SMM-rapport Nr. 5/2002. PCI ved akutt hjerteinfarkt

Transkript

1 SMM-rapport Nr. 5/2002 PCI ved akutt hjerteinfarkt

2

3 3 Forord Senter for medisinsk metodevurdering (SMM) besluttet våren 2001 å vurdere det vitenskapelige grunnlaget for bruk av angioplastikk (PCI, perkutan koronar intervensjon - tidligere kalt PTCA, perkutan transluminal koronar angioplastikk) ved akutt hjerteinfarkt. Denne medisinske metodevurderingen er utført i form av en systematisk oversikt over den kliniske effekten av slik behandling. I tillegg tar rapporten for seg endel organisatoriske aspekter. Utredningsgruppen som har bistått SMM i dette arbeidet har bestått av følgende personer: Torstein Gundersen, Seksjonsoverlege, Medisinsk avdeling/kardiologisk seksjon, Aust-Agder Sentralsjukehus Sigrun Halvorsen, Kst. overlege dr. med, Hjertemedisinsk avdeling, Ullevål sykehus Jan Erik Nordrehaug, Avd. overlege professor dr. med, Hjertemedisinsk avdeling, Haukeland sykehus Terje Steigen, Overlege dr. med, Med. avd, Kardiologisk seksjon, Universitetssykehuset Nord-Norge Rune Wiseth, Overlege dr. med, Hjertemedisinsk avdeling, St. Olavs Hospital (leder) Prosjektleder ved SMM har vært cand. med. Kurt I. Myhre. Alle medlemmene i utredningsgruppen har avlevert en habilitetserklæring om at de ikke har kommersielle interesser eller bindinger som kan influere på en objektiv vurdering av kunnskapsgrunnlaget. Det er også redegjort for økonomiske og faglige forhold, samt oppgaver eller verv som er av relevans for prosjektet. Rapporten er godkjent av styringsgruppen for SMM. Berit Mørland Direktør Kurt I. Myhre Prosjektleder

4

5 5 Innhold FORORD... 3 INNHOLD... 5 SMMS KOMMENTAR INNLEDNING BAKGRUNN HYPPIGHET AV KORONARSYKDOM OG INFARKTER HVOR DET KAN VÆRE AKTUELT MED PCI HISTORIKK: UTVIKLING AV TROMBOLYSE HISTORIKK: UTVIKLING AV PCI METODE PCI VERSUS TROMBOLYSE VOLUM-KVALITET ASPEKTER RESULTATER RANDOMISERT KONTROLLERTE STUDIER AV PCI OG TROMBOLYSE IDENTIFISERTE STUDIER TIDLIG EFFEKT AV PCI OG TROMBOLYSE LANGTIDSEFFEKTER AV PCI OG TROMBOLYSE PASIENTVOLUM OG KVALITET VED PCI IDENTIFISERTE STUDIER BETYDNING AV SYKEHUSETS VOLUM BETYDNING AV OPERATØRENS VOLUM VOLUM VED PCI SOM ØYEBLIKKELIG-HJELP DISKUSJON METAANALYSEN VOLUM-KVALITET ASPEKTER TID FRA SYMPTOMDEBUT TIL BEHANDLINGSSTART PCI VED LANG TRANSPORTVEI PCI I SPESIELLE SITUASJONER KONTRAINDIKASJONER MOT TROMBOLYSE RESCUE - PCI PCI VED KARDIOGENT SJOKK FARMAKOLOGISK FORBEHANDLING BETYDNING FOR PCI-RESULTAT OG KLINISK FORLØP ORGANISATORISKE FORHOLD PROSEDYRENIVÅ VED NORSKE SYKEHUS KRAV TIL SENTER OG OPERATØR KONKLUSJONER... 31

6 ENGLISH SUMMARY REFERANSER APPENDIKS 1. EVIDENSTABELLER: RANDOMISERT KONTROLLERTE STUDIER APPENDIKS 2. EVIDENSTABELLER: VOLUM-KVALITET STUDIER... 55

7 7 SMMs kommentar Formål Foreliggende rapport sammenligner effekten av angioplastikk (PCI, perkutan koronar intervensjon - tidligere kalt PTCA, perkutan transluminal koronar angioplastikk) og trombolyse ved akutt hjerteinfarkt. I tillegg vurderes hvilken betydning antall PCI som utføres av det enkelte sykehus og den enkelte operatør har for resultatet, og hvilken relevans dette kan ha for organiseringen av disse tjenestene i det norske helsevesenet. Metode og arbeidsform Metodevurderingen er utført av en ekspertgruppe ved Senter for medisinsk metodevurdering under ledelse av overlege dr. med. Rune Wiseth og med cand. med. Kurt I. Myhre som prosjektkoordinator. Arbeidsgruppen har forsøkt å identifisere og samle informasjon om alle randomisert kontrollerte studier som sammenligner PCI og trombolyse ved akutt hjerteinfarkt. Dette er gjort ved å innhente alle referanser fra Cochrane-rapporten om PCI ved akutt infarkt, ved eget litteratursøk i Medline og Embase og ved å gå gjennom programmene for de siste års sentrale hjertemedisinske kongresser. Arbeidsgruppen har lagt til grunn SMM-rapport nr 2/2001 Pasientvolum og behandlingskvalitet supplert med eget litteratursøk for volum-kvalitet delen av rapporten. Resultater Primær PCI er bedre behandling enn intravenøs trombolyse ved akutt STelevasjonsinfarkt hos pasienter innlagt ved invasivt senter. En metaanalyse av 17 randomiserte studier med til sammen pasienter viser at primær PCI gir lavere dødelighet, færre reinfarkt og færre slagtilfeller. Den samlede forekomsten av død, reinfarkt og slag i akuttfasen blir halvert ved primær PCI. For hver 16. pasient behandlet med PCI fremfor trombolyse unngås en slik hendelse. Resultatene mer enn tolv måneder etter infarktet er også i favør av primær PCI. Pasienter innlagt ved sykehus uten PCI-laboratorium har bedre behandlingsresultat ved transport til invasivt senter for primær PCI sammenlignet med trombolytisk behandling i lokalsykehuset. I studier hvor dette er vist har transporttiden vært under tre timer. Transport av pasienter til invasivt senter i akuttfasen av hjerteinfarkt kan gjennomføres med lav risiko. Tidstap påvirker behandlingresultatet negativt både for primær PCI og trombolytisk behandling. Dette er mest uttalt for trombolytisk behandling og gevinsten i favør av primær PCI blir med det større. Medikamentell forbehandling kan påvirke PCI-resultatet gunstig. Studier er i gang for

