Nyhetsbulletin nr. 2 / 2011 årgang 16

Nyhetsbulletin nr. 2 / 2011 årgang 16 Interessegruppen for Parkinsons sykdom i Norge Nasjonalt kompetansesenter for bevegelsesforstyrrelser www.sus.no/nkb 1

Leder Velkommen til et nytt nummer av Nyhetsbulletinen Parkinsons sykdom er vanligvis hovedfokuset for presentasjonene. Denne gang innledes bulletinen med et innlegg av Espen Dietrichs om essensiell tremor. Han påpeker at dette er den hyppigste bevegelsesforstyrrelsen og at vi vet svært lite om årsaker og patogenese, men at det nå er en bevegelse i retning av større interesse og forskningsinnsats ved essensiell tremor. Han beskriver også den diskusjon som foregår om tilstanden representerer en nevrodegenerativ lidelse eller ikke. Det har lenge vært diskutert om man skal starte med symptomatisk behandling av Parkinsons sykdom med en gang diagnosen er stilt eller om man skal vente til det foreligger funksjonsproblemer. Svein Ivar Bekkelund diskuterer denne problemstillingen som også ble tatt opp på siste EFNS kongress i Budapest. Et annet viktig tema ved Parkinsons sykdom som ikke alltid får nok oppmerksomhet, er vekttap. Antonie Beiske omtaler vektreduksjon hos denne pasientgruppen og konkluderer med å oppfordre nevrologiske poliklinikker til å finne fram vekta som en naturlig del av undersøkelsesprogrammet. Patogenesen ved Parkinsons sykdom er ukjent og sannsynligvis svært komplisert. Ett av temaene som diskuteres er om sykdommen er en avleiringssykdom. Ole-Bjørn Tysnes og Jan Aasly argumenterer henholdsvis for og imot et slikt konsept ved Parkinsons sykdom. Les og bli lærd eller fortsatt forvirret. Til slutt diskuterer undertegnede i sitt innlegg om det er mulig å finne mål på utvikling av det kliniske sykdomsbilde på en slik måte at dette reflekterer den underliggende nervodegenerasjon. Dette er viktig for å kunne etablere en metode som gjør at man kan bedømme på en god måte, om nye behandlinger for eksempel kan bremse utviklingen av sykdommen og dette er jo det overordnete mål for nesten all forskning ved Parkinsons sykdom. Antonie Beiske har i en årrekke vært medlem av Interessegruppen for Parkinsons sykdom i Norge. Hun har nå sluttet ved Ahus og går derfor ut av Interessegruppen. Jeg vil gjerne ønske henne lykke til videre i arbeidet, som har fokus på MS, og takke for det arbeid hun har lagt ned i gruppen! Professor Jan Petter Larsen Forskningssjef Nasjonalt kompetansesenter for bevegelsesforstyrrelser

Nyhetsbulletin nr. 2 / 2011 Årgang 16 Innhold Leder 2 Essensiell tremor nevrodegenerativ sykdom eller ikke? 4 Tidlig eller sen behandlingsstart ved Parkinsons sykdom 6 Ernæring/Underernæring ved Parkinsons sykdom 8 Mulige årsaker til α-synucleinavleiring ved Parkinsons sykdom 10 Parkinsons sykdom er ingen vanlig avleiringssykdom 12 Klinisk progresjon ved Parkinsons sykdom 14 3

Essensiell tremor nevrodegenerativ sykdom eller ikke? Espen Dietrichs Professor Nevrologisk avdeling, Oslo universitetssykehus og Universitetet i Oslo Forekomsten av essensiell tremor øker med alder. En sammenheng mellom essensiell tremor og Parkinsons sykdom er kjent, og sammenheng med Alzheimers sykdom er nylig også foreslått. Tilstanden er progredierende, andre symptomer enn tremor kan være til stede, og nevropatologiske forandringer i lillehjernen og hjernestammen er vel kjent. Likevel er det en opphetet diskusjon om essensiell tremor er en nevrodegenerativ sykdom eller ikke. Essensiell tremor er den hyppigste formen for bevegelsesforstyrrelse (1), men diagnosen er klinisk og de diagnostiske kriterier er usikre og ufullstendige. Derfor er det sannsynligvis også én av de hyppigst feildiagnostiserte bevegelsesforstyrrelsene. Den arter seg som regel som en aksjonstremor der postural tremor ofte er mest uttalt, og nesten alltid med debut i armene. Senere kan den spre seg til å inkludere hodetremor hos en tredjedel av pasientene. Etiologien er ikke kjent. Mange tilfeller følger tilsynelatende et autosomalt dominant arvemønster, men ingen gener er identifisert. Patofysiologisk virker det som om kretser av cerebellære nervebaner er affisert. Receptormekanismer, spesielt de som involverer GABA-receptorer, kan ha betydning. Men til tross for intens jakt er det foreløpig ikke påvist aktuelle polymorfismer verken i GABA-receptorer eller i GABA-transporter. Nevropatologisk ser det ut til at tre fjerdedeler av pasientene har forandringer i cerebellum, med intracellulære forandringer i Purkinjecellene og muligens redusert antall Purkinjeceller. I de øvrige hjernene er det påvist Lewy-legemer i hjernestammen, oftest i Locus coeruleus. Elan D. Louis i New York er den som argumenterer aller sterkest for at essensiell tremor er en nevrodegenerativ tilstand (2). Han mener at det er et markert tap av Purkinjeceller, han har i en rekke artikler beskrevet økende forekomst også av ikke-motoriske symptomer, blant annet kognitiv svikt, og han har også rapportert at mortaliteten er moderat økt ved essensiell tremor. Det er lett å være enig i at disse argumentene taler for en nevrodegenerativ genese. Men forutsetningen er selvfølgelig at alle observasjonene fra Louis gruppe kan bekreftes. Så langt har mange andre forskere nemlig hatt problemer med å bekrefte resultatene, og en kanadisk gruppe har ikke funnet holdepunkter for tap av Purkinjeceller verken i eget materiale eller ved gjennomgang av litteraturen (3). Heller ikke Deuschl og Elble støtter den nevrodegenerative teorien (4). De har kommet med alternativ hypotese og mener at tilstanden kan forklares med unormal ossilerende aktivitet i cerebellære kretser. De fremhever mangelen på en diagnostisk gullstandard, men mener at endret elektrisk aktivitet kan forklare både tremor, veldokumenterte cerebellære utfall, eventuelle (kontroversielle) ikke-motoriske tegn, og nevropatologiske forandringer i Purkinjecellene. Siste ord i denne debatten er definitivt ikke sagt. Men jeg synes det er interessant å merke seg at vi fortsatt mangler så mye grunnleggende forståelse når det gjelder vår vanligste bevegelsesforstyrrelse! Referanser 1. Deuschl G. et al. Lancet Neurol 2011;10:148-61 2. Louis ED. Handbook of Clinical Neurology, Vol 100, 2011, pp 433-448 3. Raiput AH, Raiput A. Parkinsonism Relat Disord 2011;17:410-412 4. Deuschl G, Elble R. Mov Disord 2009;24:2033-2041 4

