Hvordan håndtere en mulig avvikende metadonmetabolisme? Fatemeh Chalabianloo Avdeling for rusmedisin Haukeland Universitetssykehus

Hvordan håndtere en mulig avvikende metadonmetabolisme? Fatemeh Chalabianloo Avdeling for rusmedisin Haukeland Universitetssykehus

FORSLAG FOR FREMGANGSMÅTE VED MISTANKE OM AVVIKENDE METADONMETABOLISME Mistanke om rask omsetning av metadon Mistanke om langsom omsetning av metadon Daglig dose: 80-120 mg Foreslått referanse området: 600-1200 nmol/l

FREMGANGSMÅTE VED MISTANKE OM RASK OMSETNING AV METADON Per definisjon gjelder dette en pasient som bruker vanlig eller høy dose med metadon, rapporterer abstinenssymptomer (dosen går ikke rundt), og har lav serumkonsentrasjon i forhold til døgndosen. En fremgangsmåte kan være som følgende: Ta en detaljert anamnese (somatisk, psykiatrisk og aktuelt rusmisbruk: hos inneliggende pasienter kan det dreie seg om abstinenssymptomer på rusmidler eller benzodiazepiner). Bruk COWS for vurdering av opioidabstinensskala. Spør nøye om type symptomer og når ift til doseringsintervallet de oppstår, om de blir mindre etter inntak av metadon, hvor ofte de kommer og om det foreligger andre medisinske tilstander som kan komplisere det kliniske bildet. Utelukk mulige interaksjoner. Vurder om det er mistanke om videre salg av legemiddelet. Tilstreb daglig overvåket inntak.

Bestill en serumprøve: Dersom den viser en lav eller forventet serumverdi ift dosen, kan forsiktig doseøkning (som f.eks.10 mg om gangen, med 1-2 ukers intervaller avhengig av nivå og kliniske bildet) forsøkes ut fra en total vurdering spesielt med hensyn på fare for overdose og forsvarlighetsaspektet. Dersom doseøkning ikke gir klinisk effekt, eller serumkonsentrasjonen ikke øker i takt med doseøkning: a) Vurder å øke dosen ytterligere til en klinisk respons oppnås (evt. under innleggelse og EKG-taking), følg opp med fortløpende serumprøver.

b) Vurder rekvirering av prøver til genotypebestemmelse (CYPgenotyping til OUS). Vurder videre tiltak ut fra prøveresultat (f.eks. deling av døgndosen eller ytterligere doseøkning ved rask omsetning). Det er ofte mulig å stabilisere pasienten på en høyere dose med metadon, med forbehold om risikofaktorer som kan utfordre forsvarligheten med en slik dosering som f.eks. samtidig behandling med legemidler som kan øke serumkonsentrasjonen av metadon ytterligere, lav rusmestring, ustabilitet og andre faktorer som kan øke risiko for overdose. c) Vurder å skifte medikament til et buprenorfinpreparat, annen type metadon eller evt. et tredje preparat dvs. en langtidsvirkende morfin (med forbehold om strenge indikasjoner som innebærer stabilitet i rusmestring og dokumenterte alvorlige bivirkninger eller manglende effekt med buprenorfinpreparater).

Dersom prøvesvar viser en høy serumkonsentrasjon, er dette per definisjon ikke et tilfelle med en rask omsetning: a) Vurder om pasientens formål med doseøkning er å oppnå ruseffekt. b) Vurder enantiomerspesifikk serumkonsentrasjonsbestemmelse. c) I sjeldne tilfeller kan det dreie seg om polymorfismer i gener som medfører svakere farmakologisk respons. ABC1B eller OPRM1 genotyping kan vurderes (prøve til OUS).

FREMGANGSMÅTE VED MISTANKE OM LANGSOM OMSETNING AV METADON Per definisjon gjelder dette en pasient som bruker vanlig dose, men det beskrives symptomer på overdosering som f.eks. sløvhet, følelse av å være tung i hode og kroppen, eller at pasienten observeres som ruspåvirket, og har høy serumkonsentrasjon ift døgndosen. En fremgangsmåte kan være som følgende: Ta en detaljert anamnese (somatisk, psykiatrisk og aktuelt rusbruk). Beskriv symptomene nøye. Utelukk mulige interaksjoner. Utelukk en mulig lever- eller nyresvikt (anamnese, mistanke om povidonavleiring pga tidligere injisering av metadon eller Subutex, ta nødvendige blodprøver). Vurder snarlig dosereduksjon (også før serumspeil foreligger). Vurder behov for nærmere observasjon under innleggelse ved alvorlige tilfeller, eller lav rusmestring.

