14. November 2013 Nye (per)orale antikoagulantia NOAK/NOAC Ann-Helen Kristoffersen Overlege Laboratorium for klinisk biokjemi (LKB) Haukeland Universitetssjukehus
DOAK = direkte orale antikoagulantia DOAC = direct oral anticoagulants Kan ikke være nye for alltid 2
Rivaroxaban (Xarelto), Apixaban (Eliquis) Dabigatran (Pradaxa) Perzborn E et al. 2011 3
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Warfarin Pradaxa Xarelto Eliquis Mekanisme IIa hemming Xa hemming Xa hemming II, VII, IX, X Tid Cmax 1.5-3 t 2-4 t 1-3 t 72 96 t T 1/2 (t) 14-17 7-11 9-14 20-60 Renal eliminering > 80% 30% +30% metabolisert 25% Nei Indikasjon Profylakse etter kne-/ hoftekirurgi Atrieflimmer Profylakse etter kne- /hofte-kirurgi Atrieflimmer DVT, Lungeemboli Profylakse etter kne-/ hofte-kirurgi Atrieflimmer Atrieflimmer DVT, Lungeemboli Mekanisk hjerteventil Dosering x 1 profylakse x 1 x 2 x 1 x 2 AF x 2 i 3 uker v/vte Dosering Dose avhengig av medikament, indikasjon og nyrefunksjon Fast dose hos den enkelte, men dosejustering kan bli nødvendig! Inter- og intraindividuell variasjon Interaksjoner Få p-glycoprotein Få CYP3A4 p-glycoprotein Få CYP3A4 p-glycoprotein Alkohol, mat CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4 Monitorering Nei Nei Nei Ja Obs nyrefunksjon Nyrefunksjon Nyrefunksjon Regelmessig INR
Generelle laboratorieanalyser: Vurder nyrefunksjon før oppstart kreatinin og egfr Før oppstart: Hemoglobin, Trombocytter (blødningsrisiko) Leverprøver - ALAT, GT (leverfunksjon) Evt. INR og APTT (blødningsrisiko, utgangsverdier) Kontroll underveis: Vurder nyrefunksjon x 1 pr år (kreatinin/egfr) Oftere ved nedsatt nyrefunksjon, skrøpelighet, polyfarmasi Ved mistanke om redusert nyrefunksjon ut fra klinikk 5
Monitorering ikke nødvendig Studiene er utført uten MEN Vurdering av antikoagulant effekt kan være nyttig i enkelte tilfeller monitoring vs measurement 6
Mulige indikasjoner for analysering av antikoagulasjonsgrad: Blødning under behandling Akutt kirurgi (elektiv kirurgi) Alvorlig traume Mistanke om overdosering, akkumulering, intoksikasjon eldre personer + akutt sykdom nedsatt nyrefunksjon medikamentinteraksjon Indikasjon for trombolytisk behandling Iskemisk hjerneslag 7
Hvordan måle antikoagulant effekt? 1. Bestemme antikoagulasjonseffekt på eksisterende koagulasjonsanalyser APTT (tilsvarer gamle Cephotest) (ref APTT ca 30 40 sek) INR (ref INR 0.8-1.2) APTT og INR tilgjengelige ved de fleste sykehus som ØH 2. Bestemme konsentrasjon indirekte vha koagulasjonsanalyser Hemoclot trombininhibitor (HTI) dabigatran (Pradaxa) Anti-Xa analyse m/rivaroksaban (Xarelto) Anti-Xa analyse m/apixaban (Eliquis) Kun Anti-Xa analyse rivaroksaban tilgjengelig i Norge (OUS) Ikke som ØH 8
INR ved warfarinbehandling INR kan analyseres og tolkes på samme måte gjennom hele døgnet 300 Steady-state and significant increase Biological-variation and change Concentration 250 INR 200 150 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 100 50 0-50 0 200 400 600 800 1000 Time (days) 9
Viktig ved tolkning av resultater: Tid etter inntak Peak Trough Effekt av Dabigatran 200 mg x 1 hos 6 friske personer Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007 10
INR Rivaroxaban (Xarelto) Apixaban (Eliquis) Dabigatran (Pradaxa) Gezer S. Dis Mon 2003;49:691-742
INR og APTT Dabigatran (Pradaxa) INR APTT Lindahl T et al. Thromb Haemost 2011 12
Dabigatran: Resultat (Ref 30 40) INR > 1.5 APTT > 90 sek INR 1.2-1.5? APTT 70-90s INR < 1.2? APTT 44-70s APTT < 44s Dabigatrankonsentrasjon Trolig overdose el akkumulering Høy konsentrasjon, terapeutisk konsentrasjon Dabigatran finnes Lav konsentrasjon < 50 microg/l Gjelder dersom analysert ca 2 timer etter inntak (Cmax) Ved mistanke om overdosering/akkumulering analysere rett før ny dose?? Modifisert etter: http://www.ssth.se Lindahl T et al. Thromb Haemost 2011 13
PT-INR og APTT Rivaroksaban (Xarelto) INR APTT Hillarp A et al. J Thromb Haemost 2011 14