Bedre livskvalitet for mennesker rammet av Parkinsons sykdom Abbott bruker store ressurser på forskning og utvikling innen immunologi, virologi, onkologi, nefrologi, neonatologi og nevrologi. Vår forskning innenfor nevrologi og parkinsonområdet har gitt gode fremskritt de siste årene. Dette har blant annet ført til utvikling av en pumpe og et system for behandling av langtkommen Parkinsons sykdom og bedret livskvalitet for en utsatt gruppe pasienter. 5 44-Duo-Mar-11

Tidlig eller sen behandlingsstart ved Parkinsons sykdom litt fra EFNS kongressen Svein Ivar Bekkelund Professor Nevrologisk avdeling, Universitetssykehuset Nord-Norge Hvorvidt man bør starte medikamentell behandling ved Parkinsons sykdom (PS) tidlig eller på et senere tidspunkt har vært diskutert i fagmiljøene i lengre tid. Argumenter for å vente med behandling til pasienten utvikler funksjonssvikt er at det ikke er tilstrekkelig dokumentasjon for at man per i dag kan bremse sykdommen ved hjelp av medikamenter. I tillegg vil symptomatisk behandling utgjøre en mindre forskjell i en situasjon med begrensede symptomer. Argumenter for en tidlig behandlingsstart er blant annet tidligere studier som har vist at celler i substantia nigra degenererer raskere i tidlig sykdomsfase ved PS (1, 2). Nyere studier, spesielt ADAGIO-studien (1), har utfordret denne tenkingen. Denne studien, som er en delayed-start studie, dvs. at studien foregår i to faser: 1) Pasientene ble først randomisert til aktiv medikament eller placebo, 2) Pasienter i begge grupper fikk deretter samme medikament. Man antar at en eventuell effekt ved å gi aktivt medikament tidlig som ikke kan oppnås ved å gi den samme behandling på et senere tidspunkt, må tilskrives en reell beskyttende effekt, og ikke bare symptomatisk effekt. 1176 pasienter ble randomisert til rasagilin 1 mg daglig i 18 måneder, rasagilin 1 mg daglig 9 måneder med forsinket start, 2 mg rasagilin i 18 måneder eller 2 mg rasagilin 9 måneder med forsinket start. Ved oppsummering etter 18 måneder fant man en signifikant forskjell på 1,7 UPDRS total skår i favør av tidlig start med 1 mg rasagilin vs. sen start med 1 mg rasagilin (P=0.02), mens det ikke var noen signifikant forskjell mellom tidlig og sen start av 2 mg rasagilin (1). Senere er det publisert en post hoc analyse der man så på behovet for tilleggsmedisinering, ADLfunksjoner, fatigue, ikke-motorisk ADL og endring i UPDRS skår etter 72 ukers behandling (2). Man fant en forskjell i ADL funksjon mellom tidlig og sen behandlingsstart i favør av 1 mg rasagilin. Ellers var det ingen forskjell mellom tidlig og sen behandlingsstart. Forverringen av UPDRS skår i placebogruppen var mindre enn forventet. Det er nylig publisert en meta-analyse av delayed-start studiene (TEMPO og ADAGIO). Kombinasjonen av disse studiene viste at tidlig behandlingsstart med rasagilin medførte en bedring i total UPDRS skår på 0,91 sammenlignet med sen behandlingsstart (P=0.05) (5). Dette er ikke tilstrekkelig dokumentasjon for å anbefale tidlig behandlingsstart i følge forfatterne (5). På EFNS-kongressen ble funnene av disse publikasjonene diskutert. Et spørsmål som ble reist, er den kliniske betydningen av en forskjell i UPDRS skår på 1,7 i løpet av 9 måneder. Er dette mer enn forventet ut fra et normalt sykdomsforløp? Det ble også reist spørsmål om hvilke endepunkt som er mest hensiktsmessig ved slike studier. Bør ADL subskår erstatte UPDRS total skår eller UPDRS motorisk skår? Studiene har ikke kunnet forklare hvorfor placebogruppen hadde en langsommere sykdomsutvikling enn forventet. En mulighet er at en mindre gruppe av disse representerer pasienter diagnostisert som PS på klinisk grunnlag, men som senere viser seg å ha normal undersøkelse av dopamin-reseptorer, dvs. såkalt SWEDDs (scans without evidence of dopaminergic deficits), men det er altså hypotetisk. Det er forventninger til oppfølgingsstudien til ADAGIO som forventes å foreligge om 2-3 år. 6

