningstest må anbefalinger basere seg blant annet på slike vurderinger. Celleprøvebasert screening med 1 til fem års screeningintervall er konsekvent brukt som gullstandard for gjeldende retningslinjer i mange land i Europa og i USA, også i Norge. Screeningstrategier som oppnår like stor eller større reduksjon i insidens av livmorhalskreft, uten en utilbørlig økning i skade, sammenlignet med celleprøvebasert screening vil være akseptable alternative screeningformer. 14

16 Screeningintervallet bør baseres på den optimale balansen mellom skade og effekt. Ved for korte intervall avdekkes for mange lavgradige celleforandringer og HPV-infeksjoner (som ville gått i spontan regresjon), mens ved for lange intervaller øker risiko for intervallkreft. 3) Kvinner med samme risiko for kreft eller kreftforstadier bør behandles likt fordi kvinner med sammenlignbar kreftrisiko deler de samme avveininger av fordeler og ulemper fra rutinemessig screening, økt overvåking, henvisning til kolposkopi eller behandling. Vi erkjenner imidlertid at det kan være vanskelig å beregne den enkelte kvinnes sanne risiko for kreftforstadier og kreft fordi alle de metoder man bruker i screening (prøvetaking fra kvinnen, undersøkelse av celleprøver, HPV-test, vevsprøvetaking og histologiske undersøkelser) alle er beheftet med usikkerhet. Basert på norske tall har vi estimert risikoen for CIN3+ praktisert i nåværende screeningprogram hvor celleprøve er brukt som primærscreeningtest: Blant de som hadde en normal screeningprøve med anbefaling om ny prøve etter 3 år var risikoen for CIN 3+ over 3 år 0,22 %. Blant de som fikk påvist ASC-H/HSIL ved screeningprøve, med anbefaling om umiddelbar utredning med kolposkopi og vesprøve, var risikoen for CIN3+ 50,8 % Etter en ASC-US/LSIL-diagnose med anbefaling om ny celleprøve og HPV-test om 6-12 måneder var 3års risikoen for CIN3+ 10,1 % Etter en negativ HPV-test i triage med anbefaling om retur til screening om 3 år var 3 årsrisikoen for CIN % Etter en HPV-positiv prøve med anbefaling til umiddelbar kolopskopi med vevsprøve var 3 årsrisiko for CIN % Vi erkjenner at kvinner i ulik alder kan gjøre ulike avveininger mellom fordeler og ulemper ved screening for livmorhalskreft fordi de gjør ulike verdivurderinger. Disse ulikhetene er forsøkt tatt hensyn til gjennom utvikling av aldersavhengige screeninganbefalinger. Som en ramme for et standardisert helsetilbud som maksimerer pasientenes sikkerhet og velvære foreslås det å ta i bruk en risikobasert modell som veileder kliniske beslutningsprosesser. I en slik modell står referanseverdien for økende CIN3+-risiko sentralt i veiledning av beslutningsprosesser om screeningintervall, diagnostisk utredning og behandling. Gruppe II foreslår følgende referanseverdier for CIN3+-risiko som veiledning for kliniske beslutninger om å reinkalle kvinner etter en unormal screeningprøve: 1. Tilbakeføre kvinnen til ny ordinær screening Hvis risiko for CIN3+ er mindre enn 1,5 % i løpet av screeningintervall vil vedkommende bli returnert til vanlig screening; kreftrisiko må være mindre enn 0.1 % ved neste screeningrunde 15

17 2. henvise kvinne til videre utredning med oppfølgningsprøver (ikke invasiv) Hvis risiko for CIN3+ er mellom 1,5-15,0 % bør vedkommende henvises til en ikke-invasiv oppfølgning eller triage 3. henvise kvinne til oppfølgning med kolposkopi og vevsprøve (invasiv oppfølgning): Hvis risiko for CIN3+ er mer enn 15,0 % bør vedkommende henvises til umiddelbar oppfølgning med kolposkopi/vevsprøvetaking. HPV-test i primærscreening Ny teknologi der man ved hjelp av HPV-tester detekterer hrhpv-positive kvinner er en metode som kan brukes alternativt til dagens program. Omfattende vitenskapelige studier viser at screening basert på HPV vil kunne føre til bedre måloppnåelse ved økt effektivtet både med tanke på trygghet, kvalitet og økonomi En viktig grunn som taler for å endre Programmet er at HPV-testing har høyere sensitivitet. HPV-test basert screening vil derfor fange opp flere kvinner med høy risiko, og de vil finnes tidligere