Interaksjoner mellom næringsmidler og legemidler Anders Åsberg Farmasøytisk institutt Universitetet i Oslo anders.asberg@farmasi.uio.no
2 veier! 1. Legemiddel næringsstoffer Effekter på inntak, absorpsjon og omsetning av næringsstoffer Ofte langsom forandring! Næringsmiddel legemiddel Effekter på absorpsjon, distribusjon og eliminasjon av legemidler Oftest hurtigere effekt lettere å oppdage
1. Legemidler næringsmidler
Endret matinntak Nedsatt spyttsekresjon Mageirritasjon Appetittforandringer økt nedsatt Smaks-/luktforandringer Kvalme/brekninger Antipsykotika inklusive Li + Kreft legemidler Antibiotika Steroider
Endret absorpsjon Endret ph i mage/tarm Endret motilitet Endret gallesyreaktivitet Kompleksdannelse Endret normalflora Hemming av transportører Skade på GI-mukosa Loperamid Antiemetika Antacida Gallesyrebindere Antibiotika NSAIDs Antiepileptika Laksantia Orlistat
Endret metabolisme og utnyttelse Enzymhemming Enzyminduksjon Antimetabolitter folat Hemmere: Erytromycin Itrakonazol Paroxetin Verapamil Dilatiazem Induserere: Johannesurt Steroider Antiepileptika Rifampicin Barbiturater Sigarettrøyk
http://cyp450.no
Endret utskillelse Fortrengning fra plasmaproteiner Endret transport i nyrene folat elektrolytter mineraler vannløslige vitaminer Antibiotika Diuretika Høydose NSAIDs Probenecid B 12 tiamin
Transportprosesser i nyren A: filtrasjon B: sekresjon C: reabsorpsjon A B C Urin
Nyreclearance 120 ml C P = 0,4 mg/ml V U = 192 ml/60 min C U =15 mg/ml Mengde i urin = 48 mg/min 48 mg/min CL = 0,4 mg/ml = 120 ml/min mengde plasma (ml eller L) som blir totalt renset for legemiddel pr. tidsenhet (min eller t)
Antiepileptika fenytoin Epinat karbamazepin Tegretol Induserer enzymer i lever Økt metabolisme av vitamin D absorbsjon av kalsium bentetthet
Orlistat (Xenical ) Hemmer absorpsjon av ca. 30% av fettet Minsker opptak av fettløselige vitaminer Vitamin K?
Loop diuretika Tap av: Elektrolytter Mineraler Mg + Vannløselige vitaminer Tiamin B 12 25% av hjertesviktpasienter har tiaminmangel Minsket appetitt Økt ernæringssvikt
2. Næringsmidler legemidler
Farmakokinetikk Hjernen Lunger Filtrasjon Sessernering Reabsorpsjon Muskler, vev etc. Absorpsjon Urin Galle Induksjon Inhibisjon
Biotilgjengelighet oppløselighet tarmpassasje (absorpsjon) presystemisk metabolisme
Måter å passere cellemembraner på Aktiv (elektrokjemisk gradient) Passiv (facilitert diffusjon)
M P-glykoprotein (Pgp) Metaboliserende enzym
Mat og absorpsjon av legemidler endringer i absorpsjonsomgivelser ved inntak av mat: -> ph ( ) -> magetømningshastigheten ( ) -> blodforsyning til tarmen ( ) -> galleutskillelse ( ) matinntak kan påvirke: -> absorpsjonshastighet (C max ; T max ) av legemidler -> absorpsjonsgraden (F; AUC) av legemidler eventuell påvirkning avhenger av: -> type mat (innhold av fett, proteiner, karbohydrater etc.) -> timing (før, samtidig eller etter inntak av legemiddel)
Absorpsjon og biologisk tilgjengelighet generelt ved matinntak Redusert biotilgjengelighet -PEPT-1 F.eks. penicilliner, tetracykliner bør tas utenom måltider -Kompleksdannelse Ampicillin