Nasjonalt Parkinson Symposium 2011 Solstrand Fjordhotel, Os, utenfor Bergen 4. - 5. november SE PROGRAM, OG MELD DEG PÅ SNAREST VIA WWW.LUNDBECK.NO Litteratur 1. Fearnley JM, et al. Ageing and Parkinson s disease: substantia nigra regional selectivity. Brain 1991;114:2283-301. 2. Pirker W, et al. Measuring the rate of progression of Parkinson s disease over a 5-year period with β-cit SPECT. Mov Dis 2003;18:1266-72. 3. Olanow CW et al. A double-blind, delayedstart trial of rasagiline in Parkinson s disease. N Engl J Med 2009;361:1268-78. 4. Rascol O, et al. A double-blind, delayed-start trial of rasagiline in Parkinson s disease (the ADAGIO study): prespecified and post-hoc analyses of the need for additional therapies, changes in UPDRS scores, and non-motor outcomes. Lancet Neurol 2011;10:415-23. 5. Clarke CE, et al. Should treatment for Parkinson s disease start immediately on diagnosis or delayed until functional disability develops? Mov Dis 2011;26:1187-93. 7

Ernæring/Underernæring ved Parkinsons sykdom Antonie Giæver Beiske Daglig leder, nevrolog, PhD MS-Senteret Hakadal M Som forventet var risikofaktorer med tanke på underernæring, alder og sykdomsvarighet. Kanskje mer overraskende var det at kvinnene hadde langt høyere odds for utvikling av underernæring enn mennene. I denne studien fant man ingen korrelasjon mellom ernæring og stadium av PS og pasientenes angivelse av svelgvansker, dyskinesier eller det å bo i institusjon, var uten betydning for ernæringsstatus. Det ble også spurt om røyking og alkoholinntak blant pasientene, men det var heller ikke assosiert med ernæringstilstanden. Ufrivillig vekttap derimot, var et alarmerende symptom på underernæring. Forfatterne gjør oppmerksom på at de PS pasientene med mest langtkommet sykdom og de med kognitiv svikt kan ha vært underrepresentert i studien, slik at de faktiske tallene vedrørende ernæringstilstand i denne populasjonen, kanskje skulle vært enda høyere. ed økende alder og sykdomsvarighet er vektreduksjon heller regelen enn unntaket hos pasienter med Parkinsons sykdom (PS). Men er vi flinke nok til å informere og fokusere på dette problemet undervegs? Eller er vi bare opptatt av å justere, legge til eller bytte ut L-Dopa, agonister, COMT og MAO-B hemmere, behandle hallusinose og smerte? Glemmer vi at fødeinntaket er det vi lever av og at ufrivillig vektreduksjon er et alarmerende symptom? Årsakene til risiko for vektreduksjon er mange og kjente. Økt basalt metabolsk stoffskifte og energiforbruk samt svelgvansker er kjente årsaker, men også problemer med innkjøp av matvarer og tilberedning av måltider er det skrevet artikler om for denne pasientgruppen. Gastrointestinale symptomer forårsaket av PS og bivirkninger av medisinene slik som dyskinesier, kan man lett forestille seg medfører vekttap. Flere og flere nevrologiske poliklinikker har nå fast tilsatte PS sykepleiere. Mitt håp er dermed at de også finner fram vekta og at veiing kan bli en like selvfølgelig del av oppfølgingen av PS pasientene som blodtrykkskontrollen. Ernæringsproblemer ved PS er nylig beskrevet i en oversiktsartikkel (Barichella 2009). Den anbefales for den spesielt interesserte leser. Jaafar og kollegaer gjennomførte en studie for å vurdere forekomsten av underernæring i en populasjon av PS pasienter i nordøst England. Detaljene vedrørende metode og resultater er dokumentert i en lett lesbar artikkel (Jaafar 2010). Resultatet kan kort sammenfattes med at underernæring fantes hos 15 % av pasientene (BMI<20), mens 23 % var i faresonen for å utvikle underernæring. I en tilsvarende aldersgruppe i en italiensk normalpopulasjon var kun 3.6% underernærte (BMI<20). Referanser Barichella M et al. Major nutritional issues in the management of Parkinson s disease. Mov Disord 2009; 24: 1881-1892. Jaafar AF et al. A cross-sectional study of the nutritional status of community-dwelling people with idiopathic Parkinson s disease. BMC Neurology 2010; 10: 124: 1-6. 8