Bestill en serumprøve (helst før en evt. dosereduksjon): Dersom serumverdien av metadon er forhøyet, bør en redusere dosen av metadon gradvis, f.eks. 10 mg hver tredje dag til kliniske symptomer blir lettet. Ta en ny serumprøve (minst 14 dager) etter en rimelig dosereduksjon og før en ytterligere doseendring vurderes. Det er ofte mulig å stabilisere pasienten på en lavest mulig effektiv dose med metadon.

Dersom dosereduksjon ikke vil resultere i symptomlettelse: a) Vurder om pasienten evt. inntar ekstradoser med illegalt ervervet metadon. b) Rekvirer prøver til genotypebestemmelse (CYP-genotyping 2B6, 3A5, 2C19, 2D6 til OUS). Vurder videre tiltak ut fra prøveresultat. c) Vurder medikamentskifte fra metadon til et buprenorfinpreparat, annen type metadon eller evt. et tredje preparat dvs. en langtidsvirkende morfin (se punkt 1 for indikasjoner).

Dersom prøvesvar viser lave eller normale serumverdier, er dette per definisjon ikke et tilfelle med langsom omsetning. a) Vurder om pasienten bruker rusmidler, benzodiazepiner eller evt. andre sentraldempende legemidler som fører til aktuelle kliniske symptomer. Tilstreb urinprøver til rusmiddelanalysering. b) Vurder om det foreligger andre somatiske eller psykiatriske tilstander som kan forklare pasientens kliniske symptomer.

FAKTURER SOM KAN PÅVIRKE DOSE-SERUMKONSENTRASJONSRATIO Det er en sammenheng Men med stor interindividuell variasjon Flere faktorer kan påvirke opptak, metabolisme, distribusjon og eliminasjon: - Genetiske faktorer - Bruk av andre legemidler - Rusmidler - Sykdomstilstander - Alder, kjønn, vekt, etnisitet

GENETISKE POLYMORFISMER SOM KAN PÅVIRKE METABOLISMEN AV METADON Metadon metaboliseres i hovedsak av CYP-enzymene In vitro studier har vist at CYP3A4 er involvert i metabolismen til metadon. Nyere in vivo studier antyder at CYP2B6 har en viktig rolle i nedbrytning av metadon. CYP3A5 kan også ha en betydning og viser nesten 95 % substrat-overlapp med CYP3A4. Andre CYP-enzymer som CYP2C19, CYP2D6, CYP1A2 og CYP2C9 er også involvert i metabolismen til metadon i varierende grad. Individuelle forskjeller i aktiviteten til enzymene og genetiske polymorfismer antas å ha innvirkninger i oppnådd serumkonsentrasjon av metadon.

CYP-POLYMORFISMER CYP2B6 CYP2B6*6 allele er hyppigere blant ulike populasjoner (20 30% freq). homozygote for CYP2B6*6 genotype viser høyere trough-verdier for serumkonsentrasjon av metadon, noe som gir antydninger om at metadonmetabolisme er markant langsommere hos bærere av *6 homozygote. Forskjeller i metadonkonsentrasjon mellom bærere av ulike CYP2B6 alleler, kan hovedsakelig skyldes forskjeller i konsentrasjonen av den farmakologisk inaktive S-formen. Hvorvidt vil denne ha betydning i forhold til metadons opioideffekt og dosering er derfor usikker, men en mulig effekt på forlenget QT-intervall kan ikke utelukkes. CYP3A5 Kun 2% av kaukasere er bærere av det aktive allelet *1. Noen små studier har antydet lavere serumkonsentrasjoner av metadon (både R- og S-formen) hos homozygote ekstensivmetabolisere. CYP2C19 Polymorfismer i CYP2C19 kan ha betydninger for dosering av metadon (er involvert i metabolismen av den farmakologisk aktive R-formen), men få data foreligger. ABC1B Polymorfismer i ABC1B-gene som koder for p-gp kan ha betydning for biotilgjengeligheten av metadon i tarmsystemet og legemidlets passasje gjennom blod-hjernebarriere.