(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07C 233/79 ( ) A61K 31/4412 ( ) A61K 31/444 ( ) A61P 25/00 ( ) C07C 233/00 ( ) C07D 213/81 ( ) C07D 215/48 ( ) C07D 231/14 ( ) C07D 241/44 ( ) C07D 333/38 ( ) C07D 401/12 ( ) C07D 401/14 ( ) C07D 403/12 ( ) C07D 405/12 ( ) C07D 405/14 ( ) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato (30) Prioritet , US, P , US, P (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK SM TR Utpekte samarbeidende stater AL BA RS (73) Innehaver H. Lundbeck A/S, Ottiliavej 9, 2500 Valby-Copenhagen, Danmark (72) Oppfinner JIMENEZ, Hermogenes, N., 80 Nolton Street, Belleville, NJ 07109, USA LI, Guiying, 76 Rutgers Place Apt. 1, River Edge, NJ 07661, USA DOLLER, Dario, 15 Quarterhorse Crossing, Sparta, NJ 07871, USA GRENON, Michel, 117 Rochelle Parkway, Saddle Brook, NJ , USA WHITE, Andrew, D., West Splitstone, Pinckney, MI 48169, USA GUO, Maojun, 1155 Guanglan RoadNo. 29 Room 301, PudongShanghai , Kina MA, Gil, 2306 Windsor Park CT, Englewood, NJ 07631, US-USA (74) Fullmektig Bryn Aarflot AS, Postboks 449 Sentrum, 0104 OSLO, Norge (54) Benevnelse Adamantyl-diamid-derivater og anvendelser av de samme (56) Anførte publikasjoner EP-A JP-A US-A WO-A-00/73283 WO-A-03/ WO-A-2006/ BACH ET AL.: "Metabotropic glutamate receptor 5 modulators and their potential therapeutic applications" EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, vol. 17, no. 4, 1 April 2007 ( ), pages , XP cited in the application BEWICK ET AL.: "Electrochemical Difunctionalisation of Adamantane and further Oxidation of Substituted Adamantanes" JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1: ORGANIC AND BIO-ORGANIC CHEMISTRY ( ), vol. 16, 1977, pages , XP

2 BEWICK ET AL.: "The Electrochemical Difunctionalisation of Saturated Hydrocarbons" TETRAHEDRON LETTERS, no. 8, 1976, pages , XP DATABASE CA [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; BETTAYEB, KARIMA ET AL: "Meriolins, a New Class of Cell Death-Inducing Kinase Inhibitors with Enhanced Selectivity for Cyclin -Dependent Kinases" XP retrieved from STN Database accession no. 2007: & CANCER RESEARCH, 67(17), CODEN: CNREA8; ISSN: , 2007, DATABASE CHEMCATS [Online] CHEMCATS ABSTRACTS SERVICES, COLUMBUS, OHIO, US; XP retrieved from STN & "Scientific Exchange Product List" 27 May 2009 ( ), SCIENTIFIC EXCHANGE, INC., CENTER OSSIPEE, NH, USA GEORGE W. SMITH AND HARRY D.WILLIAMS: "Reactions of adamantane and adamantane derivatives" JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 26, 1961, pages , XP SEINO ET AL.: "Synthesis of Aliphatic Polyimides Containing Adamantyl Units" JOURNAL OF POLYMER SCIENCE, PART A: POLYMER CHEMISTRY, vol. 37, no. 18, 1999, pages , XP STETTER, H. AND WULFF, C.: "über die Bromierung des Adamantans" CHEMISCHE BERICHTE, vol. 93, 1960, pages , XP

3 1 Beskrivelse OPPFINNELSENS OMRÅDE [0001] Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer adamantyldiamid-derivater, så vel som farmasøytiske preparater og metoder for behandling ved anvendelse av de samme. BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN [0002] Foreliggende oppfinnelse angår adamantyldiamid-derivater som virker som allosteriske modulatorer av den metabotrope glutamatreseptor 5 (mglu5 reseptorer eller mglur5), så vel som farmasøytiske preparater og metoder for behandling ved anvendelse av disse forbindelser. [0003] Glutamat er den viktigste eksitatoriske neurotransmitter i pattedyrsentralnervesystemet. Ett middel for å modulere glutamat neurotransmisjon er gjennom metabotrope glutamatreseptorer (mglurer); et annet middel er ionotrope reseptorer. Til nå er åtte mglurer klonet og klassifisert i tre grupper basert på sekvenshomologi, foretrukket signaltransduksjons-bane og farmakologi. Gruppe I av mglurer omfatter mglur1 og mglur5, mens Gruppe II omfatter mglur2 og mglur3 og Gruppe III omfatter mglu4, 6, 7 og 8 reseptorer. [0004] mglu reseptorer har en essensiell rolle i normale hjernefunksjoner så vel som ved nevrologiske, psykiatriske og neuromuskulære lidelser. mglu5 reseptorer er lokalisert primært post-synaptisk og sterkt uttrykt i de limbiske hjerneregioner. mglu5 reseptorer er også uttrykt i thalamus-, ryggmarg- og vagusnerve-systemer, så vel som perifert i huden på nerveender og C fibere. [0005] Ligander til mglu5 reseptorene er vist til å forespeile lidelser i det perifere nervesystem og i sentralnervesystemet. See e.g., G. Jaeschke et al., "mglu5 reseptorantagonister og deres terapeutisk potensiale," Expert Opin. Ther. Patenter, 2008, 18, 2: Likevel mener noen at glutamatanaloger som målsøker det ortosteriske bindingssete kan være begrenset ved lav hjernepenetrering og utilstrekkelig selektivitet med hensyn til de forskjellige mglur-undertyper. Syntetisk agonister kan føre til kontinuerlig stimulering av reseptoren ettersom de ofte er utformet til å være metabolsk stabile. Denne kontinuerlige stimulering er ikke nødvendigvis ønskelig, på grunn av potensielle reseptor-desensibiliseringsfølger. Også, med hensyn til reseptor okkupasjon,