LEONBERG.NO Azilect 1 mg Reduserer symptomer og sykdomsprogresjon ved Parkinsons sykdom1 Én daglig REFERANSE: 1) Olanow et al. N Engl J Med 2009;361:1268-78 www.nejm.org C Azilect Teva 1 tablett 1 mg 1 gang daglig MAO-B-hemmer ATC-nr.: N04B D02 T TABLETTER 1 mg: Hver tablett inneh.: Rasagilinmesilat tilsv. rasagilin 1 mg, hjelpestoffer. Indikasjoner: Behandling av Parkinsons sykdom, som monoterapi (uten levodopa) eller som tilleggsbehandling (med levodopa) hos pasienter med doseavhengige fluktuasjoner. Dosering: 1 mg 1 gang daglig med eller uten levodopa. Kan tas med eller uten mat. Eldre: Dosejustering er ikke nødvendig. Barn og unge (<18 år): Sikkerhet og effekt er ikke undersøkt, og anbefales derfor ikke. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for noen av innholdsstoffene. Samtidig behandling med andre monoaminoksidasehemmere (MAO-hemmere, inkl. reseptfrie legemidler og naturmidler, f.eks. johannesurt) eller petidin. Det må gå minst 14 dager mellom seponering av rasagilin og til behandling med MAO-hemmere eller petidin påbegynnes. Alvorlig nedsatt leverfunksjon. Forsiktighetsregler: Samtidig bruk av fluoksetin eller fluvoksamin bør unngås. Det bør gå minst 5 uker fra seponering av fluoksetin og til behandling med rasagilin påbegynnes. Det bør gå minst 14 dager mellom seponering av rasagilin og til behandling med fluoksetin eller fluvoksamin påbegynnes. Samtidig bruk av dekstrometorfan eller sympatomimetika, som finnes i nasale og orale slimhinneavsvellende midler eller forkjølelsesmidler som inneholder efedrin eller pseudoefedrin, anbefales ikke. Forsiktighet bør utvises når behandling påbegynnes ved lett nedsatt leverfunksjon. Bør unngås ved moderat nedsatt leverfunksjon. Hvis pasientens tilstand forverres fra mild til moderat nedsatt leverfunksjon bør rasagilinbehandling avsluttes. Interaksjoner: Interaksjon ved samtidig bruk av MAO-hemmere (inkl. reseptfrie legemidler og naturmidler, f.eks. johannesurt) og fluoksetin, fluvoksamin, sympatomimetika, dekstrometorfan, SSRI, SNRI, trisykliske og tetrasykliske antidepressiver. Fordi rasagilin har MAO-hemmende effekt, bør antidepressiver gis med forsiktighet. Samtidig administrering av ciprofloksacin (CYP 1A2-hemmer) øker AUC av rasagilin med 83%. Potente CYP 1A2-hemmere kan påvirke plasmanivået av rasagilin og bør administreres med forsiktighet. Risiko for at plasmanivået av rasagilin hos røykere kan bli nedsatt, pga. induksjon av CYP 1A2. Ved samtidig bruk av entakapon øker clearance for rasagilin med 28%. Graviditet/Amming: Overgang i placenta: Kliniske data for eksponering under graviditet er ikke tilgjengelig. Forsiktighet anbefales ved bruk til gravide. Overgang i morsmelk: Ukjent. Eksperimentelle data indikerer hemming av prolaktinsekresjonen, og melkeproduksjonen kan derfor hemmes. Forsiktighet anbefales når preparatet gis til ammende. Bivirkninger: Svært vanlige ( 1/10): Nevrologiske: Hodepine (monoterapi), dyskinesi (kombinasjonsbehandling). Vanlige ( 1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Leukopeni. Gastrointestinale: Flatulens, buksmerter, forstoppelse, kvalme, oppkast, munntørrhet. Hjerte/kar: Angina pectoris, ortostatisk hypotensjon. Hud: Dermatitt, utslett. Immunsystemet: Allergi. Infeksiøse: Influensa. Luftveier: Rhinitt. Muskel-skjelettsystemet: Muskelog skjelettsmerter, nakkesmerter, artritt, artralgi. Nevrologiske: Dystoni, karpaltunnelsyndrom, balanseforstyrrelse. Nyre/urinveier: Vannlatingsbesvær. Psykiske: Depresjon, hallusinasjoner, unormale drømmer. Stoffskifte/ernæring: Redusert appetitt. Svulster/cyster: Hudkreft. Øre: Vertigo. Øye: Konjunktivitt. Øvrige: Feber, ubehag, redusert vekt, fall. Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100): Hjerte/kar: Hjerteinfarkt. Hud: Vesikulobulløst utslett. Nevrologiske: Cerebrovaskulær hendelse. Psykiske: Forvirring. Rapportert etter markedsføring: Tilfeller av serotoninergt syndrom med agitasjon, forvirring, stivhet, feber og muskeltrekninger hos pasienter samtidig behandlet med antidepressiver/ SNRI. Tilfeller av økt blodtrykk, inkl. sjeldne tilfeller av hypertensive kriser forbundet med inntak av en ukjent mengde tyraminrik mat, og ett tilfelle av økt blodtrykk hos en pasient som samtidig brukte karkontraherende øyedråper med tetrahydrozolinhydroklorid. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Symptomer rapportert etter doser fra 3 mg til 100 mg inkl. dysfori, hypomani, hypertensive kriser og serotoninergt syndrom. Overdose kan være forbundet med signifikant hemming av både MAO-A og MAO-B. I en enkelt-dose-studie fikk friske 20 mg/dag og i en 10-dagers studie fikk friske 10 mg/dag. Bivirkningene var milde til moderate og ikke relatert til rasagilinbehandling. I en dosefinnende studie av pasienter på kronisk levodopabehandling som ble behandlet med rasagilin 10 mg/dag, er det rapportert uønskede hjerte-karreaksjoner (inkl. hypertensjon og postural hypotensjon) som forsvant etter avsluttet behandling. Disse symptomene kan ligne de en ser med ikke-selektive MAO-hemmere. Intet spesifikt antidot. Behandling: Pasienten overvåkes, og nødvendig symptomatisk og støttende behandling gis. Se Giftinformasjonens anbefalinger N04B D02 side d. Egenskaper: Klassifisering: Selektiv MAO-B-hemmer. Virkningsmekanisme: Potent, irreversibel selektiv MAO-B-hemmer som kan gi økt ekstracellulært nivå av dopamin i striatum. Det forhøyde dopaminnivået, og derved den økte dopaminerge aktiviteten, er sannsynligvis årsaken til effektene på dopaminerg motorisk dysfunksjon. Absorpsjon: Raskt. Cmax etter ca. 0,5 timer. Absolutt biotilgjengelighet 36%. Proteinbinding: Plasmaproteinbinding ca. 60-70%. Fordeling: Gjennomsnittlig distribusjonsvolum 243 liter. Halveringstid: Terminal halveringstid 0,6-2 timer. Metabolisme: Nesten fullstendig i leveren via CYP 1A2. Rasagilin metaboliseres ved N-dealkylering og/eller hydroksylering til 1-aminoindan, 3-hydroksy-N-propargyl-1-aminoindan og 3-hydroksy-1-aminoindan. Utskillelse: Primært via urin (62,6%), sekundært via feces (21,8%). Total utskillelse (84,4%) etter 38 dager. <1% skilles ut uforandret i urin. Pakninger og priser: 28 stk. (blister) kr. 1032,20. 112 stk. (blister) kr. 4023,90. T: Refusjonsberettiget bruk: Behandling av Parkinsons sykdom, som tilleggsbehandling (med levodopa) hos pasienter med doseavhengige fluktuasjoner. ICPC: N87. Parkinsons sykdom. ICD: G20. Parkinsons sykdom. Vilkår 44: Refusjon gis kun i kombinasjon med levodopa/dekarboksylasehemmer hos pasienter med fluktuerende Parkinsons sykdom og motoriske «end-of-dose»-fluktuasjoner som ikke kan stabiliseres med levodopa/dekarboksylasehemmer. Sist endret: 18.01.2011 H. Lundbeck A/S Strandveien 15 b Postboks 361, 1326 Lysaker Tel.: 91 300 800 Fax: 67 53 77 07 www.lundbeck.no www.azilect.com