8 8 å kartlegge hvordan medikamentell behandling (inklusive trombolytisk behandling) og PCI best kan kombineres. Det er dokumentert sammenheng mellom pasientvolum og behandlingsresultat ved primær PCI. Dette gjelder både sykehus- og operatørvolum. Studier tyder imidlertid på at god kvalitet av behandlingen kan opprettholdes ved tett samarbeide mellom høyvolum- og lavvolumsentra (senter-satelitt modellen). Kommentar I følge Norsk Pasientregister ble diagnosen akutt hjerteinfarkt brukt ved opphold ved norske sykehus i 2001.Vi har ikke registerdata som kan si hvor mange av disse som er hjerteinfarkt med ST-elevasjon (infarkt med markert EKG-forandring i tidlig fase), og dermed aktuelle for PCI behandling. Et rimelig anslag er pasienter per år i Norge. I dag utføres PCI ved alle universitetsklinikkene, ved Rogaland sykehus HF og ved Feiringklinikken. Omfanget av PCI ved akutt hjerteinfarkt er fortsatt begrenset, og anslått til litt over 600 pasienter i Vårt land ligger klart etter flere europeiske land i å ta metoden i bruk. Basert på dagens kunnskap er gevinsten av primær PCI i forhold til trombolytisk behandling så klar at den peker seg ut som standardbehandling for utvalgte pasienter med akutte hjerteinfarkt som kan nå et invasivt senter innen de tidsrammer som er dokumenter. De randomiserte studiene som har vist at primær PCI gir bedre resultater enn intravenøs trombolytisk behandling er i hovedsak utført ved høyvolumsentre. Forskjellene mellom de to behandlingsmetodene er i aggregerte analyser markerte, men likevel ikke større enn at de på senternivå kan utviskes eller skifte fortegn om kvaliteten på PCIbehandlingen ikke er tilfredsstillende. Det meste av kunnskapen om volum-kvalitet er basert på informasjon fra studier utført i USA. Funnene i litteraturen er likevel vurdert å ha relevans for norske forhold. Kunnskap om forhold ved norske sykehus burde ideelt sett benyttes som utgangspunkt for vurderinger om volum-kvalitet. Slik kunnskap finnes i noen grad tilgjengelige eller kan bli det gjennom kliniske kvalitetsregistere. Oppretting av kvalitetsregistre innenfor dette området vil kunne være et viktig kvalitetsfremmende tiltak i Norge. PCI-resultatet og det videre klinisk forløpet synes å påvirkes av den farmakologiske forbehandling som gis og hvor tidlig i forløpet slik behandling gis. Økt anvendelse av prehospital trombolyse og utvidet bruk av PCI kan komme til å bli kompletterende og ikke konkurrerende strategier. Det er ikke avklart hva som er den optimale forbehandling for primær PCI. Tidsaspektets betydning krever gode rutiner hvor tidstap i alle ledd søkes minimalisert. Hva som er hensiktsmessig videreutvikling av hjerteinfarktbehandlingen kan variere mellom de forskjellige delene av landet avhengig av sykehusstruktur, geografi og organisering av ambulansetjenesten. Dersom optimal behandling skal kunne tilbys må klare transport- og behandlingsalgoritmer utvikles for hvert geografiske område. Denne rapporten bør kunne danne en god basis så vel for diskusjoner i fagmiljøene som for etableringen av tjenesten i de regionale foretakene. SMM vil takke medlemmene av ekspertgruppen for et meget grundig arbeid.

9 9 1. Innledning 1.1 Bakgrunn Hjerteinfarkt er en viktig årsak til død og helsesvikt i den vestlige verden. I følge Norsk Pasientregister ble diagnosen akutt hjerteinfarkt brukt ved sykehusopphold i Akutt hjerteinfarkt oppstår ved at det dannes blodpropp som tilstopper en av hjertets kransårer (koronarkar). Det er vesentlig for pasientens prognose at blodforsyningen til den affiserte delen av hjertemuskulaturen gjenopprettes raskt og fullstendig (1). Intravenøs behandling med trombolytiske medikamenter supplert med heparin og acetylsalicylsyre har lenge vært standardbehandling av hjerteinfarkt med ST-elevasjon (infarkt med markert EKG-forandring allerede i tidlig fase). Effekten er godt dokumentert (2, 3). Behandlingen er enkel å administrere og kan gis før pasienten kommer til sykehuset (prehospital trombolyse). En viktig begrensning ved trombolytisk behandling er at det lykkes å gjenopprette normal blodtilførsel til hjertemuskulaturen hos bare halvparten av pasientene (1). Mekanisk åpning av den tilstoppede arterien med angioplastikk (PCI, perkutan koronar intervensjon - tidligere kalt PTCA, perkutan transluminal koronar angioplastikk) er et alternativ til trombolytisk behandling. Flere randomiserte studier er gjennomført for å sammenligne trombolytisk behandling og primær PCI ved akutt hjerteinfarkt. Akutt PCI er allerede tatt i bruk ved universitetssykehusene i Norge og det diskuteres i fagmiljøene om tiden er inne til å desentralisere denne behandlingen (4). 1.2 Hyppighet av koronarsykdom og infarkter hvor det kan være aktuelt med PCI Primær PCI og intravenøs trombolytisk behandling har de samme indikasjoner. Disse behandlingsmetodene har vært benyttet ved ST-elevasjonsinfarkt som i praksis betyr hjerteinfarkt på grunn av tilstoppning (okklusjon) av en noe større koronararterie. For at PCI-teknikken kan anvendes med effekt er det nødvendig med en viss dimensjon på arterien. Studiene som danner grunnlag for denne rapporten har hatt ST-elevasjon som krav for inklusjon. I en vurdering av hvordan tilbudet om primær PCI best kan organiseres gir insidensdata viktige premisser, spesielt i forhold til spørsmålet om eventuell desentralisering av behandlingstilbudet. Høsten 2000 publiserte European Society of Cardiology og American College of Cardiology nye retningslinjer for hjerteinfarktdiagnosen (5) og disse ble tatt i bruk i 1 ICD-10 diagnose I21 (Akutt hjerteinfarkt 1. gang) eller I22 (Akutt hjerteinfarkt 2. gang eller senere) som hoveddiagnose eller bidiagnose i NPRs avdelingsoppholdsfil.

