Transplantasjon av allogene øyceller fra pankreas hos pasienter med type 1-diabetes Oppsummering: Sju pasientserier og to kasuistikkrapporter er inkludert i kunnskapsgrunnlaget om effekt og sikkerhet ved transplantasjon av øyceller hos pasienter med type 1-diabetes. Ved ett års oppfølging var 44-58 % insulinuavhengige. Fullstendig mislykket transplantasjon ble registrert hos 13 28 % av pasientene. Pasientene med vellykket transplantasjon opplevde færre hypoglykemiske episoder og bedre eller uforandret livskvalitet. Mellom 18 og 103 % prosedyrerelaterte komplikasjoner ble registrert. En del av disse var bivirkninger knyttet til bruk av immunosuppressive legemidler. Kostnader knyttet til inngrepet, er ikke beregnet. Bakgrunn Kunnskapssenterets samarbeidspartner i Storbritannia, National institute for health and clinical excellence (NICE), har utarbeidet et metodevarsel om Transplantasjon av allogene øyceller fra pankreas hos pasienter med type 1 diabetes mellitus (1) som vi har oppsummert her. Ved type 1-diabetes produserer ikke kroppen nok insulin. Tilstanden skyldes trolig en autoimmun ødeleggelse av øycellene i pankreas. Type 1-diabetes oppstår i alle aldersgrupper, men oppstår hyppigst hos barn, ungdom og unge voksne. I Norge har forekomsten økt med rundt 30 prosent blant barn og unge de siste 15 årene (2). Om lag 25 000 personer har type 1-diabetes i Norge og hvert år diagnostiseres ca 600 med sykdommen (3). Manglende insulinproduksjon fører til forhøyet blodsukkernivå (hyperglykemi). Uten tilførsel av insulin, vil diabetikere utvikle ketoacidose. Dette er en tilstand som kan være livstruende. Dårlig regulert diabetes over flere år kan føre til skade på de små blodårene i øynene og i nyrene. Dette kan gi synssvekkelse og nyresvikt. Diabetes kan også føre til økt risiko for hjerneslag, hjerteinfarkt, trange blodårer i beina og til nerveskader (polynevropati). Sykdommen behandles vanligvis med insulininjeksjoner flere ganger daglig. Det finnes både hurtigvirkende og langtidsvirkende insulin. Insulin kan også tilføres kontinuerlig via en infusjonspumpe. Brukeren bestemmer selv hvor mye insulin pumpen skal levere per time. Tilleggsdoser kan tilføres ved behov, for eksempel i forbindelse med måltider. Transplantasjon av hele bukspyttkjertelen kan i noen tilfeller være nødvendig. Metoden er forbundet med høy komplikasjonsrate, og krever langtidsbehandling med immunosuppressive legemidler. Regulering av kostholdet for å redusere risikoen for hypo- og hyperglykemi er viktig. Dette inkluderer både
måltidsrytme, mengderegulering, kaloriberegning og næringsstoffsammensetning (forholdet mellom karbohydrater, fett og protein). Tiltak Ved transplantasjon av allogene øyceller fjernes øyceller fra bukspyttkjertelen til humane donorer og settes inn i pasientens lever. Et kateter settes inn i leverens portvene og øyvev sprøytes inn. Alternativt kan leverens portvene nås laparoskopisk via en mesenterialåre. Øyene føres med blodstrømmen ut i levervevet, der de slår seg ned og opptar sin insulinproduserende funksjon (4). Gjentatte transplantasjoner kan være nødvendig for å oppnå funksjonell resultat. Immunosuppressive legemidler må benyttes etter inngrepet for å unngå at kroppen støter fra seg de transplanterte cellene. Behandlingen kan være et alternativ for noen få pasienter med alvorlige og kroniske plager som følge av type 1-diabetes. Effekt Sju pasientserier og to kasuistikkrapporter er inkludert i kunnskapsgrunnlaget om effekt og sikkerhet (1). Utfallsmål som ble rapportert var behov for insulin etter transplantasjon, hypoglykemiske episoder og livskvalitet. Ved ett års oppfølging var 44-58 % av pasientene som hadde gjennomgått øycelletransplantasjon, insulinuavhengige. Fullstendig mislykket transplantasjon (tap av c- peptidfunksjon) ble registrert hos 13 28 % av pasientene. Etter vellykket transplantasjon av øyceller opplevde pasientene færre hypoglykemiske episoder. Livskvaliteten etter transplantasjon ble målt å være bedre i en studie, mens det ikke ble registrert endring i livskvalitet i en annen studie. Imidlertid sank frykten for å