Mulige årsaker til α-synucleinavleiring ved Parkinsons sykdom Ole-Bjørn Tysnes Professor Nevrologisk avdeling, Haukeland Universitetssykehus Begrepet avleiringssykdom er hyppigere og hyppigere benyttet ved de fleste nevrodegenerative sykdommer i CNS. Det er en generell aksept for at amyloidavleiring driver progresjonen av Alzheimers sykdom, og ved Parkinsons sykdom (PS) er avleiring av α-synuclein (α-syn) i Lewylegemer det patologiske kjennetegn på sykdommen, selv om det ved enkelte tilfeller av genetisk PS ikke er mulig å påvise klassiske Lewylegemer. Jeg vil i det følgende diskutere hvordan avleiring av α-syn kan knyttes til utvikling av PS og progresjon av sykdommen. Kunnskap om mendelsk nedarvede tilfeller av PS har vært drivende for kunnskapsutviklingen om årsak/patogenese til PS. Etter at mutasjon i genet for α-syn ble påvist i en parkinsonfamilie ble α-syn raskt identifisert som en viktig bestanddel av Lewylegemer, i tillegg til ubiquitin. Ubiquitin inngår i den proteosomale nedbrytningen av cellulære proteiner, inklusive α-syn. Det er da nærliggende å tenke seg at en proteosomal dysfunksjon med redusert proteinnedbrytning er årsak til PS. α-syn som ikke er brutt ned akkumulerer i nevronene som Lewylegemer som et tegn på den sviktende proteosom funksjonen. Denne hypotesen ble understøttet av andre påviste genetiske årsaker til PS. Parkin ble funnet å være en ubiquitin ligase som var sentral i ubiquitineringen av α-syn, mens flere andre arvelige årsaker til PS (PINK1, DJ1, LRRK2) ble knyttet til mitochondriefunksjonen. Ettersom den proteosomale proteinnedbrytningen er energikrevende ble dette oppfattet å passe godt inn i hypotesen om at svikt i den proteosomale funksjon, var viktigste årsak til utvikling og progresjon av PS. Det siste året er det kommet ny informasjon som setter spørsmålstegn ved proteosomhypotesen [1]. Viktigste årsak er at både PINK1 og Parkin er påvist å være svært viktige for normal mitochondriefunksjon. Redusert PINK1- eller Parkinuttrykk fører til fragmentering av mitochondrier og celledød. Dersom en overuttrykker Parkin, vil dette beskytte mitochondriene slik at de ikke brytes ned selv om PINK1 er redusert. Parkin er således ikke bare knyttet til det proteosomale systemet (ubiquitin ligase), men er helt sentral for mitochondriehomeostasen. Videre er α-syn vist å kunne påvirke mitochondriefunksjonen. Overuttrykk av α-syn eller mutert α-syn fører til mitochondriedysfunksjon som igjen fører til dannelse av α-syn fibriller eller oligomerer. Dette er alfa-syn strukturer som cellen har vanskelig for å bryte ned og som fører til ytterligere akkumulasjon av α-syn. Fra disse arbeider er det gjort sannsynlig at PS primært skyldes en mitochondriedysfunksjon. Akkumulering av α-syn og ubiquitin i Lewylegemer er mer et sekundærfenomen. For 2 år siden ble det ved autopsistudier påvist α-syn positive Lewylegemer i transplanterte nevroner (autopsi av avdøde pasienter som hadde fått embryonale stamceller implantert i hjernen. Nevronene hadde bare hatt ca 10 års levetid). Ettersom det var vanskelig å forstå at disse cellene allerede hadde utviklet Lewylegemepatologi, foreslo Olanow at α-syn kunne ha prionliknende egenskaper og spre seg direkte til transplanterte nabonevroner [2]. Det er siden eksperimentelt påvist at α-syn kan overføres fra et nevron til annet og at dette kan føre til dannelse av Lewylegemeliknende inklusjoner. Hypotesen vil da være at 10