10 10 Norge i løpet av De nye kriteriene fører til at flere får infarktdiagnosen på grunn av at følsomme biokjemiske markører på hjertemuskelskade nå benyttes. Pasienter med små og minimale skader av hjertemuskulaturen (myokard) får nå diagnosen hjerteinfarkt, mens de tidligere fikk diagnosen ustabil angina pectoris eller andre diagnoser. Konsekvensen av de nye retningslinjene er at antall pasienter som får diagnosen hjerteinfarkt vil øke med 30-40% sammenlignet med da de gamle WHOkriteriene ble benyttet (6). De nye infarktkriteriene påvirker ikke antall pasienter som er kandidater for primær PCI eller trombolytisk behandling fordi antall ST-elevasjonsinfarkter ikke øker. I 2001 utgjorde ST-elevasjonsinfarktene omkring en fjerdedel av alle registrerte infarkter i Midt-Norge, og det var 1,6 pasienter/ innbyggere/uke som fikk intravenøs trombolytisk behandling eller primær PCI (Stig Slørdahl, Hjerteinfarktregisteret i Midt- Norge, personlig meddelelse). I Norge mangler vi et landsdekkende hjerteinfarktregister, og vi har derfor ikke sikre nasjonale data som kan si nøyaktig hvor mange pasienter som er aktuelle for primær PCI, men det er rimelig å anslå dette til omkring pasienter per år. Med dagens 7 PCI-sentre i Norge betyr ovenstående beregninger at om alle pasienter aktuelle for primær PCI skulle tilbys slik behandling, ville hvert senter i snitt ha 1-2 pasient pr. døgn. Alternativt kunne omfanget uttrykkes ved å si at hvis et PCI-senter i snitt skal behandle en infarktpasient med primær PCI hvert døgn kreves et nedslagsfelt på innbyggere. 1.3 Historikk: Utvikling av trombolyse Den første rapporten om trombolytisk behandling av pasienter med akutt hjerteinfarkt kom allerede i 1958 (7). Det var imidlertid liten interesse for denne behandlingsformen fram til 1980-tallet, da flere store randomiserte studier ble igangsatt. De viste alle en klar reduksjon i dødeligheten ved bruk av trombolytisk behandling, og fra midten av tallet har trombolytisk behandling vært standardbehandling av akutt hjerteinfarkt (8). Prinsippet for behandlingen er at pasienten får intravenøst et medikament som løser opp blodpropper (tromber) i koronararterier, slik at blodstrøm i arterien gjenopprettes. Deretter gis tilleggsbehandling med medikamenter som virker på blodplatene og koagulasjonssystemet for å hindre ny tilstoppning (reokklusjon). Det er de siste årene utviklet nye trombolytiske medikamenter og nye regimer for tilleggsbehandling, i forsøk på å bedre effekten av behandlingen. De trombolytiske midlene som brukes idag er alle såkalte plasminogenaktivatorer, dvs. de aktiverer kroppens eget plasminogen til plasmin, som er det aktive enzym som løser opp trombene. I Norge er for tiden 4 ulike plasminogen aktivatorer registrert: Streptokinase (Streptase ), alteplase (Actilyse ), reteplase (Rapilysin ) og tenecteplase (Metalyse ). Streptokinase, som produseres av betahemolytiske streptokokker, var det første trombolytiske middel som ble anvendt, og streptokinase har lenge vært den dominerende substansen innen trombolysebehandling. Både fibrinbundet og sirkulerende plasminogen

11 11 blir aktivert, og det settes derfor i gang en kraftig generalisert aktivering av trombolysesystemet. Rapportert 30-dagers dødelighet med streptokinase i de store dødelighetsstudiene varierer mellom 7,5 % og 10,7 % (2, 3, 9, 10). Alteplase eller human vevsplasminogen aktivator fremstilles med genteknologi ( recombinant human tissue type plasminogen activator, rt-pa eller t-pa). De senere årene har alteplase blitt brukt stadig mer. Denne aktivator har den fordelen at den ikke er immunogen, og fortrinnsvis aktiverer fibrinbundet plasminogen. 30-dagers dødeligheten er mellom 6,3 % og 10,3 % (9-11), dvs. omtrent det samme som for streptokinase. Utviklingen innen molekylærbiologien har gitt muligheter for å lage varianter av alteplase som varierer i fibrinspesifisitet og halveringstid i sirkulasjonen. En av disse variantene er reteplase. Reteplase har lavere fibrinspesifisitet, men lenger halveringstid enn alteplase. I angiografiske studier har man oppnådd normal blodstrøm hos ca. 60 % med reteplase (12). Man har ikke kunnet vise noen særlig effekt på dødelighet ved bruk av reteplase sammenliknet med de eldre fibrinolytiske substanser (13), men den kan gis som to støtdoser med 30 minutters mellomrom og er dermed enklere å administrere. Tenecteplase er en annen modifisert variant av alteplase, som nylig er registrert på markedet i Norge (Metalyse ). Tenecteplase har høyere fibrinspesifisitet og lenger halveringstid, men kliniske studier har vist samme 30-dagers dødelighet som for alteplase (6,2%) (14). Da tenecteplase kan gis som èn enkelt støtdose egner den seg imidlertid for prehospital behandling med de muligheter for kortere tid til reetablering av blodtilførselen (reperfusjon) dette innebærer. Det arbeides stadig med å forbedre de trombolytiske regimer, dels ved å utvikle nye plasminogenaktivatorer, dels ved å bedre tilleggsbehandlingen. Acetylsalisylsyre og heparin intravenøst eller subkutant er i dag standard tilleggsbehandling. Det er også utført studier hvor kombinasjon av plasminogenaktivator og aktiv platehemming ved bruk av såkalt glykoprotein IIb/IIIa reseptor antagonister (GP IIb/IIIa hemmer) er benyttet. Det er da gitt redusert dose plasminogenaktivator kombinert med GP IIb/IIIa hemmer. Angiografiske studier har vist lovende resultater (15), og det er publisert to kliniske studier med bruk av slike behandlingsregimer (16, 17). I GUSTO V (16) sammenliknet man full dose reteplase med halv dose reteplase pluss GPIIb/IIIa hemmer, men påviste ingen signifikant forskjell i dødelighet (5,9% versus 5,6%, p=0,43). 30-dagers dødeligheten var imidlertid svært lav, både i denne studien og i ASSENT-3 (17). I ASSENT-3 kom kombinasjonen tenecteplase og lavmolekylært heparin like godt ut som tenecteplase kombinert med GPIIb-IIIa hemmer. Konklusjonen fra disse studiene er at kombinasjon av plasminogenaktivator og GP IIb/IIIa hemmer ikke ga resultater som forventet. Denne kombinasjonsbehandlingen har derfor ikke fått innpass i klinisk rutine. Standard trombolytisk behandling består fortsatt av trombolytisk medikament i full dose med tilleggsbehandling av acetylsalicylsyre og heparin. Tid fra symptomstart til behandling iverksettes har stor betydning for effekten av trombolytisk behandling (18, 19). I en fersk metaanalyse som så på resultatet av trombolyse avhengig av tiden fra symptomstart til behandlingen fant man at det