4 2 kan syntetisk antagonister føre til forlenget blokade av reseptorfunksjon, som ikke kan være kompatibel med kinetikkene til patologien av en sentralnervesystemlidelse. [0006] Imidlertid, er en mer selektiv og kontrollert "fin-tuning" virkning på mglu5 reseptoren mulig gjennom allosterisk modulering. See e.g., P. Bach et al., "Metabotropic glutamate receptor 5 modulators and their potensial therapeutic applications," Expert Opin. Ther. Patents, 2007, 17, 4: Allosterisk modulering refererer til binding ved en modulator ligand til et sete på en reseptor som er forskjellig fra det ortosteriske primære substrat eller ligand-bindingssetet. Denne ligand-bindingsprosess resulterer i konformasjonelle endringer, som inngående kan innvirke på funksjonen av proteinet (for eksempel G protein-koblede reseptorer så som mglurer, omfattende mglur5). WO00/73283 beskriver amid-derivater omfattende en adamantylgruppe som mglur modulatorer, spesielt mglur1 og mglur5 modulatorer. [0007] Nye mglur5 ligander som allosterisk modulerer mglu5 reseptoren kan forbedre det terapeutiske vindu for tradisjonell sentralnervesystem-midler og/eller behandling av sentralnervesystemlidelser. Foreliggende oppfinnelse angår disse og andre viktige ender. OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN [0008] Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse med formel (I): hvor: R 1 er alkyl, cykloalkyl, ketocykloalkyl, heterocyklyl, aryl eller heteroaryl, hvor hver uavhengig eventuelt er mono-, di- eller tri-substituert med alkyl, alkoksy, halogen, cyano, nitro, trifluoralkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, acyl, aryl, heteroaryl, heterocyklyl, heterocyklyl-r 3, -NHR 3, -N(alkyl)R 3, -C(O)NHR 3, - C(O)N(alkyl)R 3, -NHC(O)R 3, - N(alkyl)C(O)R 3, -OH eller -OR 3, og R 2 er C 2 -C 6 alkyl, cykloalkyl, ketocykloalkyl, heterocyklyl, aryl eller heteroaryl, hvor hver uavhengig eventuelt er mono-, di- eller tri-substituert med alkyl, alkoksy, halogen, cyano, nitro, trifluoralkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, acyl,

5 3 aryl, heteroaryl, heterocyklyl, heterocyklyl-r 3, -NHR 3, -N(alkyl)R 3, -C(O)NHR 3, - C(O)N(alkyl)R 3, - NHC(O)R 3, -N(alkyl)C(O)R 3, -OH eller -OR 3, hvor: R 3 er C 1 -C 6 alkyl eller C 1 -C 6 cykloalkyl, som eventuelt er substituert med halogen, C 1 -C 3 alkoksy, OH, -CN, -NH 2, -NH(C 1 -C 3 alkyl), -N(C 1 -C 3 alkyl) 2, C alkylheterocyklyl, C 1 -C 3 alkylkarbamat, -C(O)NH(C 1 -C 3 alkyl), -C(O)N(C 1 -C 3 alkyl) 2, - NHC(O)-C 1 -C 3 alkyl, - N(C 1 -C 3 alkyl)-c(o)-c 1 -C 3 alkyl, OH eller -O-C 1 -C 6 alkyl; med det forbehold at forbindelsen med formel (I) ikke er: N,N'-(1,3-adamantylen)bis(3-metoksy-benzamid); N,N'-(1,3-adamantylen)bis(4-etoksy-benzamid); N,N'-(1,3-adamantylen)bis(4-metoksy-benzamid); N,N'-(1,3-adamantylen)bis(3,4,5-trimetoksybenzamid); N,N'-(1,3-adamantylen)bis(2-jod-benzamid); N,N'-(1,3-adamantylen)bis-benzamid; N,N'-(1,3-adamantylen)bis(3-nitrobenzamid); og N,N'-(1,3-adamantylen)bis-(3-pyridinkarboksamid); eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. [0009] Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et farmasøytisk preparat omfattende minst én forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og minst én farmasøytisk akseptabel bærer. [0010] Også beskrevet er en metode for behandling av en sykdom eller lidelse, metoden omfatter administrering av en terapeutisk effektiv mengde av minst én forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til et pattedyr med behov for dette, hvor sykdommen eller lidelse er en sentralnervesystemsykdom eller lidelse. I noen utførelsesformer av metoden, blir et symptom på sykdommen eller lidelsen behandlet.

6 4 DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN [0011] I ett aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse adamantyldiamid-derivater. Foreliggende oppfinnelse omfatter en forbindelse med formel (I): hvor: R 1 er alkyl, cykloalkyl, ketocykloalkyl, heterocyklyl, aryl eller heteroaryl, hvor hver uavhengig eventuelt er mono-, di- eller tri-substituert med alkyl, alkoksy, halogen, cyano, nitro, trifluoralkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, acyl, aryl, heteroaryl, heterocyklyl, heterocyklyl-r 3, -NHR 3, -N(alkyl)R 3, -C(O)NHR 3, - C(O)N(alkyl)R 3, -NHC(O)R 3, - N(alkyl)C(O)R 3, -OH eller -OR 3, og R 2 er C 2 -C 6 alkyl, cykloalkyl, ketocykloalkyl, heterocyklyl, aryl eller heteroaryl, hvor hver uavhengig eventuelt er mono-, di- eller tri-substituert med alkyl, alkoksy, halogen, cyano, nitro, trifluoralkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, acyl, aryl, heteroaryl, heterocyklyl, heterocyklyl-r 3, -NHR 3, -N(alkyl)R 3, -C(O)NHR 3, - C(O)N(alkyl)R 3, - NHC(O)R 3, -N(alkyl)C(O)R 3, -OH eller -OR 3, hvor: R 3 er C 1 -C 6 alkyl eller C 1 -C 6 cykloalkyl, som eventuelt er substituert med halogen, C 1 -C 3 alkoksy, OH, -CN, -NH 2, -NH(C 1 -C 3 alkyl), -N(C 1 -C 3 alkyl) 2, C 1 - C 3 alkylheterocyklyl, C 1 -C 3 alkylkarbamat, -C(O)NH(C 1 -C 3 alkyl), -C(O)N(C 1 - C 3 alkyl) 2, -NHC(O)-C 1 -C 3 alkyl, -N(C 1 -C 3 alkyl)-c(o)-c 1 -C 3 alkyl, OH eller -O-C 1 - C 6 alkyl; med det forbehold at forbindelsen med formel (I) ikke er: N,N'-(1,3-adamantylen)bis(3-metoksy-benzamid) (dvs., forbindelsen som har CAS registreringsnummer ); N,N'-(1,3-adamantylen)bis(4-etoksy-benzamid) (dvs., forbindelsen som har CAS registreringsnummer ); N,N'-(1,3-adamantylen)bis(4-metoksy-benzamid) (dvs., forbindelsen som har CAS registreringsnummer );

7 5 N,N'-(1,3-adamantylen)bis(3,4,5-trimetoksybenzamid) (dvs., forbindelsen som har CAS registreringsnummer ); N,N'-(1,3-adamantylen)bis(2-jod-benzamid) (dvs., forbindelsen som har CAS registreringsnummer ); N,N'-(1,3-adamantylen)bis-benzamid (dvs., forbindelsen som har CAS registreringsnummer ); N,N'-(1,3-adamantylen)bis(3-nitrobenzamid) (dvs., forbindelsen som har CAS registreringsnummer ); og N,N'-(1,3-adamantylen)bis(3-pyridinkarboksamid) (dvs., forbindelsen som har CAS registreringsnummer ); eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. [0012] Betegnelsen "alkyl", anvendt alene eller som del av en gruppe, er definert her, hvis ikke annet er angitt, som enten et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbon med 1 til 8 karbonatomer. I noen utførelsesformer inneholder alkylgruppen 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 eller 1 karbonatomer. Hvor betegnelsen "alkyl" fremkommer her uten et karbonatomområde, betyr det et område med C 1 -C 8. Eksempler på mettede hydrokarbonalkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, kjemiske grupper så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, iso-butyl, sec-butyl, n-pentyl, n- heksyl og lignende. [0013] Betegnelsen "alkoksy", anvendt alene eller i kombinasjon med andre betegnelser, er definert her, hvis ikke annet er angitt, som -O-alkyl, hvor "alkyl" er som tidligere definert her. Eksempler på alkoksygrupper omfatter, men er ikke begrenset til, kjemiske grupper så som metoksy, etoksy, iso-propoksy, sec-butoksy, tert-butoksy og homologer, isomerer og lignende. Som anvendt her er betegnelsen "cykloalkyl", anvendt alene eller i kombinasjon med andre betegnelser, definert her hvis ikke annet er angitt som en cyklisert alkylgruppe som har fra 3 til 8 ringkarbonatomer, hvor "alkyl" er som definert her. Eksempler på cykloalkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, kjemiske grupper så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl. [0014] Som anvendt her er betegnelsen "ketocykloalkyl", anvendt alene eller i kombinasjon med andre betegnelser, definert her hvis ikke annet er angitt som