Unntak Økt biotilgjengelighet Nedsatt mavetømingshastighet Nitrofurantoin Hydroklortiazid Erytromycin Diazepam Karbamazepin Lipidløselige trenger gallesyrer Griseofulvin Ciklosporin Anbefalinger om drikke/lett måltid for å redusere kvalme og brekninger Legemiddel tas til faste tider i forhold til måltider
Legemiddelmetabolisme Fase I-reaksjoner Oksidasjon, reduksjon, hydroksylering, hydrolyse Enzymene induseres eller inhiberes av nœringsmidler Fase II-reaksjoner konjugeringer m/glukuronsyre, sulfat og glutation lite påvirket av kosthold/matvarer
Fase 1 reaksjoner Cytokrom P450 (CYP) enzymer M CYP = legemiddel M = metabolitt Celle Kjerne ER MTK cyto = celle krom = farge P450 = enzymer (proteiner) som har maks ( peak ) absorpsjon ved bølgelengde 450 nm ER = endoplasmatisk reticulum MTK = mitokondrium
Mikrosomale enzymer ER Kjerne stavmikser + sentrifugering mye CYP450 mikrosomer ( såpebobler av ER) ER = endoplasmatisk retikulum
CYP familien!
CYP3A CYP2D CYP2C CYP2E CYP1A Subfamilie Isoenzymer CYP1A 1A2 CYP2C 2C9* og 2C19* (2C8) CYP2D 2D6* CYP2E 2E1* CYP3A 3A4 (3A5 og 3A7) * polymorfisme For oppdatering av CYP http://www.dml.georgetown.edu/depts/pharmacology/clinlist.html Goodman & Gilman, 9th ed, 1996
Aktivering (prodrug) Inaktivering losartan (Cozaar ) felodipin (Plendil ) CYP2C9 CYP3A4 E-3174 (10-40x mer potent enn losartan) dihydrofelodipin (inaktiv)
Metabolisme av paracetamol H HO N C CH 3 sulfatisering CYP O glukuronidisering O N toksisk metabolitt (intermediat) C O CH 3 glutationisering H HO N C CH 3 glutation O symptomer på leverskade: oppkast, kvalme, magesmerter
Næringsmidler som øker biotilgjengeligheten av legemidler Grapefrukt juice Rødvin Tranebœr juice Sort pepper
Næringsmidler hemmer CYP-enzymer Reversibel inhibisjon (som her) Irreversibel (mekanismebasert) kompetitivt non-kompetitivt A B A taperen havner i kø unfair CYP A CYP B B CYP A CYP B MB A=legemiddel A B=næringsmiddel MB=metabolitt av B
Grapefruktjuice Felodipin - Plendil Etter 5 dager med 3 glass juice/dag Sammen med 1 glass juice Bailey et al. Lancet 337, 1991 J. Clin. Invest. 99, 1997
Mekanisme Hemmer CYP3A4 i tarm Langvarig effekt Mekanisme-basert Konkurrerende Furanocoumariner bergamottin 6,7 -dihydroxy-bergamottin epoxybergamottin Hemmer P-glycoprotein?
Legemidler og grapefrukt juice (GFJ) Legemiddel Inntak av GFJ AUC (%)* Dihydropyridiner amlodipin felodipin felodipin nifedipin nimodipin metode A metode A metode A metode A metode A 120 40 200 100 150 Eksempler på legemidler som får økt biotilgjengelighet tatt sammen med GFJ. I alle studier er legemidlet gitt som en-dose til friske, frivillige forsøkspersoner. Statiner atorvastatin lovastatin (syre) lovastatin (syre) simvastatin (syre) simvastatin (syre) metode B metode A metode B metode B metode B 150 60 400 580 350 Metode A: 200-250 ml GFJ samtidig med inntak av legemidlet. Metode B: 200 ml GFJ x 3 i 3 dager før 200 ml GFJ samtidig med inntak av legemidlet. Andre buspiron cisaprid cisaprid cisaprid diazepam terfenadin metode B metode B metode A metode A metode A metode A 820 140 40 50 220 150 *Gjennomsnitts- eller medianverdier (avrundet til nærmeste 10%).