12 12 kombinerte endepunkt død, reinfarkt og/eller slag etter 30 dager opptrådte hos henholdsvis 12,5%, 14,2% og 19,4% blant dem som kom til behandling innen to timer, mellom to og fire timer og mer enn fire timer etter symptomstart (20). 1.4 Historikk: Utvikling av PCI I 1977 introduserte Andreas Gruentzig koronar angioplastikk (senere kalt percutaneous coronary intervention - PCI) som en alternativ metode til bypassoperasjon (21). Metoden innebærer at en ballong føres inn i en forsnevring i koronarkaret. Ballongen blåses opp og det trange partiet i blodåren utvides. Tidlige rapporter viste at denne metoden kunne redusere grad av forsnevring, redusere tegn til manglende blodtilførsel til hjertemuskulaturen (iskemi) og bedre symptomene (22-24). Metoden representerte et mindre inngrep enn bypasskirugi, men hadde begrensninger ved at ikke alle lesjoner var egnet for angioplastikk. Metoden kunne også medføre akutt tillukking av koronarkaret med hjerteinfarkt som følge. Det var derfor nødvendig med akutt hjertekirurgisk beredskap (25). Etter hvert som man fikk erfaring med metoden ble teknikkene og utstyret bedre. Store pasientmaterialer bekreftet at angioplastikk kunne brukes hos mange koronarpasienter med stadig mer kompleks patologi og stadig færre komplikasjoner sammenlignet med de tidlige resultatene (26, 27). Angioplastikk har også vært vurdert og sammenlignet med andre teknikker for gjenoppretting av blodtilførselen (revaskularisering). Randomiserte kliniske studier har sammenlignet angioplastikk med medisinsk behandling og med koronarkirurgi (28-33). Resultatene fra disse studiene har belyst bruken av angioplastikk i forhold til effektivitet, komplikasjoner og pasientseleksjon. Videre har nyere teknikker utvidet indikasjonen for angioplastikk ved hjelp av utstyr som supplerer eller erstatter ballongteknikken. Disse nyere teknikkene har også blitt grundig testet og vurdert og har hatt betydelig innvirkning på bruken av angioplastikk med tanke på kort- og langsiktig sikkerhet og effektivitet. Moderne utstyr har utvidet det kliniske og anatomiske indikasjonsområdet for perkutan revaskularisering. For eksempel har bruk av stenter (metallproteser, armeringer ) redusert både den akutte risikoen for komplikasjoner og risikoen for tilbakefall (restenoser). I de første studiene som sammenlignet trombolytisk behandling og primær PCI ved akutt hjerteinfarkt ble det ikke benyttet stentimplantasjon. Etter at det tidlig på 90-tallet ble dokumentert bedre PCI-resultater ved bruk av stent ved planlagte inngrep ble det igangsatt flere studier hvor primær PCI med og uten stent ble sammenlignet. Dette var små til mellomstore studier med fra pasienter (34-39). Det er nå godt dokumentert at stentimplantasjon ved primær PCI reduserer forekomst av reinfarkt, restenose og behov for ny revaskularisering. Stentimplantasjon regnes derfor som standard ved primær PCI såfremt det teknisk ligger til rette for dette. Det anvendes nå stent i mer enn 80% av alle PCI-behandlinger. Nylig er det utviklet stenter kledd med medikament som frigis til karveggen og hindrer cellevekst ( drug eluting stents ). En publisert studie (40) og to studier som foreløpig bare kjennes fra muntlige presentasjoner (Moses JW. The SIRIUS Trial I: Clinical and angiographic

13 13 outcomes og Colombo A. The TAXUS-II trial, begge presentert ved Transcatheter Cardiovascular Therapeutics, Washington DC september 2002) tyder på at med de nye stentene kan risikoen for restenose reduseres til omkring 5% hos elektive pasienter. Det foreligger imidlertid ikke dokumentasjon på om disse stentene bedrer PCI-resultatene ved akutt hjerteinfarkt. En vesentlig begrensning ved PCI som metode ved akutt hjerteinfarkt er problemet med distal embolisering, dvs. at blodproppmateriale løsner og flytter seg med blodstrømmen i kransarterien. Når dette skjer vil blodforsyningen til hjertemuskelvevet bli hindret selv om det er foretatt blokking og stentimplantasjon på det sted hvor åren ble tilstoppet. Det er utviklet filtersystemer som skal fange opp blodproppmateriale og hindre at dette emboliserer distalt. Dette er utstyr som er under utprøvning og foreløpig foreligger ingen god dokumentasjon på nytten av slikt utstyr ved primær PCI. I forsøk på å redusere problemet med trombedannelse og trombevandring i kransåren benyttes ofte blodplatehemmende medikament av typen glycoprotein IIb/IIIa reseptor blokker i forbindelse med primær PCI. Studier er gjennomført for å se på effekten av slik tilleggsbehandling (41-42). Resultatene kan tyde på at det oppnås best effekt av glykoprotein IIb/IIIa reseptor blokker om denne gis så tidlig som mulig og før pasienten kommer til laboratoriet (42). Men det er fortsatt uavklart hva som er den optimale farmakologiske forbehandling for pasienter som skal til primær PCI.