8 6 cykloalkyl som har aen ketorest tilknyttet dertil, hvor "cykloalkyl" er som definert her. Eksempler omfatter cyklopentanon eller cykloheksanon. [0015] Betegnelsene "halogen" eller "halogen", anvendt alene eller i kombinasjon med andre betegnelser, er definert her, hvis ikke annet er angitt, som fluor, klor, brom eller jod. [0016] Betegnelsen "aryl", anvendt alene eller i kombinasjon med andre betegnelser, er definert her, hvis ikke annet er angitt, som et aromatisk hydrokarbon med opptil 14 karbonatomer. Eksempler på arylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, kjemiske grupper så som fenyl, benzyl, 1-naftyl, 2-naftyl og lignende. En arylgruppe kan være usubstituert eller substituert som beskrevet her. [0017] Betegnelsen "heteroaryl" anvendt alene eller i kombinasjon med andre betegnelser, er definert her, hvis ikke annet er angitt, som en monocyklisk aromatisk hydrokarbonring omfattende ett eller flere heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel. En heteroarylgruppe omfatter opptil 14 karbonatomer og 1 til 6 heteroatomer. Eksempler på heteroarylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, pyridinyl, pyridazinyl, triazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, (1,2,3,)- og (1,2,4)- triazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, tetrazolyl, furyl, tienyl, isoksazolyl, tiazolyl, oksazolyl, 2- kinolinyl, 2-kinazolinyl, 3-fenyl-2-kinolinyl og lignende. En heteroarylgruppe kan være usubstituert eller substituert som beskrevet her. [0018] Betegnelsen "heterocyklyl" anvendt alene eller i kombinasjon med andre betegnelser, er definert her, hvis ikke annet er angitt, som en univalent gruppe dannet ved å fjerne et hydrogenatom fra hvilket som helst ringatom i en heterocyklisk gruppe. [0019] Betegnelsen "acyl" anvendt alene eller i kombinasjon med andre betegnelser, er definert her, hvis ikke annet er angitt, som grupper med formel -C(O)-alkyl, hvor alkyl er som tidligere beskrevet her; dvs., en alkylkarbonyl, så som formyl, acetyl og lignende. [0020] Betegnelsen "aminoalkyl" anvendt alene eller i kombinasjon med andre betegnelser, er definert her, hvis ikke annet er angitt, som alkyl-amino, hvor betegnelsen "alkyl" er som tidligere definert her og betegnelsen "amino" er -NH 2, -NH- eller -N<. Ikke-begrensende eksempler omfatter - CH 3 NH-, CH 3 CH 2 NH-, (C 1 -C 3 alkyl)nh-, (C 1 - C 3 alkyl) 2 N- og lignende.

9 7 [0021] Betegnelsen "alkylamino" anvendt alene eller i kombinasjon med andre betegnelser, er definert her, hvis ikke annet er angitt, som amino-alkyl, hvor betegnelsen "alkyl" er som tidligere definert her og betegnelsen "amino" er -NH 2, -NH- eller -N<. Ikke-begrensende eksempler omfatter -NHCH 3, -NHCH 2 CH 3, -NH(C 1 -C 3 alkyl), -N(C 1 - C 3 alkyl) 2 og lignende. [0022] I noen utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er R 1 og R 2 begge aryl. I noen utførelsesformer er R 1 og R 2 begge heteroaryl. I noen utførelsesformer er R 1 aryl og R 2 er heteroaryl. I noen utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er minst én aryl fenyl. I noen utførelsesformer er minst én heteroaryl pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tiazolyl, pyrazolyl, indazolyl, tiofenyl, furanyl eller benzofuranyl. I noen utførelsesformer er begge aryler fenyl. I noen utførelsesformer er begge heteroaryler valgt fra en gruppe bestående av pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tiazolyl, pyrazolyl, indazolyl, tiofenyl, furanyl og benzofuranyl. [0023] I noen utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er minst én aryl eller heteroaryl substituert som tidligere beskrevet. I noen slik utførelsesformer er 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av metyl, metoksy, dimetylaminoetoksy, amino, metylamino, dimetylamino, cyano, klor, fluor, furanyl og tiofenyl. [0024] I noen utførelsesformer er R 1 og R 2 hver uavhengig valgt fra en gruppe bestående av fenyl, 3 eller 4-metyl-fenyl, 3 eller 4-klor-fenyl, 3 eller 4-fluor-fenyl, 3 eller 4-dimetylamino-etoksy-fenyl, 3 eller 4-dimetylamino-fenyl, 3 eller 4-cyano-fenyl, 3-(5- metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)-fenyl, 1H-indol-5-yl, 1H-indol-6-yl, 1H-benzimidazol-5-yl, pyridyl, 2-pyridyl, 4-pyridyl, 4- eller 5-metyl-pyridin-2-yl, 6-metyl-pyridin-2-yl, 6-klorpyridin-2-yl, pyrazin-2-yl, tiazol-2-yl, 5-(tiofen-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl, 1-metyl-5-(tiofen- 2-yl)-1H-pyrazol-3-yl, 5-(furan-2-yl)-1-metyl-1H-pyrazol-3-yl, indazol-3-yl, 2-metyl-2Hindazol-3-yl, benzofuranyl, benzofuran-5-yl. [0025] I noen utførelsesformer er forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse en forbindelse beskrevet i den eksperimentelle delen nedenfor. I noen utførelsesformer er forbindelsen én fra Tabell 1, 2, 3 eller 4, nedenfor. [0026] I noen utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er R 1 og R 2 begge aryl. I noen utførelsesformer er R 1 og R 2 begge heteroaryl. I noen utførelsesformer er R 1 aryl og R 2 er