100 Rødvin kraftig CYP3A4-hemmer in vitro % CYP3A4 aktivitet 80 60 40 20 0 Kontroll Hvitvin Rødvin Grapefrukt juice Kontroll (testosteron -> 6-ß-hydroksytestosteron) Life Sciences 1998; 62: 135-142
Klinisk konsekvens?? Cisapride (vanlig tablett formulering) Offman et al. Clin Pharmacol Ther 2001:70,17-23 Økt effekt hos enkelte Felodipin (extended release formulering) Bailey et al. Clin Pharmacol Ther 2003:73,529-37 Dose dumping (forsinket absorpsjon, høy peak) hos noen pasienter Rødvin bør ikke tas sammen med medikamenter som metaboliseres av CYP3A4
Tranebœr juice Case report Mann 70 år Dårlig apetitt, stått på tranebær i 2 uker Digoxin, fenytoin, warfarin 6 uker etter, sykehus med INR>50 Døde av blødning Hemmer CYP2C9? Suvarna et al. BMJ; 2003: 327: 1454-1455.
Sort pepper Piperidin hemmer CYP3A4 og P- glycoprotein in vitro Økt plasmakons. av fenytoin og rifampin Etnisk variasjon i inntak
Næringsmidler som nedsetter effekten av legemidler Sigarettrøyk Johannesurt (prikkperikum) Alkohol Grillet mat Proteinrik mat Brokkoli, kål, k rosenkål, blomkål Appelsin juice
Induksjon CYP CYP CYP CYP CYP induksjon positiv feed-back CYP CYP CYP CYP CYP CYP CYP CYP CYP tar tid (dager -> uker) reversibelt Konsekvens er økt metabolisme og nedsatt effekt av legemiddel
Induksjon ved sigarettrøyk (polysykliske hydrokarboner) CYP1A2 klozapin (Leponex ) CYP1A2 Case report (35 år ung mann) 700-725 mg klozapin daglig i >7 år slutter å røyke 2 uker -> epileptisk anfall Ny dose: 425 mg daglig Ther Drug Monit 1999 N-demetyl-klozapin
Johannesurt St.John s wort (hypericum) Legemiddel Ciklosporin Warfarin Etinylestradiol-desogest. Digoxin Metadon Sildenafil Klinisk effekt Organrejeksjon (AUC 46%) Nedsatt effekt (INR 50%) Gjennombruddsblødning/graviditet Kons. med 25% Abstinens (AUC 19-60%) Tap av effekt Hyperforin induserer CYP3A4 og P-gp (+ andre?)
Vitamin K og warfarin Næringsmidler som inneholder mye vit.k Brokkoli Kål Rosenkål Blomkål Dannes mer koagulasjonsfaktorer! Motvirker warfarins effekt
Alkohol og medikamenter Kronisk, høyt (> 200g/dag). Induksjon av CYP --> økt metabolisme av barbiturater, fenytoin, warfarin, isoniazid og sulfonylurea (f.eks. glibenklamid) Akutt rus forbigående hemning av metabolisme Etanol --> tap av tiamin, vitamin A, D, E og K, og mineraler
Appelsinjuice Nedsatt biotilgjengelighet av celiprolol og fexofenadin Hemmer transportere (OATPs) Hesperidin?