14 14 2. Metode 2.1 PCI versus trombolyse Gruppen har forsøkt å identifisere og innhente alle randomisert kontrollerte studier som sammenligner akutt PCI og trombolyse ved akutt hjerteinfarkt. Gruppen har : 1. Innhentet kopi av alle studier det ble henvist til i Cochrane-rapporten om PCI ved akutt hjerteinfarkt (43). 2. Gjort litteratursøk i databasene Medline og EMBASE (sist i september 2002) med søkestrategien: ( CORONARY ANGIOPLASTY, TRANSLUMINAL BALLOON or PERCUTANEOUS TRANSLUMINAL CORONARY ANGIOPLASTY or PTCA or ANGIOPLASTY or PERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTION or PCI) and ( MYOCARDIAL INFARCTION or THROMBOLYTIC AGENTS or FIBRINOLYTIC AGENTS or PLASMINOGEN ACTIVATORS or ALTEPLASE or ANCROD or ANISTREPLASE or BRINOLASE or PLASMINOGEN or REPTILASE or STREPTOKINASE or UROKINASE) Alle treff ble oversendt to personer som uavhengig av hverandre vurderte om det var omtale av en randomisert kontrollert studie. Dersom minst en av dem mente det ble det innhentet kopi av artikkelen. 3. Gått gjennom abstractsamlingene fra de mest sentrale internasjonale kardiologiske konferansene i 2001 og 2002 (European Society of Cardiology, American College of Cardiology og American Heart Association). Alle randomisert kontrollerte studier ble lest og vurdert av minst to av gruppens medlemmer, og det ble utarbeidet Jadad score 2 (44). Data fra de randomisert kontrollerte studiene ble analysert ved hjelp av dataprogrammet Comprehensive Metaanalysis TM (Biostat, NJ, USA). Dataene er analysert både med fixed effect og random effect -metodologi 3. Ettersom de forskjellige studiene rapporterer endepunktene ved noe forskjellige tidspunkter har man brukt resultatene fra random effect -analysen ved presentasjonen av dataene. Odds ratio er beregnet med invers - varians metoden. 2 Jadad score (0-5) er en gradering av endel formelle kriterier ved gjennomføring og rapportering av en randomisert kontrollert studie: Randomiseringen, graden av blinding og oppfølgingen. 3 Ved fixed effect -metode forutsetter man at resultatene kommer fra samme populasjon, mens man ved random effect -analyse åpner for at studiepopulasjonene kan være forskjellige.

15 Volum-kvalitet aspekter 1. Alle referansene relatert til PCI i SMM-rapport Nr. 2/2001 Pasientvolum og behandlingskvalitet (45) ble gjennomgått. 2. Det ble gjort nytt litteratursøk i Medline og EMBASE (sist i september 2002) med samme søkestrategien som beskrevet i vedlegg 1 til volum-kvalitet rapporten (45). To personer vurderte uavhengig av hverandre om identifiserte artikler inneholdt primærdata om volum-kvalitet aspekter ved PCI. Dersom minst en av dem mente det ble det innhentet kopi av artikkelen. Inklusjonskriterier Studier som tilfredsstilte følgende kriterier ble inkludert i volum-kvalitet analysen: Studier som oppgir behandlingsresultater for pasienter behandlet ved sykehus/sentere eller av leger med forskjellig pasientvolum Studier av behandlingsresultater ved høy- eller lavvolum sykehus sammenlignet med publiserte resultater fra andre sykehus Endepunkter som ble vurdert var: dødelighet morbiditet, komplikasjoner, herunder akutt koronarkirurgi Eksklusjonskriterier Artikler som ikke eksplisitt handlet om volum ble ekskludert. Dette omfattet artikler som vurderte effekten av regionalisering/sentralisering, organisering av sykehus eller avdelinger, spesialisering av sykehus eller leger og betydningen av kliniske retningslinjer for behandlingskvalitet. Artikler som la til grunn beregnede og ikke registrerte volumtall ble ekskludert. Ved vurdering av studiekvalitet er følgende vektlagt: En innvending mot studier om volum-kvalitet er at forskjeller i utfall (dødelighet, komplikasjoner, morbiditet) kan skyldes ukjente pasientrelaterte risikofaktorer som det ikke er mulig å korrigere for. For å redusere bidraget fra denne og andre mulige feilkilder ble det lagt vekt på følgende elementer ved vurdering av studiekvalitet. a) Studiedesign: Prospektive studier har generelt en bedre design enn retrospektive, men det er for flere studier vanskelig å avgjøre hvilken design som faktisk er benyttet. b) Pasientdata: Studier som har kombinert administrative data med klinisk informasjon eller har analysert pasientjournaler eller kliniske registerdata kan justere for pasientenes risikofaktorer (case-mix justering). Studier basert på administrative data har begrenset informasjon om pasientenes kliniske situasjon, og kan derfor ikke korrigere tilstrekkelig for eventuelle forskjeller i pasientenes risikofaktorer. c) Seleksjonsbias: Beskrivelse av antall pasienter som er inkludert og begrunnelse for eksklusjon.

16 16 d) Konfunderende faktorer: Ved sammenligning av sykehus er det spesielt viktig at pasientgrunnlaget er så likt som mulig eller at det er korrigert for forskjeller (casemix). Følgende skala for gradering av studier i henhold til justering for case-mix ble benyttet: Gradering for case-mix 0 Ingen korreksjon I Korreksjon for alder og kjønn II Korreksjon for alder, kjønn og sykdommens alvorlighetsgrad eller alvorlig komorbiditet III Korreksjon for alder, kjønn, sykdommens alvorlighetsgrad og alvorlig komorbiditet Ved syntese av resultatene er det lagt vekt på studier som har grad II eller III justering for case-mix.