10 8 heteroaryl. I noen utførelsesformer er enten R 1 eller R 2 heteroaryl. I noen utførelsesformer er enten R 1 eller R 2 aryl. [0027] I noen utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er minst én aryl fenyl. I noen utførelsesformer er minst én heteroaryl benzofuranyl, benzo[c]isoksazolyl, benzooksazolyl, benzotiazolyl, dihydrotieno[3,4-b][1,4]dioksinyl, furanyl, imidazo[1,2- a]pyridinyl, indazolyl, indolinyl, indolyl, isokinolinyl, isoksazolyl, naftyridinyl, oksazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolo[3,2-c]pyridin, kinolinyl, kinoksalinyl, tiazolyl eller tiofenyl. [0028] I noen utførelsesformer er begge aryler fenyl. I noen utførelsesformer er begge heteroaryler valgt fra en gruppe bestående av minst én heteroaryl er benzofuranyl, benzo[c]isoksazolyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, dihydrotieno[3,4-b][1,4]dioksinyl, furanyl, imidazo[1,2-a]pyridinyl, indazolyl, indolinyl, indolyl, isokinolinyl, isoksazolyl, naftyridinyl, oksazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, kinolinyl, kinoksalinyl, tiazolyl eller tiofenyl. [0029] I noen utførelsesformer er heteroaryl pyridinyl og pyridinyl er mono-, di- eller tri-substituert som tidligere definert. I noen slik utførelsesformer er mono-, di- eller trisubstitusjonene uavhengig heteroaryl, heterocyklyl, heterocyklyl-r 3, -NHR 3, - N(alkyl)R 3, hvor R 3 er som tidligere definert. [0030] I noen utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er R 1 aryl eller heteroaryl og R 2 er cykloalkyl, ketocykloalkyl eller heterocyklyl. I noen utførelsesformer er enten R 1 eller R 2 cykloalkyl. I noen utførelsesformer er minst én cykloalkyl cyklobutyl, cykloheksyl, cyklopentyl eller cyklopropyl. I noen utførelsesformer er cykloalkyl ytterligere substituert utover tri-substitusjonen som tidligere definert, dvs. cykloalkyl er substituert mer enn tre ganger som tidligere beskrevet; for eksempel er cykloalkyl tetra-substituert med fluor. [0031] I noen utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er minst én cykloalkyl, ketocykloalkyl, heterocyklyl, aryl eller heteroaryl substituert som tidligere beskrevet. I noen slik utførelsesformer er 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av metyl, metoksy, dimetylamino-etoksy, amino, metylamino, dimetylamino, cyano, klor, fluor, furanyl og tiofenyl. [0032] I noen utførelsesformer er mono-, di- eller tri-substituentene uavhengig valgt fra

11 9 gruppen bestående av amino, klor, cyano, dimetylamino, dimetylamino-etoksy, metyl, metylamino, metoksy, fluor, -C(O)NHCH 3, furanyl, pyrrolidinyl, tiofenyl og trifluormetyl. [0033] I noen utførelsesformer er forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse en forbindelse beskrevet i den eksperimentelle delen nedenfor. I noen utførelsesformer er forbindelsen én fra Tabell 1, Tabell 2, Tabell 3 eller Tabell 4, nedenfor. [0034] Et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse er et preparat som omfatter en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og en farmasøytisk akseptabel bærer eller tilsetningsmiddel [0035] Et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse kan tilpasses til hvilken som helst administreringsmetode, så som oralt (omfattende sublingvalt), via implantater, parenteralt (omfattende intravenøs, intraperitoneal, intraartikulær og subkutan injeksjon), rektalt, intranasalt, topisk, okulært (via øyedråper), vaginalt og transdermalt. [0036] En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes enten som en fri base eller i form av et salt avledet fra farmasøytisk akseptable syrer eller baser. Saltet omfatter, uten begrensning, de følgende: salter med uorganiske syrer, f.eks., saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre og organiske syrer f.eks., eddiksyre, oksalsyre, sitronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre, benzosyre, benzen sulfonsyre, fumarsyre, eplesyre, metansulfonsyre, pamoinsyre og para-toluensulfonsyre. Andre salter omfatter salter med alkalimetaller eller jordalkalimetaller, f.eks., natrium, kalium, kalsium og magnesium eller med organiske baser, omfattende kvaternære ammoniumsalter. Videre ikke-begrensende eksempler på farmasøytisk akseptable uorganiske og organiske syreaddisjonssalter omfatter dem listet opp i [S.M Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1: 2 og G.S. Paulekuhn, et al., J. Med. Chem. 2007, 50, 26: ]. [0037] En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes i form av en ester, karbamat og annen konvensjonell prodrug form, som generelt vil være et funksjonelt derivat av forbindelsen som lett blir omdannet til den aktive gruppen in vivo. Også beskrevet er metabolitter av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse definert som aktiv arter produsert ved innføring av forbindelsen i et biologisk system. [0038] Når en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse blir anvendt som beskrevet ovenfor, kan den kombineres med én eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler

12 10 eller bærere, f.eks., løsningsmidler, fortynningsmidler og lignende. Slike farmasøytiske preparater kan administreres oralt i slike former som tabletter, kapsler (omfattende, f.eks., formuleringer med tidsfrigjøring og forlenget frigjøring), piller, pastiller, aerosolpreparater, dispergerbare pulvere, granuler, løsninger, suspensjoner (inneholdende f.eks. et suspenderingsmiddel, for eksempel fra ca. 0,05 til ca. 5% av et suspenderingsmiddel), siruper (inneholdende, f.eks., sukker eller en sukkersubstitutt så som aspartam ved f.eks. ca. 10 til ca. 50% sukker eller sukker substitutt), eliksirer og lignende eller parenteralt i form av sterile injiserbare løsninger, suspensjoner eller emulsjoner inneholdende f.eks. fra ca. 0,05 til ca. 5% suspenderingsmiddel i et isotonisk medium. Slike preparater kan inneholde f.eks. fra ca. 25 til ca. 90% av den aktive bestanddel i kombinasjon med bæreren, mer vanlig fra ca. 5% og ca. 60 vekt%. Den effektive dosen av en aktiv bestanddel (f.eks. en forbindelse eller salt ifølge foreliggende oppfinnelse og et prodrug eller metabolitt derav) som anvendes kan variere avhengig av den spesielle forbindelse, salt, prodrug eller metabolitt som anvendes, administreringsmetoden, alder, vekt, kjønn og medisinsk tilstand til pasienten og alvorlighetsgraden av sykdommen, lidelsen, tilstanden og/eller systemet som behandles. Seleksjonen av den passende administrerings- og doseform for et individuelt pattedyr vil være klar for fagfolk på området. Slike bestemmelser er rutine for en lege, veterinær eller kliniker som har vanlig fagkunnskap på området (see f.eks., Harrison's Principles of Internal Medicine, Anthony Fauci et al. (eds.) 14th ed. New York: McGraw Hill (1998)). Videre kan doseregimet reguleres for å gi den optimale terapeutiske respons. For eksempel kan mange oppdelte doser administreres daglig eller dosen kan være proporsjonalt redusert som angitt ved behovene i den terapeutiske situasjon. [0039] Faste bærere, f.eks., stivelse, laktose, dikalsiumfosfat, mikrokrystallinsk cellulose, sukrose og kaolin, flytende bærere, f.eks., sterilt vann, polyetylenglykoler, glycerol, ikke-ioniske overflateaktive midler og spiselige oljer så som mais-, jordnøtt- og sesamolje kan anvendes ettersom hva som er passende til naturen av den aktive bestanddel og den spesielle administreringsform som er ønsket. Adjuvantia som vanligvis anvendes ved fremstilling av farmasøytiske preparater kan fordelaktig inkluderes. Ikkebegrensende eksempler på adjuvantia omfatter smaksgivende midler, fargemidler, konserveringsmidler og antioksidanter, så som vitamin E, askorbinsyre, BHT og BHA. [0040] En aktiv forbindelse også kan administreres parenteralt eller intraperitonealt. Løsninger eller suspensjoner av den aktive forbindelse som en fri base, nøytral forbindelse eller farmakologisk akseptabelt salt kan fremstilles i vann hensiktsmessig blandet med et overflateaktivt middel så som hydroksypropylcellulose. Dispersjoner kan