Helsekost Norsk navn Latinsk navn Preparat Bruksområde Kliniske problemer Virkningsmekanisme Tempeltre, Ginko Ginko Biloba (L) Bio-Biloba (N-lm) Ginkgo Biloba (N-lm) Ginkgoba (N-lm) Ginkyp (N-lm) Seredrin (N-lm) Nycoplus Ginkgo Biloba (Nlm) Pharma Ginkgo Biloba (Nlm) Hukommelsessvikt Demens Tinnitus Claudicatio intermittens Astma Antioksidant Radikal scavenger Platehemmende Minsker blodviskositeten Subduralt hematom Økt blodtrykk (med tiazid) Økt blødningstendens Neurotoksisitet Interaksjon med warfarin Hemmer; CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 Potensert GABAerg aktivitet Prikkperikum, Perikum, Johannesurt, (St John s wort) Hypericum perforatum (L) Calmigen (N-lm) Hypericum (N-lm) Hyperiforce Comp (N-lm) Hyperiforce (N-lm) Libramin (N-lm) Movina (N-lm) Mild/moderat depresjon Bronkitt Brannsår Gastritt Kreft Hemoroider Hypothyroidisme Insomnia Nyresykdommer Serotonergt syndrom Fotosensitivering Minsket konsentrasjon av; ciklosporin A warfarin antikonsepsjonspill er Induserer CYPer og P-gp in vivo Hemmer (in vitro); CYP2C9 CYP2C1 CYP3A4 Ginseng Panax ginseng (H) Gerimax Ginsana Økt konsentrasjons evne Økt fysisk ytelse Antidepressiv Antoksidant Interaksjon med; warfarin MAO-hemmere Forsinket magetømning Hypertensjon
Norsk navn Latinsk navn Preparat Bruksområde Kliniske problemer Virkningsmekanisme Rød solhatt Echinasea purpurea (H) Natura kosttilskudd Solhatt Echinagard (N-lm) Echinaforce Solaray Solhatt Vitaplex solhatt Immunstimulerende Øvre luftveisinfeksjoner Lokal anaestetika Antiinflamatorisk effekt Antiviral effekt Allergiske reaksjoner Astma Hudutslett Myalgi Hepatotoksisitet Hemmer; CYP2C9 CYP1A2 CYP2D6 CYP3A4 (tarm) Induserer; CYP3A4 (lever) Radikal scavanger Legevendelrot Valeriana officinalis (L) Nycoplus Baldrian (N-lm) Sobal (N-lm) Sobal Forte (N-lm) Songha (N-lm) Relana (N-lm) Valerina (N-lm) Valerina Forte (N-lm) Sedativt Beroligende Potensierer antiepileptika Potensierer bezodiazepiner Hemmer GABA nedbrytning Lakrisrot Glycyrrhiza glabra (H) Revitonil Gastro Aktiv Solaray Lakrisrot Bronchosan (N-lm) Godis Ekspektorans Gastritt Økt plasma prednisolon konsentrasjon Hypertensjon Ødemer Pulmonære ødemer Kardiomyopati Pseudoaldosteronisme Hypokalemi Arrytmier Akutt nyresvikt Ephedra-arter (Ma Huang) Ephedra (L) Oppkvikkende (efedrin) Hypertensjon Cerebrovaskulære hendelser Arrytmier Akutt hjerteinfarkt
Norsk navn Latinsk navn Preparat Bruksområde Kliniske problemer Virkningsmekanisme Rødgjærs ris, Fermentert rødt ris Monascus purpureus HypoCol Blodfett senkende Rhabdomyolyse (sammen med ciklosporin A) Danshen, Rødrotsalvie Salvia miltiorrhiza (L) Nosweat (N-lm) Bedre blodsirkulasjonen Antitranspiratorisk Økt warfarin effekt Platedysfunksjon Kinesisk kvann, Dong Quai Angelica sinensis (H) Dong Quai Solaray Dong Quai Menopauseplager Antitrombotisk Antiarrytmika Antiastmatika Analgetika Økt warfarin effekt Økt blødningstendens Åsberg A et al. Norsk Farmaceutisk Tidskrift 2005; 3: 13-17. Åsberg A et al. Utposten 2005; 4: 31-35.
Oppsummering Individualisere legemiddelregimer med diett/naturmidler Legemidlers effekt på ernæringsstatus sannsynligvis undervurdert