enn med celleprøvebasert screening. Hdir foreslår, basert på randomiserte internasjonale studier og anbefaling gitt av Styringsgruppen, et nytt Program, der den konvensjonelle celleprøven erstattes med HPV-test for kvinner eldre enn 34 år. Hdir anbefaler at innføringen skjer gradvis under systematisk kontroll og overvåking. Innføring av ny metode med screening basert på HPV-test foreslås derfor innført i fire fylker før eventuell full implementering i hele landet. De fire fylkene er foreslått til Rogaland, Hordaland, Sør-Trøndelag og Nord-Trøndelag. Prosjektet søkes gjort som en kvalitetsforbedring av et eksisterende helsetjenestetilbud som en kontrollert implementering av forbedret helsetjeneste. Dette vil være regulert i helsetjenesteloven og ikke i helseforskningloven. Det planlegges derfor ikke å innhente uttrykkelig samtykke. Hensikt Hensikten med omleggingen er at flere kvinner med celleforandringer vil bli oppdaget på et tidligere tidspunkt da HPV-testen er mer sensitiv (90-95 %) for å oppdage om kvinnen har en HPV-infeksjon enn celleprøve (70 %) er for å oppdage celleforandringer. Ved å oppdage HPV-infeksjon på et tidlig tidspunkt kan veien videre i screeningprogrammet gi en raskere avklaring for kvinnen (på om hun trenger videre oppfølging, behandling eller kan tilbakeføres til ordinær screening) enn hva som er tilfelle med dagens celleprøvebaserte program. Dette vil kunne også føre til en tidligere diagnostisering med de positive konsekvenser dette har. Videre vil HPV-vaksineinnføringen kreve at Programmet endres til HPV-test i primærscreening innen år 2022 (som er året første årskull av vaksinerte jenter når screeningalder på 25 år). Grunnen til dette er at HPV-vaksinerte jenter vil forventes å ha en redusert prevalens av HPV-typene 16 og HPV-18, og dermed også en redusert forekomst av celleforandringer. For å opprettholde kvaliteten på analysene kreves det at de som analyserer celleprøvene i laboratoriene (bioingeniørene og patologene) blir presentert for en viss mengde celleprøver med funn. Ved redusert forekomsten av celleprøver med funn vil den analytiske kvaliteten kunne falle. En følge av dette vil kunne være at sensitiviteten på celleprøven faller ytterligere (under 70 %). 16

18 Arbeidsgruppen foreslår at fylkene Rogaland, Hordaland, Sør-Trøndelag og Nord-Trøndelag prøver ut HPV-test i primærscreening over en periode på ni år, der screeningintervallet økes til fem år hos HPVnegative kvinner. Rogaland, Hordaland, Sør-Trøndelag og Nord-Trøndelag er fylker som har en stabil screeningpopulasjon, og der det eksisterer en konsistent og relativt lik logistikk for forsendelse av cytologiske prøver, utføring av cytologiske undersøkelser, utføring av HPV-analyser og svar til lege. Dette er også fylker der alle laboratorier bruker væskebasert prøvetakingsmetode, noe som er en forutsetning for å kunne starte med HPV-test i primærscreening. Evaluering av forskjellige aspekter ved omlegging av screeningmetode fra celleprøve til HPV-test står sentralt i prosjektet og legger grunnlag for vurderinger om HPV-primærscreening bør være landsdekkende. Dersom resultatene fra en slik implementering tilsier det, er planen at en omlegging fra celleprøve til HPV-test også skal bli nasjonal standard for denne type screening. Det planlegges at implementeringen med HPV-test i primærscreening starter opp i Både prosjektgruppe, endelig prosjektsøknad og ny logistikk for forsendelse, svarrutiner og utførelse av celleprøveundersøkelse og HPV-analyser må da være på plass. Leger, annet helsepersonell og laboratorier må være tilstrekkelig informert om nye rutiner i god tid før prosjektet starter. I tillegg må offentlighet, media og den generelle befolkning i forsøksfylkene ha mottatt generell informasjon om HPV og livmorhalskreft. Det vil pågå en løpende kvalitetssikring av prosjektet både i prosjektperioden og i forkant av denne. De resultater som prosjektet genererer skal bearbeides og overvåkes i hele implementeringsfasen slik at prosjektet kan justeres eller avsluttes om uforutsette