13 11 også fremstilles i glyserol, flytende polyetylenglykoler og blandinger derav i oljer. Disse preparater kan inneholde et konserveringsmiddel for å forhindre veksten av mikroorganismer under vanlige lagringsbetingelser og anvendelse. [0041] De farmasøytiske formene egnet for injiserbar bruk eller infusjonsbruk omfatter sterile vandige løsninger, suspensjoner eller dispersjoner og sterile pulvere for den ekstemporære fremstilling av sterile injiserbare løsninger eller infusjonsløsninger, suspensjoner eller dispersjoner. I alle tilfeller må formen være steril og må være fluid i den grad at den er lett injiserbar og infusjonsbar. Det må være stabil under betingelser for fremstilling og lagring og må konserveres mot den forurensende virkning av mikroorganismer. Bæreren kan være et løsningsmiddel eller dispersjonsmedium inneholdende for eksempel vann, etanol og polyol (f.eks., glycerol, propylenglykol og flytende polyetylenglykol), egnede blandinger derav og vegetabilsk olje. [0042] Videre, kan aktive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse administreres intranasalt eller transdermalt ved anvendelse av betanddeler egnet for intranasal eller transdermal avlevering kjent til for de med vanlig fagkunnskap på området. Transdermal administrering omfatter alle administreringer på overflaten av kroppen og de indre flater av kroppspassasjer omfattende epitelvev og mukosavev, ved anvendelse av bærersystemer så som lotioner, kremer, skum, pastaer, plastere, suspensjoner, løsninger og stikkpiller (rektal og vaginal). Kremer og salver kan være viskøst flytende eller halvfaste emulsjoner av enten olje-i-vann eller vann-i-olje typen. Pastaer omfattet av absorberende pulvere dispergert i petroleum eller hydrofil petroleum inneholdende den aktive bestanddel også kan være egnet. En rekke okklusjonsanordninger kan anvendes for å frigjøre den aktive bestanddel inn i blodstrømmen så som en semi-permeabel membran som dekker et reservoir inneholdende den aktive bestanddel med eller uten a bærer eller en matriks inneholdende den aktive bestanddel. Andre okklusjonsanordninger er kjent i litteraturen. Ved anvendelse av et transdermalt leveringssystem, vil doseadministreringen være kontinuerlig heller enn en enkel eller oppdelt daglig dose. [0043] En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres i form av et liposom-avleveringssystem, hvor det liposomale lipid-bilaget blir dannet fra en rekke fosfolipider. En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse også kan avleveres ved anvendelse av en bærer så som monoklonale antistoffer som forbindelsen er koblet til. Andre bærere som en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse også kan kobles til er en oppløselig polymer eller en bionedbrytbar polymer som er anvendelig for å oppnå kontrollert frigjøring av en aktiv bestanddel.

14 12 Det er forstått av de fagkyndige på området at noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde ett eller flere asymmetriske sentere og kan således gi opphav til enantiomerer og diastereomerer. Foreliggende oppfinnelse omfatter alle stereoisomerer omfattende individuelle diastereomerer og oppløste, enantiomere rene stereoisomerer, så vel som racemater og alle andre variasjoner av stereoisomerer og blandinger og farmasøytisk akseptable salter derav, som har den angitte aktivitet. Optiske isomerer kan oppnås i ren form ved vanlige prosedyrer kjent for fagfolk på området og omfatter, men er ikke begrenset til, chirale kromatografiske separeringer, diastereomer saltdannelse, kinetisk spaltning og asymmetrisk syntese. Det er også forstått at foreliggende oppfinnelse omfatter alle mulig regioisomerer, endo-ekso isomerer og blandinger derav som har den angitte aktivitet. Slike isomerer kan oppnås i ren form ved vanlige prosedyrer kjent for fagfolk på området og omfatter, men er ikke begrenset til, kolonnekromatografi, tynnsjiktkromatografi og høyytelsesvæskekromatografi. Det er forstått av de som er fagkyndige på området at noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være chirale på grunn av hindret rotasjon og gir opphav til atropisomerer, som kan spaltes og oppnås i ren form ved vanlig prosedyrer kjent for fagfolk på området. Det er videre forstått av de som er fagkyndige på området at noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter strukturelle isomerer, omfattende tautomerer. [0044] Også omfattet av den foreliggende oppfinnelse er alle polymorfer og hydrater av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. [0045] Også beskrevet er en metode for anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Også beskrevet er alle samtidige, sekvensielle eller separate anvendelser av hvilken som helst kombinasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med hvilket som helst farmasøytiske preparat som er anvendelig ved metodene beskrevet her. [0046] Den beskrevne metode omfatter administrering av en effektiv mengde av en kombinasjon av to eller flere av forbindelsene beskrevet her eller salter derav. Det er spesifikt tilsiktet at uttrykket "kombinasjon av to eller flere av forbindelsene beskrevet her eller salter derav," eller "minst én forbindelse som beskrevet her eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav," eller lignende språk som beskriver spesifikke forbindelser, omfatter administrering av slike forbindelser i hvilken som helst andel og kombinasjon av salt, nøytrale eller frie baseformer; dvs. omfatter administrering av slike forbindelser som hver er i baseform, hver i den nøytrale formen eller hver i saltformen eller én eller flere i baseformen og én eller flere i den nøytrale formen, eller én eller flere i baseformen og én