α-syn kan innta en struktur som er vanskeligere nedbrytbar. Dette fører til akkumulasjon og celledød. Hypotesen understøttes av at α-syn oligomerer er vist å være vanskeligere nedbrytbare enn det fulle proteinet. Slike oligomerer er også vist å føre til degenerasjon av nevroner i kultur. Videre er det påvist at α-syn ikke bare metaboliseres gjennom proteosomale prosesser, men også ved autofagi. Dette representerer energidrevet lysosomal proteinnedbrytning. PS er kjent for å kunne forekomme hos personer som er heterozygote for Gauchers sykdom. Glukocerebrosidase som er redusert ved denne tilstanden er et lysosomalt enzym. Nylig er også påvist at familiær PS kan være koblet mot andre lysosomale enzymer. Referanser 1. Xie, W., O.W. Wan, and K.K. Chung, New insights into the role of mitochondrial dysfunction and protein aggregation in Parkinson s disease. Biochim Biophys Acta, 2010. 1802(11): p. 935-41. 2. Olanow, C.W. and S.B. Prusiner, Is Parkinson s disease a prion disorder? Proc Natl Acad Sci U S A, 2009. 106(31): p. 12571-2. Det er per i dag enighet om at avleiring av α-syn står helt sentralt ved utvikling av PS. Det kan argumenteres for redusert nedbrytning pga. lysosomal svikt eller sviktende autofagi, begge mer eller mindre koblet mot sviktende mitochondriefunksjon. Per i dag kan en si at sviktende mitochondriefunksjon mest sannsynlig er tilstede helt initialt. Sviktende nedbrytning av α-syn er toksisk for nevroner og fører til celledød. Mest sannsynlig er akkumulasjon i Lewylegemer en måte cellen har for å beskytte seg mot det toksiske proteinproduktet. 11

Parkinsons sykdom er ingen vanlig avleiringssykdom Jan O. Aasly Professor Nevrologisk avdeling, St. Olavs Hospital Det er blitt hevdet at Parkinsons sykdom, PD, er en avleiringssykdom. Vel, det kan det kanskje være, men per i dag har vi ikke funnet ut hva som avleires. PD er ikke en avleiringssykdom i ordets egentlige forstand. Det er ikke påvist noe stoff eller noen stoffer som skilles ut eller avleires. Til sammenligning kan nevnes hemochromatose og Wilsons sykdom der jern respektive kobber skilles ut og forgifter det organ som blir overfylt. Riktignok kan man her finne parkinsonisme som delsymptom, men i tillegg finnes funn og symptomer fra andre organ, et viktig kjennetegn ved avleiringssykdommer. Ved ulike metabolske sykdommer finner man også avleiringer av større og mer komplekse molekyler. Det finnes et utall biokjemiske defekter som kan gi seg uttrykk som en avleiringssykdom. De fleste av disse starter tidlig i livet og fører oftest til forsinket utvikling og ofte til mental retardasjon. Lysosomale avleiringssykdommer utgjør en stor gruppe. De fleste kjente lysosymale sykdommer starter tidlig og har en rekke organmanifestasjoner. En av de aller vanligste lysosymale sykdomer er morbus Gaucher. Det er en autosomalt recessiv tilstand forårsaket av mangel på enzymet glukocerebrosidase, noe som fører til avleiring av sfingolipider. Lignende avleiringer ser man blant annet ved Fabrys sykdom og ved metachromatisk leukodystrofi. Morbus Gaucher har dog en eller annen assosiasjon til PD. Store studier har vist at personer heterozygote for noen få mutasjoner i genet for glukocerebrocidase har signifikant økt risiko for PD uten at disse personer viser andre tegn på sykdommen. Man finner ingen anemi, splenomegali, beinmargssvikt eller smerter i ledd og knokler (1). Feil i glykosylering av ulike proteiner kan gi nevrologiske symptomer, men felles for alle disse er at de manifesterer seg i mange andre organer. Parkinsonisme er intet vesentlig symptom ved disse sykdommer. Rigiditet og bradykinesi kan forekomme, men dette er fellesnevnere i sluttstadiet ved alle kroniske progressive sykdommer med affeksjon av CNS. Ved Parkinsons sykdom foreligger en redusert funksjon i flere av respirasjonskjedens enzymer. Dette har vært påvist både ved såkalt sporadisk PD og ved visse kjente arvelige former. Pasienter med mutasjoner i parkin-, (Park 2), og PINK1-genet, (Park 6) har klar affeksjon av mitochondriale funksjoner. Til forskjell fra andre pasienter med mitochondriesykdom har pasienter med parkineller PINK1-mutasjoner ingen systemisk affeksjon. Mitochondriepatier er progressive sykdommer, ofte kombinert med symptomer fra energikrevende organer, spesielt muskel, CNS, øyne, hjerte og lever. Pasientene er ofte kortvokste og noen former er kombinert med økt forekomst av nedsatt hørsel og diabetes mellitus. I de mest affiserte organer finner man praktfulle inklusjonslegemer, ofte kalt parakristallinske inklusjonslegemer. Dette mangler ved den mest undersøkte formen, parkin-relatert PD. Disse har tvert i mot en meget langsomt progredierende PD-variant. Sykdommen starter tidlig i livet og kan gi meget uttalte parkinsonsymptomer, men disse forblir levodopa responsive og demensutvikling hos disse pasienter forekommer sjelden. Ingen som noen gang har hatt slike pasienter vil betvile at dette er ekte Parkinsons sykdom. Eric Ahlskog har derfor innført begrepet nigropatier for å beskrive denne variant som ikke progredierer 12

