Pasientnære hurtigtester for diagnostikk av influensa Metodevarselet oppsummerer diagnostisk nøyaktighet, effekt for pasientbehandling, og kostnader ved bruk av hurtigtester for påvisning av influensa. Ti studier rapporterte gjennomgående høy diagnostisk spesifisitet (94,5-100 %), men lav til moderat (33 85 %) sensitivitet for påvisning av influensa. Flere studier, inkludert én RCT av god kvalitet, viste en signifikant reduksjon i bruk av tilleggstester relatert til bruk av hurtigtester. Effekt på bruk av medikamentell behandling og lengde på sykehusopphold varierte. Effekt på sykdomsforløp og dødelighet ble ikke rapportert. Amerikanske kostnadsanalyser viste at bruk av hurtigtester ikke var kostnadseffektivt, sammenliknet med antiviral behandling uten forutgående testing. I Norge benyttese en mer restriktiv antiviral behandlingsstrategi og analysene kan derfor ikke uten videre overføres til norske forhold. Varselet konkluderer med at bruk av hurtigtester for influensa kan ha verdi i perioder med høy prevalens. Bakgrunn Kunnskapssenterets samarbeidspartner i Australia, Australia and New Zealand Horizon Scanning Network (ANZHSN), har utarbeidet et metodevarsel om bruk av pasientnære hurtigtester for påvisning av influensa (1). Metodevarselet er basert på et systematisk litteratursøk november 2007. Influensa er egentlig tre sykdommer, sesonginfluensa (influensa A(H1N1), A(H3N2) og influensa B), pandemisk influensa (influensa A) og fugleinfluensa (influensa A(H5N1). Gullstandard for påvisning av influensa er virusdyrking eller revers transkriptase polymerase reaksjon (RT-PCR). Begge testene krever laboratoriefasiliteter, spesialkompetanse og tar gjerne flere dager fra prøveinnlevering til svar foreligger og har dermed ingen verdi for å vurdere antiviral behandling. Diagnostisering av sesonginfluensa er vanligvis basert på symptomer. Bekreftelse av diagnose utføres hovedsakelig av hensyn til overvåking eller for å utelukke differensialdiagnose. Vanlig sesong for influensa er vinterhalvåret, men det er ikke mulig på forhånd å si nøyaktig når og hvor kraftig influensasesongen vil være. Folkehelseinstituttet (3) overvåker influensasykdom nasjonalt og European Influenza Surveilance Scheme (EISS) samordner data fra 30 europeiske land (4). Kraftige sesonger karakterisert av mye komplikasjoner som f.eks 1999/2000 har normalt vært dominert av influensa A(H3N2). Den relativt milde sesongen 2007/2008 var dominert av A(H1N1). Mens det på topp av 1999/2000 sesongen var estimert at 10 % av alle legekonsultasjoner i Norge var relatert til influensaliknende symptomer, var tilsvarende tall mindre enn 2 % i 2007/2008. En influensapandemi er forventet å kunne oppstå og kan i verste fall føre til at 50 % av befolkningen vil være smittet. I forrige århundre var det tre influensapandemier: «Spanskesyken» (1918-1919), «Asiasyken» (1957-1958) «Hongkong-syken» (1969-1970) (3).
I Norge består tilgjengelig medikamentell behandling for både influensa A og B av neuraminidase hemmerne ozeltamivir (Tamiflu ) og zanamivir (Relenza ). Ozeltamivir kan i følge Statens legemiddelverk benyttes av voksne og barn eldre enn 1 år og zanamivir kan benyttes av voksne og barn eldre enn fem år. Indikasjon er symptomer på influensaliknende sykdom når virus er påvist i omgivelsene, og behandlingen kan starte inntil 48 timer etter sykdomsutbrudd. Medikamentell antiviral behandling har liten effekt senere i sykdomsforløpet (2,3). I 2007/2008 var en overvekt (70 %) av A(H1N1) isolatene resistente mot oseltamivir, men følsomme for zanamivir. I Norge anbefales ikke bruk av medikamentell behandling, men det anbefales profylaktisk vaksinering av personer i risikogruppen (3). Risikogruppen omfatter pasienter med nedsatt immunforsvar, alvorlige kroniske luftveissykdommer, hjerte- og lunge- sykdommer, diabetes og personer over 65 år (3). Tiltak Hurtigtester for påvisning av enten influensa A eller B, eller kombinerte tester for både A og B er som oftest antistoffbaserte og krever, i motsetning til laboratorietester, ikke fagpersonale eller laboratoriefasiliteter. Testene gir raskt svar (<1 time) og betegnes gjerne som pasientnære hurtigtester (point of