15 13 eller flere i saltformen, eller én eller flere i den nøytrale formen og én eller flere i saltformen, i hvilken som helst andel av de nøytrale og/eller basiske forbindelser og/eller salter. [0047] Som anvendt her skal uttrykket "effektiv mengde", når anvendt for en forbindelse ifølge oppfinnelsen, bety en mengde som er tilstrekkelig til å forårsake en tilsiktet biologisk effekt. Uttrykket "terapeutisk effektive mengde" når anvendt på en forbindelse ifølge oppfinnelsen skal bety en mengde av forbindelsen som er tilstrekkelig til å forbedre, lindre, stabilisere, reversere, moderere eller forsinke progresjonen av en lidelse eller sykdomstilstand eller av et symptom på lidelsen eller sykdommen. I noen utførelsesformer, tilveiebringer metoden ifølge foreliggende oppfinnelse administrering av kombinasjoner av forbindelser. I slike tilfeller er den "effektive mengde" den mengden av kombinasjonen som er tilstrekkelig til å forårsake den tilsiktede biologiske effekt. [0048] Betegnelsen "behandling" eller "behandling av" som anvendt her betyr å helbrede, forbedre eller reversere utviklingen av en sykdom eller lidelse eller forbedre eller reversere ett eller flere symptomer eller bivirkninger for en slik sykdom eller lidelse. "Behandling" eller "behandling av", som anvendt her betyr også å hemme eller blokkere, som i retardere, stanse, begrense, hindre eller blokkere utviklingen av et system, vilkår eller tilstand for en sykdom eller lidelse. For formål ifølge foreliggende oppfinnelse, betyr "behandling" eller "behandling av" videre en tilnærming for å oppnå fordelaktige eller ønskede kliniske resultater, hvor "fordelaktig eller ønskede kliniske resultater" omfatter, uten begrensning, lindring av et symptom, reduksjon av omfanget av en lidelse eller sykdom, stabilisert (dvs. ikke forverring) sykdoms- eller lidelsestilstand, forsinke eller moderere en sykdoms- eller lidelsestilstand, forbedring eller palliasjon av en sykdomseller lidelsestilstand og remisjon av en sykdom eller lidelse, hvorvidt partiell eller total, detekterbar eller udetekterbar. [0049] Betegnelsen "forhindre" eller "forhindring" som anvendt her betyr å hindre at det inntreffer eller eksisterer. Betegnelsen "administrering av" som anvendt her angir enten direkte administrering av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller administrering av et prodrug, derivat eller analog av den samme, som vil danner en effektiv mengde av forbindelsen innen et pattedyr. [0050] Også beskrevet er en metode for behandling av en sykdom eller lidelse, metoden omfatter administrering av en terapeutisk effektiv mengde av minst én forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til et pattedyr med

16 14 behov for dette, hvor sykdommen eller lidelsen er en sentralnervesystemsykdom eller - lidelse. [0051] En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan allosterisk modulere mglu5 reseptoren. En allosterisk modulator som forbedrer eller forsterker affiniteten til en ortosterisk ligand for mglur5 reseptoren og/eller forbedrer eller forsterker en ortosterisk agonist sin effektivitet er en allosterisk forsterker (eller potensiator) eller positiv allosterisk modulator (PAM). Se f.eks., Kan, L.T. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2007, 47, En allosterisk modulator som reduserer eller minsker affiniteten til en ortosterisk ligand for mglur5 reseptoren og/eller reduserer eller minsker en ortosterisk agonist sin effektivitet er en allosterisk antagonist (eller inhibitor) eller negativ allosterisk modulator (NAM). Id. [0052] I noen utførelsesformer, er pattedyret i metoden et menneske. [0053] I noen utførelsesformer av metoden er sentralnervesystem-sykdommen eller lidelsen en kognitiv, neurodegenerativ, psykiatrisk eller nevrologisk sykdom eller lidelse. I noen slik utførelsesformer, er den kognitive, neurodegenerative, psykiatriske eller nevrologiske sykdom eller lidelse valgt fra en gruppe bestående av en stemningsleielidelse, en angstlidelse, en schizofreni (omfattende schizoaffektive lidelser), Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, multippel sklerose, Huntingtons chorea, amyotrofisk lateralsklerose, Creutzfeld-Jakob sykdom, en traume-fremkalt neurodegenerasjon, AIDSfremkalt encefalopati, en annen infeksjonrelatert encefalopati (dvs., en ikke-aidsfremkalt encefalopati), Fragile X syndrom, en autismespekterlidelse og en kombinasjon derav. [0054] Som anvendt her, angir uttrykket "stemningsleielidelse" hvilken som helst av mange psykologisk lidelser karakterisert ved abnormaliteter i den emosjonelle tilstand så som, uten begrensning, bipolare lidelser, depressive lidelser, cyklotymiske lidelser, dystymiske lidelser, stemningsleielidelser på grunn av en generelle medisinsk tilstand, stemningsleielidelser som ikke på annen måte er spesifisert og substans-fremkalte stemningsleielidelser; og som er karakterisert ved the Diagnostic og Statistical Manual of Mental Disorders, Fjerde Utgave (DSM-IV) (American Psychiatric Association: Arlington, VA, 1994). [0055] Som anvendt her angir uttrykket "autismespekterlidelse" (ASD) en lidelse som forårsaker alvorlig og pervasiv svekkelse i tanke, følelse, språk og evne til å omgås

17 15 andre, som ofte først diagnostiseres i tidlig barndom og strekker seg fra en alvorlig form, betegnet autistisk lidelse ("klassisk" autisme), gjennom pervasiv utviklingslidelse som ikke på annen måte er spesifisert (PDD-NOS), til en meget mildere form, Asperger syndrom. Uttrykket som anvendt her omfatter også Rett syndrom og disintegrativ forstyrrelse i barndommen og, som anvendt her, er synonyme med uttrykket "pervasive developmental disorders" (PDDs). [0056] I noen slik utførelsesformer, er stemningsleielidelsen en depresjon (dvs., en depressiv lidelse). I noen slik utførelsesformer er depresjonen valgt fra gruppen bestående av atypisk depresjon, bipolar depresjon, unipolar depresjon, major depresjon, endogen depresjon (dvs., akutt depresjon uten noen åpenbar grunn), involusjonell depresjon (dvs., depresjon som forekommer hos middelaldrende eller eldre), reaktiv depresjon (dvs., depresjon forårsaket av en åpenbar traumatisk episode i livet), postpartum depresjon, primær depresjon (dvs., depresjon som har ingen åpenbare fysisk eller psykologisk årsak så som en medisinsk sykdom eller lidelse), psykotisk depresjon og sekundær depresjon (dvs., depresjon som synes å være forårsaket av annen underliggende tilstand slik som en annen medisinsk sykdom eller lidelse). [0057] I noen slik utførelsesformer, er angstsykdommen eller -lidelsen valgt fra en gruppe omfattende generell angstlidelse, panikkangst, obsessiv kompulsiv lidelse, sosiofobi, ytelsesangst, post-traumatisk stress lidelse, akutt stressreaksjon, en justeringslidelse, en hypokondrial lidelse, separasjonsangst-lidelse, agorafobi, en spesifikk fobi, angstlidelse på grunn av generell medisinsk tilstand, substans-fremkalt angstlidelse, alkoholavvenningsfremkalt angst og en kombinasjon derav [0058] I noen utførelsesformer er sentralnervesystemsykdommen eller -lidelsen i metoden anfallssykdom eller -lidelse. I noen utførelsesformer, er anfallssykdommen eller -lidelsen valgt fra gruppen bestående av krampe, epilepsi, status epilepticus og en kombinasjon derav [0059] I noen utførelsesformer er sentralnervesystem-sykdommen eller lidelsen i metoden en smertesykdom eller- lidelse valgt fra gruppen bestående av inflammatorisk smerte, nevropatisk smerte og migrenesmerte. I noen utførelsesformer er den nevropatiske smerte eller migrenesmerte sykdommen eller lidelsen valgt fra gruppen bestående av allodyni, hyperalgesi-smerte, fantomsmerte, nevropatisk smerte relatert til diabetisk nevropati, nevropatisk smerte relatert til migrene og en kombinasjon derav.