17 17 3. Resultater 3.1 Randomisert kontrollerte studier av PCI og trombolyse Identifiserte studier Det ble identifisert 19 randomisert kontrollerte studier som sammenlignet trombolyse og PCI ved akutt hjerteinfarkt. To små tidlige studier er kun kjent fra kongressreferater (46, 47). Disse er ikke tatt med i metaanalysen og vil ikke bli videre omtalt. Tabell 1 gir en oversikt over inkluderte studier (48-66), noen av studiene rapporterer korttids- og langtidsresultatene i separate publikasjoner. Evidenstabellene som omhandler de inkluderte studiene er samlet i Appendiks 1. De fleste studiene er små og har hver for seg for svak styrke til å kunne påvise noen signifikant bedre effekt av PCI-behandling. Dersom en studie skal ha 80% sjanse for å påvise en reduksjon i antall hendelser fra 8% til 6% med signifikansnivå p<0,05 kreves forsøkspersoner i hver gruppe, for å påvise en reduksjon fra 8% til 4% kreves 553 i hver gruppe. Oppfølgingstiden varierer mellom studiene. Mest vanlig har det vært å rapportere hendelser som fant sted i løpet av sykehusoppholdet, men noen av studiene rapporterte hendelser første uke, første 30 dager eller første 42 dager etter det akutte infarktet. Et lite antall studier angir også resultater ved oppfølging etter ett, to eller fem år. Alle studier oppgir total dødelighet i akutt stadium. De fleste oppgir også forekomsten av reinfarkt, og har definert dette begrepet i studieprotokollen. To små tidlige studier (48,49) bruker begrepet recurrent ischemia. Dette er et vagere begrep som er videre enn reinfarkt, og disse dataene er ikke tatt med i metaanalysen, men er nevnt i evidenstabellene. Med unntak av nevnte to tidlige studier oppgir alle også forekomsten av slag i akuttfasen, og kombinert forekomst av disse tre uønskede utfall (som er mindre enn summen ettersom noen pasienter som fikk reinfarkt eller slag døde). I de tidlige studiene ble det ikke benyttet stent, mens andelen som fikk stent i de siste studiene var nær 100%. Også den medikamentelle behandlingen endret seg i perioden. Mens det i de tidligste studiene ble brukt streptokinase har det senere blitt mest vanlig å bruke t-pa. Det foreligger flere publikasjoner fra Zwolle. I 1993 ble deres protokoll endret og bare lavrisikopasienter ble inkludert i den randomisert kontrollerte studien. Korttidsresultater fra pasientene inkludert før og etter denne protokollendringen er rapportert i to separate publikasjoner (50, 55), mens langtidsresultatene er rapportert for materialet som helhet (51). I metaanalysen har vi regnet dette som to separate korttidsstudier og en langtidsstudie. Zwolle-gruppen har også publisert en studie som sammenligner PCI og trombolyse hos personer over 75 år (60). I Madrid-studien (54) inngår 31 pasienter som også gikk inn i GUSTO IIb (58). Det

18 18 foreligger ingen nærmere beskrivelse av disse pasientene, i metaanalysen er disse altså tatt med to ganger. Limburg-studien (59) og den første PRAGUE-studien (62) hadde tre armer. I metaanalysen er inkludert data fra pasientene som ble randomisert til primær PCI eller trombolyse. DANAMI-2 (Danish trial in Acute Myocardial Infarction 2) (63) er den største randomiserte studie som sammenligner primær PCI med trombolytisk behandling ved akutt hjerteinfarkt. Moderne behandlingsprinsipper er benyttet. PCI ble gjennomført med bruk av stent og det trombolytiske regimet bestod av front-loaded t-pa. Studien inkluderte også pasienter innlagt ved sykehus uten PCI-laboratorium. Tabell 1. Oversikt over inkluderte studier som sammenligner klinisk effekt av PCI sammenlignet med trombolyse. Tidlige resultater er oppgitt som i løpet av sykehusoppholdet (Hosp), etter 7 dager, 30 dager eller 42 dager. Navn eller sted Forfatter Land Inkl. Tid Antall Derav PCI Derav tr.l. Stent % Trombolyseregime Tidlige resultater Sao Paulo Ribeiro 1993 (48) Brasil % Streptokinase Hosp Mayo Gibbons 1993 (49) USA n.a. t-pa Hosp Zwolle 1 Zijlstra 1993 (50), Nederland % Streptokinase Hosp Zijlstra 1999 (51) PAMI-I Grines 1993 (52), Flere % t-pa Hosp Nunn 1999 (53) Madrid Garcia 1999 (54) Spania % t-pa Hosp Zwolle 2 Zijlstra 1997 (55), Nederland % Streptokinase 7d Zijlstra 1999 (51) Cuneo Ribichini 1998 (56) Italia % rt-pa Hosp C-PORT Aversano 2002 (57) USA % t-pa Hosp Gusto IIb Anon 1997 (58) USA % t-pa 30d Limburg Vermeer 1999 (59) Nederland % Alteplase 42d Zwolle 3 de Boer 2002 (60) Nederland % Streptokinase 30d STAT Le May 2001 (61) Canada % t-pa Hosp PRAGUE Widimsky 2000 (62) Tsjekkia % Streptokinase 30d DANAMI-2 Anon 2002 (63) Danmark % t-pa 30d CAPTIM Bonnefoy 2002 (64) Frankrike % Alteplase 30d PRAGUE-2 Anon 2002 (65) Tsjekkia Streptokinase 30d Air-PAMI Grines 2002(66) Flere % t-pa eller str.k. 30d

19 Tidlig effekt av PCI og trombolyse Figur 1-4: Forekomst av uønskede utfall i tidlig fase. Fig. 1. Død i tidlig fase (OR) Studie Tr.l.O Inkl. start PCI R Vekt % 0,1 0,2 0, P-verdi Mayo / 47 2 / 56 1,200 1,294,858 Sao Paulo / 50 1 / 50 3,128,986,307 PAMI / / 200,379 4,401,061 Zwolle / / 149,253 2,974,026 Madrid / / 111,233 2,986,018 Zwolle / 45 0 / 50 3,404,505,430 Cuneo / 55 3 / 55,321,988,308 C-PORT / / 226,853 7,252,695 GUSTO IIb / / 573,800 16,010,361 Limburg / 75 5 / 75 1,000 3,037 1,000 Zwolle / 46 9 / 41,248 2,630,037 STAT / 62 2 / 61 1,500 1,546,661 PRAGUE / / 99,452 5,252,096 DANAMI / / 782,863 21,189,456 CAPTIM / / 419 1,256 9,609,505 PRAGUE-2 29 / / 421,654 15,398,090 Air-PAMI 6 / 71 8 / 67,681 3,943,497 Fixed effect kombinert 187 / / 3435,738,003 Random e. kombinert 187 / / 3435,721,005 PCI bedre Tr.l. bedre Fig. 2. Reinfarkt i tidlig fase (OR) Studie Inkl. start PCI Tr.l. OR Vekt % 0,1 0,2 0, P-verdi Zwolle / / 149,119 4,976,001 PAMI / / 200,379 8,820,061 Madrid / / 111,667 6,344,537 Cuneo / 55 5 / 55,185 2,516,093 C-PORT / / 226,429 12,746,036 Zwolle / 45 5 / 50,091 1,445,048 GUSTO IIb / / 573,671 20,560,131 Limburg / 75 7 / 75,131 2,651,029 Zwolle / 46 6 / 41,130 2,557,033 STAT / 62 5 / 61,569 5,071,450 DANAMI / / 782,250 17,431,000 PRAGUE / / 99,089 2,760,005 CAPTIM / / 419,455 10,924,082 Air-PAMI 1/71 0/67 2,872 1,201,502 Fixed effect Kombinert 73 / / 2908,395,000 Random e. Kombinert 73 / / 2908,368,000 PCI bedre Tr.l. bedre