rostralt opp mot de høyere kortikale områder (2). Parkin-relatert PD, Park 2, savner også de legemer i hjernen som patologene bruker som kjennetegn på en ekte Parkinsons sykdom, de såkalte Lewylegemer (3-6). Hvis nå PD skulle være en avleiringssykdom så burde de som fikk sykdommen ved ung alder, de som har de mest uttalte symptomer og som har brukt de høyeste doser levodopa i alle fall utvikle Lewy-legemer. Det gjør de ikke. Finner man så Lewy-legemer ved andre typer arvelig PD? Rapporter så langt viser at pasienter med LRRK2-relatert PD oppviser Lewy-legemer i ca halvparten av tilfellene. I en meget interessant artikkel fra 2004 fant man ulike forandringer hos 3 pasienter med klassisk PD fra en slekt som senere viste seg å ha en LRRK2-mutasjon (7). Selv om Lewy-legemer er et sikkert tegn på sykdommen, så er det ingen klar sammenheng mellom det kliniske bildet og de patoanatomiske funn ved autopsi hos pasienter med LRRK2-assosiert PD. Med andre ord, man kan ha den mest klassiske PD uten å ha de typiske avleiringer i hjernen. Noen ganger finner man Lewy-legemer som tilfeldig funn ved autopsi uten at det på forhånd har vært tegn til sykdom, andre ganger finner man ingen legemer tross fullt utviklet PD(8). Kanskje er PD sågar en prionsykdom (9)? Som man forstår blir det ikke lett å få inn alle disse variasjoner inn under kriteriene for tradisjonelle avleiringssykdommer. Referanser 1. Sidransky E, Nalls MA, Aasly JO, et al. Multicenter analysis of glucocerebrosidase mutations in Parkinson s disease. N Engl J Med 2009;361:1651-61. 2. Ahlskog JE. Parkin and PINK1 parkinsonism may represent nigral mitochondrial cytopathies distinct from Lewy body Parkinson s disease. Parkinsonism Relat Disord 2009;15:721-7. 3. Mori H, Kondo T, Yokochi M, et al. Pathologic and biochemical studies of juvenile parkinsonism linked to chromosome 6q. Neurology 1998;51:890-2. 4. Hayashi S, Wakabayashi K, Ishikawa A, et al. An autopsy case of autosomal-recessive juvenile parkinsonism with a homozygous exon 4 deletion in the parkin gene. Mov Disord 2000;15:884-8. 5. van de Warrenburg BP, Lammens M, Lucking CB, et al. Clinical and pathologic abnormalities in a family with parkinsonism and parkin gene mutations. Neurology 2001;56:555-7. 6. Morales B, Martinez A, Gonzalo I, et al. Steele- Richardson-Olszewski syndrome in a patient with a single C212Y mutation in the parkin protein. Mov Disord 2002;17:1374-80. 7. Wszolek ZK, Pfeiffer RF, Tsuboi Y, et al. Autosomal dominant parkinsonism associated with variable synuclein and tau pathology. Neurology 2004;62:1619-22. 8. Frigerio R, Fujishiro H, Ahn TB, et al. Incidental Lewy body disease: do some cases represent a preclinical stage of dementia with Lewy bodies? Neurobiol Aging 2011;32:857-63. 9. Olanow CW, Prusiner SB. Is Parkinson s disease a prion disorder? Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106:12571-2. 13