18 16 [0060] I noen utførelsesformer er sentralnervesystem-sykdommen eller-lidelsen i metoden en sykdom eller lidelse med neuronal hypereksitert tilstand. I noen utførelsesformer, er sykdommen eller lidelsn med neuronal hypereksitert tilstand en neuronal hypereksitert tilstand ved medikamentavvenning, a neuronal hypereksitert tilstand ved forgiftning eller en kombinasjon derav [0061] I noen utførelsesformer av metoden blir minst ett symptom på den kognitive neurodegenerative, psykiatriske eller nevrologiske sykdom eller lidelse behandlet. [0062] I noen utførelsesformer er den kognitive, neurodegenerative, psykiatriske eller nevrologiske sykdom eller lidelse en depresjon. I noen slik utførelsesformer er det i det minste ene symptom på depresjonen en depressiv følelse, depressivt stemningsleie, tap av interesse eller glede for noen eller alle aktiviteter, endringer i appetitt, endringer i vekt, endringer i sovemønstere, mangel på energi, tretthet, lav selvfølelse, redusert kapasitet for tankevirksomhet, konsentrasjon eller besluttsomhet, følelse av håpløshet eller verdiløshet, psykomotorisk agitsajon eller retardasjon, selvbebreidelse, upassende skyldfølelse, hyppige tanker om død eller selvmord, planer eller forsøk på å begå selvmord eller en kombinasjon derav. [0063] I noen utførelsesformer er den kognitive, neurodegenerative, psykiatriske eller nevrologiske sykdom eller lidelse en angst. I noen slik utførelsesformer er det i det minste ene symptom på angst engstelse, frykt, skjelving, muskelsmerter, søvnløshet, abdominale forstyrrelser, svimmelhet, irritabilitet, persistens, tilbakevendende tanker, tvangstanker, hjertebank, brystsmerte, ubehag i brystet, svetting, kriblende følelse, følelse av sjokk, frykt for å miste kontrollen, flashbacks, mareritt, påtrengende tanker, påtrengende minner, unnvikende opptreden, følelsesløshet, en manglende evne til å sove, urolige følelser, overaktiv skremmerespons, hypervaktsomhet, sinneutbrudd, motløshets, rødming, rikelig svetting eller en kombinasjon derav. [0064] I noen utførelsesformer er den kognitive, neurodegenerative, psykiatriske eller nevrologiske sykdom eller lidelse schizofreni. I noen slik utførelsesformer er det i det minste ene symptom på schizofreni et positivt symptom valgt fra gruppen bestående av hallusinasjon, illusjon, paranoia og en kombinasjon derav. I noen slik utførelsesformer, er symptomet på schizofreni et negativt symptom valgt fra gruppen bestående av sosial tilbaketrekking, matthet, anhedoni, redusert motivasjon og en kombinasjon derav. I noen slik utførelsesformer er symptomet på schizofreni et kognitivt symptom valgt fra

19 17 gruppen bestående av alvorlig manglende oppmerksomhet, alvorlig mangel på navngivelse av objekt, alvorlig mangel på arbeidshukommelse, alvorlig mangel på langvarig hukommelseslagring, alvorlig mangel på utøvende funksjonering, en nedsettelse av informasjonsbearbeiding, en nedsettelse av nerveaktivitet, langvarig depresjon og en kombinasjon derav. [0065] I noen utførelsesformer av metoden er den kognitive, neurodegenerative, psykiatriske eller nevrologiske sykdom eller lidelse Parkinsons sykdom. I noen slik utførelsesformer er det i det minste ene symptom på Parkinsons sykdom levodopafremkalt dyskinesi, dårlig balanse, Parkinsonisme ganglag, bradykinesi, rigiditet, tremor, forandring i tale, tap av ansiktsuttrykk, mikrografi, vanskelighet med svelging, sikling, smerte, demens, forvirring, en søvnforstyrrelse, forstoppelse, et hudproblem, depresjon, frykt, angst, vanskelighet med hukommelse, langsom tenkeevne, seksuell dysfunksjon, et urinært problem, tretthet, verking, tap av energi eller en kombinasjon derav. [0066] I noen utførelsesformer er den kognitive, neurodegenerative, psykiatriske eller nevrologiske sykdom eller lidelse Alzheimers sykdom. I noen slik utførelsesformer er det i det minste ene symptom på Alzheimers sykdom svekkelse i hukommelse, svekkelse i oppmerksomhet, svekkelse i bedømmelse, svekkelse i det å ta avgjørelser, svekkelse i orientering til fysiske omgivelser, språksvekkelse, svekkelse i hastighetsavhengige aktiviteter, svekkelse i teoretisk resonering, svekkelse i visuospatiale ferdigheter, svekkelse i utøvende funksjonering, svekkelse i adferdsmessige forstyrrelser, uinteressert og passiv, apati, upassende påkledning, dårlig egenomsorg, agitering, voldsomme utbrudd, aggresjon, depresjon, angst, hallusinasjon, vrangforestilling, forandring i personlighet, forandring i stemningsleie, demens eller en kombinasjon derav [0068] I noen utførelsesformer er den kognitive, neurodegenerative, psykiatriske eller nevrologiske sykdom eller lidelse multippel sklerose. I noen slik utførelsesformer er det i det minste ene symptom på multippel sklerose optisk neuritt sløret syn, øyesmerte, tap av fargesyn, blindhet, diplopi dobbeltsyn, ufrivillige øyebevegelser, okulær dysmetri, konstante under- eller over shooting øyebevegelser, internukleær oftalmoplegi, nystagmus, diplopi, bevegelse og lyd-fosfener, diplopi, afferent pupillær defekt, motorisk parese, monoparese, paraparese, hemiparese, quadraparesis plegia, paraplegi, hemiplegi, tetraplegi, kvadraplegi, spastisitet, dysartri, muskelatrofi, spasmer, kramper, hypotoni, klonus, myoklonus, myokymi, rastløse ben, footdrop dysfunksjonelle reflekser (MRSs, Babinskis, Hoffmans, Chaddocks), paraestesi, anestesi, nevralgi, nevropatisk smerte, neurogen smerte, l'hermitte's, proprioseptiv dysfunksjon,