få alvorlige hypoglykemiske episoder hos pasientene i den sistnevnte studien. Tabell 1 viser resultatene fra studiene som er inkludert. For ytterligere informasjon om studiene henvises det til metodevarselet (1). Tabell 1. Oversikt over inkluderte studier Referanse Studiedesign Resultater Close N (2007), n=112 Kommentar: dette er den nyeste studien om temaet. Det er sannsynlig at studien inneholder noen av de samme pasientene som andre studier i tabellen Insulinuavhengighet: 6 mnd oppfølging: 67 % (antall ikke rapp) 1 års oppfølging: 58 % (antall ikke rapp) Gj.snittlig reduksjon i daglig insulinbehov i forhold til baseline: 6 mnd oppfølging: 57 % 1 års oppfølging: 69 % Fullstendig mislykket transplantasjon (tap av c-peptidfunksjon): 13 % (15/122) Pasienter som opplevde alvorlige hypoglykemiske episoder: 1 år før første infusjon: 82 % (antall ikke rapp) 1 mnd etter første infusjon: 2,5 % (antall ikke rapp) 1-5 mnd etter første infusjon: 0 % (antall ikke rapp)
Ryan (2005) Bucher (2004) Shapiro (2006) Toso (2007) Poggiolo (2006) Hafiz (2005) n=65 Kommentar: utfall for 18 pasienter er ikke rapportert. Disse har trolig ikke fullført prosedyren n=51, n=36 Kommentar: sannsynlig at dette er samme pasienter som rapportert hos Ryan 2005 Ikke-randomisert kontrollert studie, n=265 (99 transpl mot 166 uten transpl). Rapportert her som pasientserie (n=99). Kommentar: ikke systematisk rapp av utfall, få analyser mellom intervensjon og kontroll. n=23 n=26 Kommentar: alle pas 6-12 mnd etter første infusjon: 2 % (2 pasienter) Insulinuavhengighet: Insulinuavhengighet (minst 4 uker): 68 % (44/65) Median insulinuavhengighet: 15 mnd Gjennomsnittlig transplantasjonsfunksjon (målt ved C- peptidsekresjon): 25 mnd Hypoglykemiske episoder: Gjennomsnittlig hypoglykemisk score og labilitetsindeks viste markert bedring etter transplantasjon, opp til 4 år. Ingen effektdata rapportert, det rapporteres kun prosedyreutfall om sikkerhet, ingen oppfølgingsdata foreligger. Pasientene fikk utført transplantasjon av øyceller samtidig med nyretransplantasjon, etter nyretransplantasjon eller øycelletransplantasjon alene. Insulinuavhengighet: - i oppfølgingstiden (median 41 mnd): 58 % (21/36) (av disse ble 76 % (16/21) avhengig av insulin igjen etter 2 år) 1 år oppfølging: - 44 % (16/36) insulinuavhengige - 28 % (10/36) delvis funksjon i transplanterte øyceller, men insulinavhengig - 28 % (10/36) ingen funksjon i transplanterte øyceller Hypoglykemiske episoder: - ingen episoder hos pas m funksjon i øycellene (oppfølging 28 365 dager etter operasjon) Livskvalitet (Health Utilities Index mark 2 HUI2): 1 mnd etter transplantasjon var livskvalitet signifikant lavere (dårliger i forhold til baseline (0,75 ± 0,17 vs 0,81 ± 0,12, p<0,05). Ingen signifikant forskjell ved påfølgende målinger opp til 36 mnd. Frykt for hypoglykemi: sank etter 1. infusjon fra baseline (fra 53,1±13,8 til 40,2 ±18,7, p<0,00001), holdt seg lav til 24 mnd oppfølging, men økte ved 36 mnd oppfølging. Livskvalitet (over 3 år): - 1 år etter avsluttet protokoll var gj.snittlig score i diabetesrelatert livskvalitet (DQoL) signifikant bedre enn ved baseline (både satisfactio impact og worry). - helserelatert livskvalitet (HSQ 2,0) ble signifikant bedre på 1 av 8 punkt (health perception) fra baseline og ut oppfølgingstiden Effektutfall ikke rapportert, kun sikkerhet
fikk transplantert nyre eller benmarg samtidig med øycelletranspalantasjonen Molinari (2005) Kasuistikk, n=2 Effektutfall ikke rapportert, kun sikkerhet Barshes (2006) Kasuistikk, n=1 Effektutfall ikke rapportert, kun sikkerhet Sikkerhet Mellom 18 103 % uheldige hendelser ble rapportert i studiene. Flest uheldige hendelser (27 hendelser hos 26 pasienter) ble rapportert hos pasienter som samtidig med øycelletransplantasjonen gjennomgikk transplantasjon av nyrer eller beinmarg. Prosedyrerelaterte uheldige hendelsene inkluderte venetrombose, intraabdominal blødning, brokk og galleblærepunksjon leukopeni, anemi, hypofosfatemi, hyperkolesterolemi, sår i munn eller tarm, luftveisinfeksjoner og diaré samt subakutt galleblærebetennelse og endring av lever