care tests). Hensikten med influensa hurtigtestene er å vurdere behov for videre utredning og antiviral behandling. Influensa A hurtigtestene vil som oftest også kunne benyttes til å påvise fugleinfluensa (influensa A (H5N1)), men vil ikke skille mellom ulike subtyper av influensa A. Av totalt elleve tester omtalt i metodevarselet (tabell 1, side 9 i metodevarselet) bygger syv tester på immunkromatografisk prinsipp (teststrimmel), tre på annen immunologisk deteksjon, og en på påvisning av neuraminidase aktivitet. Status for bruk og godkjenning Basert på informasjon fra produsentenes hjemmesider er følgende antistoffbaserte tester omtalt i oppsummeringen CE-merket for diagnostisk bruk og tilgjengelige i Norge; Directigen Flu A + B (Becton Dickson), alle tre NOW Influenza testene (Binax) og QuickVue Influenza A + B Test (Quidel/Biomerieux). Vi har ikke informasjon om de resterende testers tilgjengelighet i Norge eller det europeiske markedet. Diagnostisk nøyaktighet Metodevarselet oppsummerer diagnostisk nøyaktighet rapportert i ti tverrsnittstudier med totalt 7180 pasienter der utfall av hurtigtest er sammenliknet med resultat fra viruskultur og/eller RT PCR (tabell 2, side 17 i metodevarselet (1)). I studiene ble det gjennomgående rapportert høy diagnostisk spesifisitet (94,5-100 %), men lav til moderat (33 85 %) sensitivitet. Positive prediktive verdier varierte fra 59 100 %, mens negative prediktive verdier varierte fra 67-100 %. I tillegg er det i metodevarselet oppgitt referanser til ytterligere 20 studier som rapporterte liknende resultater. Den største studien (5) omfattet prøver fra en blandet populasjon (n=3561) av voksne og barn, hvorav 21 % var 90 dager gamle. Studiedeltakerne ble testet med en hurtigtest som påviser både influensa A + B, resultatet ble sammenliknet med viruskultur. Sensitivitet og spesifisitet av hurtigtesten ble rapportert til 62 % (95 % CI,
60-63) og 96 % (95 % CI, 95-96) med positiv prediktiv verdi på 62 % og negativ prediktiv verdi på 96 %. Studien rapporterte at det var bedre sensitivitet for prøver fra barn i alderen 90 dager eller yngre (70 % sensitivitet, 95 % CI, 68-73). En tilsvarende bedre sensitivitet for prøver fra barn opptil 17 år ble rapportert i to av totalt tre andre studier for fem av syv tester. Metodevarselet konkluderer med at de samme testene viste heterogent resultat i ulike studier og at sensitivitet for influensa A i snitt er bedre enn for influensa B. Metodevarselet gjengir bare delvis prevalens, virustype og prøvetype noe som gjør at årsak til forskjellene er usikre, men positiv prediktiv verdi vil klart være bedre i perioder med høy prevalens i forhold til perioder med lav prevalens. Analytisk sensitivitet I metodevarselet er en studie av analytisk sensitivitet for seks ulike hurtigtester i form av nedre deteksjonsgrense for tre ulike isolat av influensa A(H5N1), to ulike isolat av A(H1N1) og 2 ulike isolat av A(H3N2) oppsummert (tabell 4, side 29 i metodevarselet (1)). Nedre deteksjonsgrense for alle seks testene og isolatene var mellom 2,5 og 7,3 Log 10 TCID 50, noe som oppgis å være mer enn 1000 ganger dårligere enn kultur. Effekt for pasientbehandling Metodevarselet oppsummerer åtte studier der effekt for pasientbehandling av hurtigtest for influensa er rapportert (tabell 3, side 23 i metodevarsel (1)). Fem av studiene omfattet barn i alderen 0-6 måneder, én studie omfattet voksne med hjertekarsykdommer og to studier omfattet en blandet populasjon. Studiedesign inkluderte tre RCTer hvorav én er oppgitt å ha god kvalitet (6), én ikke-randomisert kontrollert studie, tre kohort studier og en retrospektiv pasientserie. Seks av studiene, inkludert RCTen av god kvalitet, rapporterte en signifikant effekt relatert til bruk av hurtigtester i form av færre tilleggstester (bl.a røntgen, blodkultur og urinanalyse). Metodevarselet opplyser at alle studiene rapporterte utfall relatert til antibiotikabruk, mens to av studiene rapporterte utfall relatert til antiviral behandling og tid i sykehus. Grunnet ulikheter i både mål, sammenlikningsgrunnlag og resultater, er det vanskelig å trekke konklusjoner for disse utfallene. Ingen av studiene rapporterte