20 18 trigeminusnevralgi, ataksi, intensjonstremor, dysmetri, vestibular ataksi, vertigo, tale ataksi, dystoni, dysdiadokokinesi, hyppig mikturasjon, blærespastisitet, slapp blære, detrusor-sfinkter dyssynergi, erektil dysfunksjon, anorgasme, tilbakegående ejakulasjon, frigiditet, forstoppelse, hyppig avføring, depresjon, kognitiv dysfunksjon, demens, stemningsleiesvingninger, emotionell labilitet, eufori, bipolart syndrom, angst, afasi, dysfasi, tretthet, uhthoffs symptom, gastroøsofageal refluks, en søvnforstyrrelse eller en kombinasjon derav [0069] Også beskrevet er en metode for behandling av gastroøsofageal refluks, hvor metoden omfatter administrering av en terapeutisk effektiv mengde av minst én forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til et pattedyr med behov for dette. [0070] Også beskrevet er en metode for behandling av alkoholavhengighet, hvor metoden omfatter administrering av en terapeutisk effektiv mengde av minst én forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til et pattedyr med behov for dette. [0071] I noen utførelsesformer blir forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse anvendt ved fremstilling av et medikament for behandling av en sentralnervesystem-sykdom eller -lidelse. I noen utførelsesformer er sentralnervesystem-sykdommen eller -lidelsen som tidligere beskrevet her. [0072] Et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte for å fremstille forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. FREMSTILLING AV FORBINDELSENE IFØLGE FORELIGGENDE OPPFINNELSE [0073] Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan, uten begrensning, fremstilles i henhold til én av de generelle metoder beskrevet nedenfor. For eksempel skal Skjemaer 1-11 som følger være en illustrasjon av noen utførelsesformer ifølge oppfinnelsen og ingen begrensning ifølge foreliggende oppfinnelse er omfattet på grunn av dem. [0074] De følgende definerer akronymer som anvendt her hvis ikke spesifisert på annen måte i et spesielt tilfelle. BOP = benzotriazol-1-yl-oksy-tris-(dimetylamino)-fosfonium-heksafluorfosfat, CAS nr DCM = diklormetan eller metylenklorid

21 19 DIEA = N,N-diisopropyletylamin, CAS nr DMA = N,N-dimetylacetamid, CAS nr DMC = dimetylimidazoliniumklorid DMF = N,N-dimetylformamid, CAS nr DPPA = Difenylfosforylazid, CAS nr EDCI = N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid, CAS nr HBTU = 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-heksafluorfosfat, CAS nr NMP = N-metyl-pyrrolidon, CAS nr PyBOP = benzotriazol-1-yl-oksytripyrrolidinofosfonium-heksafluorfosfat, CAS nr RT eller rt = romtemperatur TBTU = O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N-tetrametyluronium-tetrafluorborat, CAS nr TEA = trietanolamin, CAS nr THF = tetrahydrofuran, CAS nr [0075] Symmetrisk amider med formel (I) (R 1 = R 2 ) kan fremstilles via fremgangsmåten beskrevet i Skjema 1 ved anvendelse av vanlige amideringsprosedyrer fra kommersielt tilgjengelig forbindelse 1, adamantan-1,3-diamin, hvor R 1 er lik R 2 og R 1 og R 2 er som tidligere definert her. Skjema 1 [0076] Usymmetriske amider med formel (I) (R 1 R 2 ) også kan fremstilles via prosessene beskrevet i Skjemaer 2 og 3, hvor R 1 og R 2 er som tidligere definert her.

22 20 Skjema 2 I, R 1 og R 2 er ikke det samme Amidering av forbindelse 1 med en blanding av R 1 COCl og R 2 COCl eller en blanding av R 1 CO 2 H og R 2 CO 2 H ved anvendelse av vanlig amideringsprosedyrer gir usymmetriske amider med formel (I). Skjema 3 I, R 1 og R 2 er ikke det samme Mellomprodukt A [0077] Amidering av mellomprodukt A med R 2 CO 2 H eller R 2 COCl ved anvendelse av vanlige amideringsprosedyrer gir usymmetriske amider med formel (I). [0078] Mellomprodukt A kan fremstilles via prosessene beskrevet i Skjemaer 4-6. Skjema 4 Mellomprodukt A [0079] Amidering av forbindelse 1 med R 1 CO 2 H eller R 1 COCl ved anvendelse av vanlige amideringsprosedyrer gir mellomprodukt A. Utbyttet fra denne rute er lavt på grunn av dannelsen av bis-amider.

23 21 Skjema 5 Mellomprodukt A Tolulen, deretter HCl, H 2 O Kommersielt tilgjengelig 1-adamantanekarboksylsyre (forbindelse 2) kan omdannes til acetamid 3 via en Ritter reaksjon. Hydrolyse av forbindelse 3 under sure betingelser gir det tilsvarende aminsalt, som deretter blir omdannet til metylester 4. Vanlig amidering av forbindelse 4 gir forbindelse 5. Hydrolyse av ester 5 fulgt av en standard Curtius omleiring gir mellomprodukt A. Skjema 6 Mellomprodukt A [0080] Vanlig amidering av kommersielt tilgjengelig 3-amino-adamantan-1-ol (forbindelse 6) gir monoamid 7, som deretter blir omdannet til forbindelse 8 via en Ritter reaksjon. Hydrolyse av forbindelse 8 gir mellomprodukt A. [0081] Amider med solubiliseringsgrupper (formel 1-A, 1-B og 1-C) kan fremstilles via prosessene beskrevet i Skjemaer 7-9. Skjema 7 Mellomprodukt B DMA eller NMP, mikrobølge, 180⁰C

24 22 [0082] Fortrengning av klorid av mellomprodukt B med aminer (R 20 )NH(R 21 ) under basiske betingelser med mikrobølgebestråling gir forbindelser med formel (I-A), hvor R 20 og R 21 er alkyl eller bundet sammen for å danne en heterocyklisk gruppe som eventuelt er substituert med hydroksyl, alkoksy, amin, alkylamin, dialkylamin, -C(O)NH-alkyl, - C(O)N(dialkyl), -NHC(O)-alkyl, - N(alkyl)-C(O)-alkyl; eller én av R 20 og R 21 er H og den andre er alkyl, cykloalkyl eller heterocyklisk gruppe som eventuelt er substituert med hydroksyl, cyano, alkoksy, amin, alkylamin, dialkylamin, -C(O)-NH 2, -C(O)NH-alkyl, - C(O)N(dialkyl), -NHC(O)-alkyl, -N(alkyl)-C(O)-alkyl; Q, Y og W er CR 23, hvor R 23 er H, alkyl eller cykloalkyl; eller én av Q, Y og W er nitrogen. Skjema 8 Mellomprodukt A [0083] Alkylering av kommersielt tilgjengelig forbindelse 9 med R 24 Br, R 24 OMer eller R 24 OTer under basiske betingelser så som K 2 CO 3 eller Cs 2 CO 3 i DMF gir forbindelse 10. R 24 OMser eller R 24 OTer kan lett fremstilles fra tilsvarende R 24 OH og MeSO 2 Cl eller 4- metylbenzensulfonylklorid. Forsåpning av ester 10 gir karboksylsyre 11. Amidering av forbindelse 11 med mellomprodukt A ved anvendelse av vanlige prosedyrer kan gi forbindelser med formel (I-B), hvor R 24 er alkyl, cykloalkyl eller heterocyklisk gruppe som eventuelt er substituert med hydroksyl, alkoksy, amin, alkylamin, dialkylamin, -C(O)NHalkyl, - C(O)N(dialkyl), -NHC(O)-alkyl, -N(alkyl)-C(O)-alkyl. Skjema 9 Mellomprodukt A