over tid (fettlever). I tillegg hadde en del pasienter bivirkninger knyttet til den imunnosuppressive behandlingen. Kostnader Det er ikke foretatt kostnadsvurderinger knyttet til transplantasjon av øyceller hos pasienter med type 1-diabetes i metodevarselet (1). Status for bruk og godkjenning Metoden for transplantasjon av øyceller til pasienter med type 1-diabetes er på forsøksstadiet i Norge (5). I vedlegg 1 kan noen pågående studier om øycelletransplantasjon ses. Informasjonen er hentet fra www.clinicaltrial.gov. Kvalitet I metodevarselet ble systematiske søk etter litteratur utført i Medline, PreMedline, EMBASE, Cochrane Library og andre relevante databaser. Det ble også foretatt søk i studieregister og på Internett. Inklusjonskriterier er beskrevet. Alle kliniske studier ble inkludert, men det ble lagt vekt på å identifisere studier med god metodisk kvalitet. Varselet inneholder tabeller med både inkluderte og ekskluderte studier, sistnevnte også med begrunnelse for eksklusjon. Referanser 1. National institute for health and clinical excellence (NICE). Interventional procedure overview of allogeneic pancreatic islet cell transplantation for type 1 diabetes mellitus. Interventional procedures programme, August 2007. 2. Aamodt G m fl. Spatio-temporal trends and age-period-cohort modeling of the incidence of type 1 diabetes among children aged <15 years in Norway 1973-1982 and 1989-2003. Diabetes Care 2007; 30, 884-889.
3. Type 1-diabetes, Norges diabetesforbund. http://www.diabetes.no/index.asp?id=23017 (26.09.08) 4. Sundar T. Rikshospitalet vil transplantere langerhansøyer. Tidsskr Nor Lægeforen 2003; 123:1170 5. Øycelletransplantasjon ved Rikshospitalet http://www.rikshospitalet.no/portal/page/portal/no/forsiden/sykdom/be handling/detaljer?p_menu_id=32169&p_sub_id=32161&p_style_id=321 82&p_doc_id=57484 (08.09.08)
Vedlegg 1. Pågående RCTer (fra www.clinicaltrials.gov) Pancreatic Islet Cell Transplantation - A Novel Approach to Immunosuppression Conditions: Islet Cell Transplantation; Type 1 Diabetes Intervention: Procedure: Islet cell transplantation Active, not recruiting Active, not recruiting Completed Active, not recruiting Allogenic Islet Cell Transplantation Condition: Diabetes Mellitus, Type 1 Interventions: Drug: Allogenic islet cells (human, U. Chicago); Procedure: Intraportal infusion of islet cells Safety and Efficacy of PEG-Encapsulated Islet Allografts Implanted in Type I Diabetic Recipients Condition: Diabetes Mellitus, Type 1 Intervention: Drug: Allogeneic Cultured Islet Cells (human); Encapsulated Human Islet Transplantation in Brittle Type 1 Diabetes Mellitus. The GRAGIL 2 Study. Intervention: Procedure: human pancreatic islet transplantation Transplantation of Pancreatic Islets in Patients With Type 1 Diabetes Mellitus and Functional Kidney Graft Intervention: Procedure: human pancreatic islet transplantation Anti-Thymocyte Globulin, Cyclosporine, and RAD in Islet Transplantation Conditions: Type 1 Diabetes Mellitus; Hypoglycemia Interventions: Biological: Allogeneic Islets of Langerhans; Drug: Everolimus; Drug: antithymocyte globulin; Drug: Cyclosporine Raptiva and Sirolimus in Islet Transplantation for Type 1 Diabetes Conditions: Type 1 Diabetes Mellitus; Hypoglycemia Interventions: Biological: Allogeneic islets of Langerhans transplant; Drug: Raptiva; Drug: Sirolimus; Drug: anti-thymocyte globulin Islet Transplantation in Type 1 Diabetic Patients Using the Edmonton Protocol of Steroid Free Immunosuppression Condition: Diabetes Mellitus, Type 1 Interventions: Drug: Edmonton Protocol of steroid free immunosuppression; Drug: Islets of Langerhans Transplantation Islet Transplantation in Type 1 Diabetes Intervention: Procedure: Islet transplant Efficacy of Islet After Kidney Transplantation Interventions: Procedure: Islet transplant; Procedure: Intensive Insulin Therapy
Completed hokt3γ1 (Ala-Ala) Combined With Sirolimus and Delayed Tacrolimus in Type 1 Diabetic Islet Allograft Recipients Conditions: Type 1 Diabetes; Hypoglycemia Interventions: Drug: Allogeneic Islets of Langerhans; Drug: hokt3γ1 (Ala-Ala)