effekt i form av sykdomsvarighet eller alvorlighetsgrad. Kostnader I metodevarselet er to kostnadsanalyser fra USA og én fra Canada oppsummert (side 30 i metodevarselet (1)). Metodevarselet konkluderer med at studiene ikke ga støtte til at testing sammenliknet med offensiv behandling er kostnadseffektivt, men at overføringsverdien av studiene til Australske forhold er usikker. Likeledes vil overføringsverdien til norske forhold, spesielt etter påvisning av resistens (3) være usikker. Ingen modeller for testing i en eventuell pandemisk situasjon med begrenset tilgang på medisin ble identifisert. Pris per test avhenger av avtale med leverandør,
men ligger i Australia på ca 10-20 australske dollar per test, noe som i desember 2008 tilsvarer en pris i norske kroner på 40-100 kr per test. Etiske betraktninger I en pandemisk situasjon er det forventet et underskudd av medisin. Metodevarselet påpeker at testenes lave til moderate sensitivitet gjør at testene ikke vil være viktige for å avgjøre hvem som bør behandles. Det ble også påpekt at lav til moderat sensitivitet gir en utfordring for behandlende lege i forhold til kommunikasjon med pasient omkring tolkning av et negativt testresultat. Fremtidig utvikling I metodevarselet er multipleks RT-PCR med evne til å påvise flere respiratoriske virus i en enkelt reaksjon oppgitt som et lovende alternativ til gullstandardtestene og antistoff baserte hurtigtester. Oppgitt tidsbehov for rask påvisning ved PCR er (4-7 timer). Vi antar at for å kunne være et alternativ til hurtigtestene må formatet være tilpasset pasientnær bruk uten behov for spesialkompetanse. Vi utførte et søk i databasen clinicaltrials.com med søkeordene (influenza AND diagnostic AND test) og identifiserte fem relevante registrerte kliniske studier (tabell 1). Ingen omfatter bruk av multipleks PCR eller andre alternative metoder for hurtig påvisning av influensa. Tabell 1 Relevante registrerte kliniske studier Land Kilde Studietittel Forventet avsluttet Frankrike NCT00263900 TGV:Use of the Quick Diagnostic Test of the Influenza and the Infection With RSV by the Paediatric 2008 USA og Canada Canada Australia NCT00636662 NCT00278759 NCT00491283 Emergency Unit Evaluation of the RAMP FLU A+B Test Versus Viral Culture Using Clinical Nasal Swab Samples From Patients With Suspected Influenza Infections Unclogging the Pediatric Emergency Room: Impact of Rapid Viral Diagnostics. A Randomized Controlled Trial of Decision Making. QuickVue Influenza A+B Clinical Field Trial 2008 Avsluttet des.2007 Avsluttet
Kvalitet av metodevarsel og inkluderte studier Metodevarselet oppgir at oppsummeringen er basert på systematiske søk, søketermer, litteraturkilder (Tabell 5, side 36 metodevarsel (1)) og når søket ble utført (november 2007) er oppgitt. Detaljer i prosessen er ikke rapportert. Metodevarselet vurderer kvaliteten av inkluderte studier etter en australsk indikator for evidens (Appendix A, side 42 metodevarsel (1)). Den største studien av diagnostisk nøyaktighet (5) og en av RCTene (6) vurderes til å være av god kvalitet og tilsvare evidens nivå II. De resterende studiene er vurdert til å være av lavere evidensnivå. Referanser 1. Horizon Scanning Technology, Prioritising Summary, Point-of-care influenza diagnostic tests February 2008 Australia and New Zealand Horizon Scanning Network (ANZHSN), February 2008, www.horizonscanning.gov.au (desember 2008) 2. Statens legemiddelverk: www.legemiddelverket.no (desember 2008) 3. Folkehelseinstituttet: Influensasesongen i Norge, Vaksine og legemidler mot influensa www. fhi.no (desember 2008). 4. European Influenza Surveillance Scheme (EISS) www.eiss.no (desember 2008) 5. Cruz, A. T., Cazacu, A. C. et al Performance characteristics of a rapid immunochromatographic assay for detection of influenza virus in children during the 2003 to 2004 influenza season. 2006, Annals of Emergency Medicine, 47 (3), 250. 6. Bonner, A. B., Monroe, K. W. et al. Impact of the rapid diagnosis of influenza on physician decision-making and patient management in the pediatric emergency department: results of a randomized, prospective, controlled trial. 2003, Pediatrics, 112 (2), 363-367.