hendelser skulle tilsi det. Alder ved oppstart av dagens program og ved den nye metoden, HPV-test i primærscreening Programmet er i dag rettet mot alle kvinner i alderen år. Innføring av HPV-test vil ikke endre på dette, men HPV-test i primærscreening vil kun bli et tilbud til kvinner 34 år og eldre (34 år+). For kvinner yngre enn 34 år vil man fortsette med celleprøve fra livmorhalsen og bruke HPV-test som sekundærscreening, som i dag. Det betyr at kvinner år vil fortsette med screening etter dagens ordning og med et screeningintervall på tre år. Årsaken til dette er at HPV-infeksjoner forekommer relativt hyppig i yngre årsklasser og de aller fleste av disse infeksjonene er uskyldige og går naturlig over av seg selv uten å forvolde klinisk sykdom. Balansen mellom nytte og ulempe ved å innføre HPV-test til kvinner under 34 år er vurdert til at det blir for mange falske positive prøvesvar hos de under 34 år. Dette vil igjen kunne føre til at unødig mange kvinner opplever stress knyttet til oppfølging av midlertidige og ufarlige HPV-infeksjoner, og det vil bli mange som må ha oppfølgende undersøkelser. For å lete etter de HPV-infeksjoner som kan gi alvorlige celleforandringer i disse yngre aldersgruppene ansees celleprøve for å være en bedre metode enn HPV-test. For kvinner 34 år+ faller prevalensen av HPV-infeksjoner betydelig, mens andelen vedvarende (persisterende) hrhpvinfeksjoner som kan gi kreft øker tilsvarende. Det blir da viktig å ha en metode som er svært sensitiv for å fange opp tilnærmet alle av disse høyrisikoinfeksjonene. HPV-test anses dermed som en bedre metode. Selv om en sensitiv HPV-test ikke avdekker alle HPV-infeksjoner kan likevel testintervallet økes. Årsaken til dette er det lange tidsintervallet som går fra en oppstått HPV-infeksjon til utvikling av kreft. 17

19 Begrunnelsen for å øke screeningintervallet ble grundig diskutert i Gruppe II. Konklusjonen er basert på et grunnleggende prinsipp om å definere risiko og risikobaserte intervensjoner for ny screeningrutine ved å estimere tilsvarende risiko i nåværende screeningprogram. Risiko for CIN3+ etter en negativ HPV-test underbygges av empiriske studier og modelleringsstudier fra mange land. Dillner et. al publiserte i 2008 en metaanalyse hvor resultatene bygger på observasjoner fra syv studier i seks ulike land i Europa der HPV-test ble tatt i bruk i primærscreening 37. Landene som var med i studien var Danmark, Tyskland, England, Frankrike, Spania og Sverige. I Sverige ble HPV DNA påvist ved bruk av såkalte Gp5+/Gp6+ konsensus PCR-primere, mens i de øvrige landene ble HPV påvist ved såkalt Hybride Capture 2 (hc2) test. I studien konkluderes det med at kvinner med negativ HPV-test har en persisterende lav risiko (kumulativ insidensrate) for å utvikle CIN3+ over seks år 0,27 % (95 % KI 0,12-0,45 %). Til sammenlikning var risikoen for kvinner med CIN2+, med negativ celleprøve over tre år 0,97 % (95 % KI 0,53-1,34 %) (Figur 6). For kvinner med negativ HPV- test vil derfor et screeningintervall på fem år være trygt og effektivt 37. En kohortestudie fra Danmark, hvor kvinner i alderen ble fulgt opp over median 12,9 år, fant en risiko for CIN3+ på 3,0 blant de som opprinnelig var hrhpv DNA negative og med normal celleprøve (95 % KI 2,5-3,5) 38. På en internasjonal papillomviruskonferanse i 2012 (IPV 2012) ble flere resultater fra samme kohort, presentert av Thomsen. Det ble i denne presentasjonen vist til at hrhpv-negative kvinner har en syvårs risiko for CIN 3+ på 0,7 %. På samme konferanse presenterte Elfström 14 års oppfølgning av Swedscreenstudien, og konkluderte med å foreslå 10-års screeningintervall for hrhpv negative kvinner. Figur 4. Kumulative insidensrater for nye CIN 3+-tilfeller etter primærscreening med enten 1) HPVtest alene (rød kurve), 2) celleprøve alene (blå kurve) eller 3) både HPV-test og celleprøve (grønn kurve) 37. I Nederland har man brukt ulike matematiske simuleringsmodeller for å beregne mulig helsegevinst ved å legge om screening fra celleprøve til HPV-test i primærscreening. I slike studier har man vist at det er mulig å øke screeningintervallet for en HPV-test med tre år, og trolig lenger, uten at dette vil gi noen sikker negativ helsegevinst. 