20 20 Fig. 3. Slag i tidlig fase (OR) Studie Inkl. start PCI Tr.l. OR Vekt % 0,1 0,2 0, P-verdi Zwolle / / 149,322 5,076,305 PAMI / / 200,066 3,189,014 Madrid / / 111,142 2,967,135 Cuneo / 55 0 / 55 1,000 1,694 1,000 Zwolle / 45 2 / 50,545 4,429,621 C-PORT / / 226,368 14,627,129 GUSTO IIb / / 573,201 5,681,105 Limburg / 75 2 / 75 1,000 6,655 1,000 Zwolle / 46 3 / 41,281 4,948,253 STAT / 62 1 / 61,984 3,363,991 PRAGUE / / 99,323 2,545,469 DANAMI / / 782,552 38,803,151 CAPTIM / / 419,110 3,070,072 Air-PAMI 0 / 71 3 / 67,129 2,953,114 Fixed effect Kombinert 19 / / 2908,400,000 Random e. Kombinert 19 / / 2908,400,000 PCIbedre Tr.l.bedre Fig. 4. Død, reinfarkt og/eller slag i tidlig fase (OR) Studie Inkl. start PCI Tr.l. OR Vekt % 0,1 0,2 0, P-verdi PAMI / / 200,346 5,450,004 Zwolle / / 149,204 3,784,000 Madrid / / 111,312 3,913,009 Cuneo / 55 5 / 55,377 1,199,241 Zwolle / 45 7 / 50,286 1,283,112 C-PORT / / 226,536 9,041,028 GUSTO IIb / / 573,671 16,893,033 Limburg / / 75,520 3,689,166 Zwolle / / 41,230 2,215,013 CAPTIM / / 419,745 9,932,275 PRAGUE / / 99,284 4,308,003 STAT / 62 6 / 61 1,167 2,493,793 DANAMI / / 782,547 19,521,000 Air-PAMI 6 / 71 9 / 67,595 2,762,347 PRAGUE-2 36 / / 421,511 13,516,002 Fixed effect kombinert 261 / / 3329,523,000 Random e. kombinert 261 / / 3329,510,000 PCI bedre Tr.l. bedre I alle de randomiserte studiene er det rapportert lavere forekomst av slag og i alle unntatt air-pami lavere forekomst av reinfarkt i PCI-gruppen sammenlignet med trombolysegruppen. Med unntak av fire små studier og CAPTIM-studien er det også færre dødsfall i PCI-gruppen. Men ettersom de fleste studiene er små blir effektestimatene usikre. Når resultatene kombineres i metaanalysen blir resultatet signifikant til fordel for PCI. Resultatene kan oppsummeres på følgende måte: Tr.lyse PCI Reduksjon NNT OR Signifikans Død 7,3% 5,4% 1,9% 53 0,72 p=0,005 Reinfarkt 6,6% 2,5% 4,1% 24 0,37 p<0,001 Slag 2,0% 0,7% 1,3% 75 0,40 p<0,001 Kombinert 14,1% 7,8% 6,3% 16 0,51 p<0,001

21 21 Blant pasientene inkludert i de randomisert kontrollerte studiene nesten halverte PCI den samlede forekomsten av død, reinfarkt og slag i akuttfasen og man måtte behandle 16 pasienter med PCI fremfor trombolyse for å unngå en slik hendelse Langtidseffekter av PCI og trombolyse Det er foreløpig publisert langtidsresultater fra relativt få av de randomisert kontrollerte studiene. Med langtidsresultater mener vi her resultater etter minst 12 måneders oppfølging. Oppfølgingstiden i studier som har rapportert langtidsdata har vært ganske ulik: Studie Kilde Oppfølgingstid Zwolle 1 og 2 Zijlstra 1999 (51) 5 +/- 2år PAMI-I Nunn 1999 (53) 2 år Cuneo Ribichini 1998 (56) 1 år Limburg Vermeer 1999 (59) 1 år Zwolle 3 de Boer 2002 (60) 2 år DANAMI-2 Thuesen 2002 (67) Median 600 dager Vi har funnet data om total dødelighet og reinfarkt inntil minst 12 måneder etter det akutte infarktet fra henholdsvis seks og fire studier, se fig. 5 og 6. Fig. 5. Død inntil minst 12 måneder (OR) Studie Inkl. start PCI Tr.l. OR Vekt % 0,1 0,2 0, P-verdi Zwolle / / 201,493 23,428,008 PAMI / / 200,625 13,901,216 Cuneo / 55 4 / 55,481 3,109,401 Limburg / 75 6 / 75 1,568 7,441,414 Zwolle / / 41,387 8,054,068 DANAMI / / 782,815 44,066,151 Fixed effect Kombinert 162 / / 1354,716,003 Random e. Kombinert 162 / / 1354,679,016 PCI bedre Tr.l. bedre Fig. 6. Reinfarkt inntil minst 12 måneder (OR) Studie Inkl. start PCI Tr.l. OR Vekt % 0,1 0,2 0, P-verdi Zwolle / / 201,235 34,420,000 PAMI / / 200,634 38,409,127 Cuneo / 55 5 / 55,377 10,252,241 Limburg / 75 9 / 75,413 16,920,147 Fixed effect Kombinert 39 / / 531,410,000 Random e. Kombinert 39 / / 531,397,002 PCI bedre Tr.l. bedre DANAMI-2 planlegger å registrere resultatene etter hver 12. måned etter randomisering inntil den siste randomiserte pasient har vært fulgt i 12 måneder. Ett-års data for hele materialet vil være tilgjengelig første halvår Det er offentliggjort preliminære data etter median oppfølgingstid på 600 dager som er brukt i metaanalysen (67).