Klinisk progresjon ved Parkinsons sykdom Jan Petter Larsen Professor Nasjonalt kompetansesenter for bevegelsesforstyrrelser, Stavanger Universitetssjukehus Det er av stor betydning både å kunne beskrive og kunne forutsi utviklingen av symptomer og plager ved Parkinsons sykdom. For eksempel er en god og relevant beskrivelse av progresjon nødvendig når man ønsker å studere om en intervensjon kan påvirke hvor raskt sykdommen utvikler seg. Likeledes vil kunnskap om faktorer som påvirker progresjonen, være viktig for informasjon og planlegging av behandlingsopplegget for den enkelte pasient. Imidlertid er begrepet progresjon av Parkinsons sykdom ikke entydig og det er heller ikke opplagt hvordan klinisk progresjon best kan måles. Braaks hypotese om progresjon ved Parkinsons sykdom for eksempel, omhandler utviklingen av patologien i hjernen og ikke den kliniske utvikling av sykdommen. Men begrepet klinisk progresjon er heller ikke uproblematisk. Mange vil nok da først og fremst tenke på den motoriske progresjonen og derfor beskrive denne ved hjelp av for eksempel del 3 av Unified Parkinson s Disease Rating Scale (UPDRS). Imidlertid er det i dag akseptert at sykdommen affiserer store deler av hjernen og at dette medfører utvikling av en rekke plager og symptomer som er ikke-motoriske og som ikke reflekteres i UPDRS-skåringen. Det diskuteres derfor i dag ulike metoder som kan gi bedre mål for progresjon ved Parkinsons sykdom. Motorisk utvikling som mål for klinisk progresjon Den klassiske metoden for å måle progresjon av sykdommen har vært å følge utviklingen av motoriske problemer som tremor, akinesi, rigiditet og posturale endringer. Det er flere utfordringer også i forhold til dette. Den viktigste er at pasientene vil bli behandlet med medikamenter som i varierende grad vil dempe symptomene. Denne variasjonen gjelder både mellom pasienter, men også etter hvilken type symptomer pasientene har. Symptomer som er relatert til posturale endringer vil ofte være lite påvirket av medisinene og det er blitt hevdet at nettopp disse er de mest relevante for å følge sykdommens progresjon. De fleste eksperter er allikevel enig om at UPDRSmotor skåren er det beste målet på progresjon i den tidlige fasen av sykdommen. Noen foreslår at denne også kombineres med levodopaekvivalent døgndose til en indeks som da tar hensyn til den medikamentelle behandlingen. Videre er man enig om at bare målinger som er gjort etter at pasientene er oppe på optimal dosering, kan brukes for å beregne progresjonen og dessuten bør man bruke statistisk modellering der alle observasjoner blir brukt til å beregne en såkalt slope som det beste målet. I Adagio-studien har man fulgt disse prinsippene (ref?). Bruk av milestones som mål for klinisk progresjon En annen tilnærming for å beregne den kliniske progresjon er å følge pasientene til det oppstår forskjellige nye symptomer som kan brukes som milestones i sykdomsutviklingen. Disse vil kunne være medikamentrelaterte som utvikling av motoriske komplikasjoner eller uavhengige. Den siste gruppen kan omfatte tid til demensutvikling eller for eksempel regelmessige fall. Videre kan det å endre sykdomsbilde til dominerende aksiale 14

og posturale endringer såkalt PIGD-parkinsonisme være et relevant mål på at sykdommen har nådd en ny fase. Ulempene med denne type mål på sykdomsprogresjon er at det ofte vil ta mange år før en stor nok andel av pasientene har fått symptomene til at de kan brukes til å vurdere om ulike intervensjoner har klart å påvirke sykdomsutviklingen. Hva er kjent om klinisk progresjon ved Parkinsons sykdom? For å undersøke den kliniske progresjon ved Parkinsons sykdom er det nødvendig med langtids (mer enn 5 år) kohort studier som tar utgangspunkt helst i en representativ gruppe av pasienter med Parkinsons sykdom og en kontrollgruppe. Ingen studier internasjonalt oppfyller alle disse kravene, men flere er startet eller under planlegging. Den norske ParkVest-studien er den undersøkelsen som har fulgt en slik populasjon lengst og i løpet av 2011 vil alle pasienter og kontroller ha gjennomført 5-års besøk. Imidlertid finnes det en rekke andre longitudinelle studier som kan bidra med kunnskap om den kliniske progresjon ved sykdommen. Det bildet man har etablert er at Parkinsons sykdom under behandling er en langsomt progredierende sykdom med en gjennomsnittlig forverring på 2-3 % per år i motorisk funksjon. De fleste utvikler motoriske komplikasjoner, men som regel først etter relativt mange år. Imidlertid når sykdommen har pågått noen år, så vil sykdomsbildet domineres av posturale problemer som fall, og en rekke ulike ikke-motoriske symptomer. Det er beregnet at den kumulative livstidsprevalens for demens er 80%. Konklusjon Dette innlegget forsøker å å beskrive behovet for og vanskene med å utpeke en god og omforent metode til å måle klinisk progresjon ved Parkinsons sykdom. Disse problemene gjør at det vil være svært vanskelig å oppnå full enighet om at intervensjon virkelig kan bremse sykdomsutviklingen. Samtidig har disse utfordringene blitt et viktig fokus for forskning ved sykdommen. En rekke studier internasjonalt og i Norge forsøker å innhente ny kunnskap om sykdomsutviklingen og basert på denne forskningen vil det forhåpentligvis bli mulig å utvikle bedre og sikrere mål på sykdomsutvikling. 15

Nasjonalt Kompetansesenter for Bevegelsesforstyrrelser (NKB) Stavanger Universitetssjukehus Postboks 8100 4068 Stavanger ISSN 1892-9699 (trykt utg.) ISSN 1891-8786 (online) 16