39. Resultatet av denne simuleringen viste at man ved hjelp av HPV DNA-test kunne øke screeningintervallet fra fem til 9-10 år uten økt risiko for flere tilfeller av livmorhalskreft i Nederland. I Norge har en liknende modelleringsstudie blitt utført av Burger at al. Alle parametre i modellen er basert på norske screeningtall, og er dermed relevante for vurderingene til Gruppe II. Burger konkluderte med at helseeffekten ved seks års screeningintervall med HPV-test var den samme som ved tre års celleprøveintervall 40 Et testinterval på fem år vil i henhold til denne 18

20 simuleringen også være kostnadseffektiv, og effekten (evnen til å redusere kreftinsidens) vil være større enn med dagens cytologiscreening. Arbeidsgruppen har nøye diskutert hva det optimale testintervallet ville være. I tillegg til vitenskapelige argumenter har kvinnenes og legenes antatte akseptering av seks års intervallet kontra fem års intervallet blitt diskutert. Normalt praktiserte tre års intervall. Det foreligger to randomiserte kliniske studier fra Finland og Nederland der cytologi og HPV-test er sammenliknet med fem års screeningintervall. Dokumentasjonen for at et fem års intervall for HPV er sikkert er således meget god. Selv om mer indirekte analyser og simuleringer tilsier at også et seks års prøveintervall er trygt og godt nok, har arbeidsgruppen valgt å foreslå et intervall på fem år. Konklusjon: En hrhpv-positiv test leder til identifisering av flere kvinner som har økt risiko for å utvikle livmorhalskreft tidligere i sykdomsforløpet enn det en celleprøve kan identifisere. Følgelig tar det lengre tid å utvikle CIN3+ blant de som er hrhpv-negative sammenliknet med de som har en normal celleprøve. Data fra randomiserte studier viser at ved første screeningrunde oppdager HPV test langt flere kvinner med alvorlige celleforandringer, og ved neste screening runde oppdages færre med alvorlige celleforandringer og kreft enn celleprøve. Oppfølgingsstudier av kvinner med negativ HPV-test viser lav risiko for CIN3+ sammenliknet med celleprøvebasert screening. I dagens screeningprogram er risikoen for CIN3+ over tre år 0,22 %. Det er tatt i betrakting at ved et ikke optimalt screeningintervall økes ulempene forbundet med prøvetakning, diagnostikk og behandling av lesjoner som går spontant tilbake. Ved å oppsummere og vurdere kunnskap fra empiriske studier og modelleringsstudier konkluderer Gruppe II med at fra 34 års alder er det hensiktsmessig å screene med HPV-test og foreslår å forlenge screeningsintervallene fra tre til fem år. Å HPV-screene kvinner yngre enn 34 år er ikke ønskelig grunnet høy prevalens av hrhpv DNA og reversible celleforandringer, noe som vil lede til oppfølgning av et større antall yngre kvinner, og også flere koniseringer. Derfor vil screening mellom 25 og 34 års alder foregå med celleprøve. Innføring av hrhpv-test i primærscreening vil halvere antall screeningtester fra 12 (i dag) til åtte i perioden år. Før HPV-basert screening starter ved 34 år vil kvinnene ha vært gjennom tre screeningtester med celleprøve. Screeningalgoritmen I det nye forslaget skal kvinner i alderen 34+ testes med HPV-test som første (primære) test. Hvis kvinnen er hrhpv-positive (HPV+) vil det også bli gjort en celleundersøkelse i den samme prøven. Hvis det påvises celleforandringer kan kvinnen henvises til kolposkopi og biopsi fra livmorhalsen. Blir det ved biopsi bekreftet av kvinnen har en CIN2+ vil hun få tilbud om konisering. Dersom man ved kolposkopi ikke påviser høygradige celleforandringer blir disse kvinnene anbefalt videre årlige kontroller inntil HPV-testen er blitt normal eller mistanke om en høygradig lesjon er endelig avkreftet. Kvinner som er HPV+ men har normal cytologi (Cyt-) anbefales kontroll etter ett år og deretter med videre årlige kontroller (se figur 5 for detaljer). Som det vil fremgå av denne 19