Eksempel v/lkb Kliniske opplysninger: dabigatranbehandling spontane blåmerker og/eller neseblødning og/eller petekkier Pas 1 APTT 75 sekund (ref 30 44 sek) INR 1.1 Terapeutisk? Pas 2 APTT 86 sekund INR 1.2 Terapeutisk? Pas 3 APTT 105 sekund INR 1.1 Litt høy konsentrasjon? Må tolkes i forhold til siste tablett inntak 15
Kasuistikker - Pradaxa Kvinne 84 år, massiv rektalblødning Beh 4 mndr Pradaxa - Atrieflimmer 75mg x 2, 40 kg, egfr 32 ml/min/1.73m 2 APTT > 180 sek og INR 4.6 Måling av dabigatrankonsentrasjon: 5600 ng/ml Kvinne 89 år, recidiverende neseblødninger Behandlet 5 mndr Pradaxa - Atrieflimmer 110 mg x 2, 45 kg, egfr 29 ml/min/1.73m 2 APTT 105 sek og INR 2.5 Måling av dabigatrankonsentrasjon: 2670 ng/ml Legrand M et al. Arch Intern Med 2011 16
Andre potensielle analyser for vurdering antikoagulasjonsgrad Rivaroksaban Apixaban INR Rivaroksaban og Apixaban: Anti-faktor Xa analysen (LMWH/Heparin) Svært høy verdi under behandling Kan ikke benyttes til å si noe om konsentrasjon!! Normal verdi: Svært lite eller ikke medik.? Dabigatran Dabigatran: Trombintid (TT) Svært høy verdi under behandling Kan ikke benyttes til å si noe om konsentrasjon!! Normal verdi: Svært lite eller ikke medik.? 17
Påvirkning av andre koagulasjonsanalyser Trombofiliutredning kan bli feil Antitrombin (AT) kan bli falsk normal Lupus Antikoagulant Kan bli falske positive eller negative Alle koagulasjonsfaktorer kan bli lave Fibrinogen ikke påvirket ved vår metode D-dimer, protein C, protein S, Faktor V Leiden, Protrombinmutasjon ikke påvirket 18
Informasjon fra helsedirektoratet http://helsedirektoratet.no/publikasjoner/sider/default.aspx http://www.helsedirektoratet.no/publikasjoner/informasjon-om-denye-perorale-antikoagulasjonsmidlene-dabigatran-rivaroksaban-ogapiksaban/sider/default.aspx 19
Kirurgi - Helsedirektoratet 20
21
NB! Normal APTT og INR: Kan likevel ha terapeutiske konsentrasjoner av rivaroksaban og apiksaban!!! Dabigatran: som regel forlenget APTT dersom konsentrasjoner av betydning 22
Blødning - Hdir 23
Blødning - Hdir 24
Laboratoriekontroll - Hdir 25
Antall individer som henter ut resept per måned: Antall individer 35 000 30 000 25 000 20 000 15 000 10 000 5 000 Antall individer som henter ut resept på orale antikoagulantia 40000 35000 30000 25000 20000 15000 10000 5000 0 Antall pasienter 2012 Warfarin ca 94 000 Dabigatran Warfarin Rivaroksaban Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Warfarin Apixaban Dabigatran 4091 Rivaroksaban 1327 Apixaban 334-26 Reseptregisteret September 2013
Legemiddelverket Bivirkningsmeldinger 2012: 145 meldinger med dødelig utgang ATC-gruppe B: Antitrombotiske og antikoagulerende midler: 26% 2012: 32 meldinger om de nye AK 24 alvorlige, 3 dødelig utfall Hva kan vi lære av bivirkningene? Ikke kombinere antikoagulantia med NSAIDs/ASA Fra andre land: eldre, nyre, lav vekt NB! Meld alle bivirkninger med disse midlene 27
Oppsummering Laboratorieanalyser Oppstart: Nyrefunksjonsvurdering helt nødvendig (kreatinin/egfr) Hb, TPK, ALAT, GT, evt. APTT, INR Monitorering ikke nødvendig Men: kreatinin/egfr må følges årlig Se Helsedirektoratet for råd angående kirurgi og behandling av blødning Analysering av antikoagulasjonsgrad i enkelte tilfeller F.eks før kirurgi og ved blødning 28
Annen informasjon Nye AK bør vi ha litt kaldt vann i blodet? Dyrkorn R og Hoff Roland PD Tidsskr Nor Legef 2013 Apotekforeningens kampanje NB 2013 Nye blodfortynnende 2013 http://www.apotek.no/om-legemidler/nb2013-nye-blodfortynnendelegemidler/nb2013-nye-blodfortynnende-legemidler.aspx Kunnskapssenteret http://www.kunnskapssenteret.no/publikasjoner/efficacy-and-costeffectiveness-of-new-oral-anticoagulants-compared-to-warfarin-for-theprevention-of-stroke-in-patients-with-atrial-fibrillation Svenskene har kliniske anbefalinger for hvert enkelt medikament http://www.ssth.se 29