22 22 GUSTO IIb har ikke publisert langtidsresultater, men i denne studien var forekomsten av kombinerte endepunkter seks måneder etter randomiseringen 15,7% i t-pa gruppen og 13,3% i PCI-gruppen (58). Forskjellen var ikke signifikant. Metaanalysen tyder på at det er en sikker reduksjon i forekomsten av død (p=0,016) og reinfarkter (p=0,002) også ved oppfølging ut over 12 måneder. 3.2 Pasientvolum og kvalitet ved PCI Identifiserte studier SMM har tidligere analysert forholdet mellom volum og kvalitet ved PCI (45). I tillegg til de 18 studiene som ble omtalt i denne rapporten (68-85) ble det identifisert ytterligere tre relevante arbeider (86-88). Evidenstabeller som oppsummerer disse studiene er samlet i Appendiks 2. En studie er fra Tyskland (75), de øvrige fra USA. Ni er retrospektive analyser av administrative eller kliniske databaser, én studie har en prospektiv design, og for de resterende er studiedesign ikke angitt. Studiene omhandler betydning av sykehusvolum, betydning av operatørvolum, og øyeblikkelig hjelp versus planlagte prosedyrer. De oppgir prosedyrerelaterte akutte komplikasjoner, i noen tilfeller også kardiale hendelser etter 1 måned Betydning av sykehusets volum Sykehus med et høyt volum av PCI prosedyrer har enten lavere sykehusdødelighet, lavere behov for akutt koronarkirurgi eller lavere frekvens av andre komplikasjoner (70-77). Alle disse åtte studiene justerte for ulikheter i risikofaktorer som alder, kjønn, sykdommens alvorlighetsgrad og alvorlig komorbiditet (case-mix III). Seks av studiene hadde inkludert data fra sykehus. Mens sykehus i byer hadde forskjell i dødelighet for lav- og høyvolumsentre, var det ikke slik forskjell for landsykehus. Derimot var akutt koronar kirurgi oftere brukt ved lavvolums landsykehus (72). Bruk av koronare stenter influerer ikke på betydningen av volum (68). Det er fortsatt lavere dødelighet og mindre behov for akutt koronarkirurgi i høyvolum sentre (>160 prosedyrer) i forhold til sentre med lavt volum (<60 prosedyrer). Andre studier med samme resultater definerer høyvolum som >400 prosedyrer, og lavt volum som <200 (69) Betydning av operatørens volum Ni studier av ordinær PCI har vurdert betydningen av operatørens volum. Seks av disse hadde god (III) og 2 relativt god (II) justering for case-mix. Volumverdiene for leger varierer, men majoriteten av studiene definerte lavt volum som mindre enn prosedyrer pr år. Seks av studiene viste at operatører med lavt volum hadde flere komplikasjoner og oftere behov for akutt hjertekirurgi enn operatører med høyt volum (68, 75, 77-80). En studie analyserte betydningen av legevolum for leger som arbeidet i sykehus med høyt volum (79). Denne konkluderte med at det ikke var noen forskjell i dødelighet eller

23 23 komplikasjoner mellom leger med høyt og lavt PCI volum så lenge sykehuset hadde høyt volum totalt. En annen studie fant at leger med samme nivå av PCI hadde samme frekvens av komplikasjoner enten de jobbet i sykehus med lavt eller høyt volum av PCI (80). I alt pasienter mellom år har inngått i studier hvor betydningen av stent er undersøkt, 57,7% fikk implantert en eller flere stenter. Leger med lave volumer (<30 prosedyrer pr år) hadde over dobbelt så stor sannsynlighet for at pasientene trengte akutt koronar kirurgi sammenliknet med leger med høyt volum (>60 prosedyrer pr år), men generelt er det i studiene ikke forskjell på 30 dagers dødelighet Volum ved PCI som øyeblikkelig-hjelp Dette dreier seg vesentlig om primær PCI ved akutt hjerteinfarkt publisert i til sammen 5 studier (82, 83, 85-87). En stor studie basert på det nasjonale registeret for hjerteinfarkt i USA, viste at sykehus med lavt volum hadde 28% høyere dødelighet enn sykehus med høyt volum. Det var en lineær sammenheng mellom dødelighet og volum (82). I en studie fra 2001 ved New York State registeret ble dødeligheten redusert med 57% og 44% for henholdsvis operatør og sykehus med lavt sammenlignet med høyt volum (87). Primær PCI blir vanligvis vurdert mot trombolyse. En retrospektiv studie (83) indikerer at for sykehus med moderate (17-48 PCI pr år) eller høye (>49) volum var dødeligheten lavere ved primær PCI sammenlignet med trombolytisk behandling. Ved mindre enn 17 prosedyrer per år var det ingen forskjell mellom behandlingsgruppene.

24 24 4. Diskusjon 4.1 Metaanalysen En samlet vurdering av de randomiserte studier som har sammenlignet primær PCI og intravenøs trombolytisk behandling ved akutt hjerteinfarkt gir grunn til følgende konklusjon: Primær PCI gir lavere tidlig dødelighet, færre reinfarkt og færre slagtilfeller sammenlignet med trombolytisk behandling. Total dødelighet er fremdeles lavere mer enn ett år etter infarktet. De studier som inngår i meta-analysen er gjennomført i løpet av en tiårsperiode. I dette tidsrommet har begge behandlingsmetodene gjennomgått en utvikling. I de første studiene ble PCI-behandlingen foretatt uten bruk av stent, i de siste har stentbruk vært vanlig. Den trombolytiske behandling har også endret seg. I starten var streptokinase mest brukt, senere ble bruk av fibrinspesifikk plasminogenaktivator vanlig. Et unntak er studiene fra PRAGUE-gruppen (62, 65) hvor det har vært benyttet streptokinase også i nylig gjennomførte studier. En viktig forutsetning for å tillegge studieresultatene vekt er at de har sammenlignet de beste regimer innen hver behandlingsstrategi. Den største enkeltstudien i meta-analysen var DANAMI-2 (63) og i denne ble moderne behandlingsprinsipper benyttet både for PCI og trombolyse. Det ble implantert stent der det var mulig og den trombolytiske behandling ble gjennomført med bruk av fibrinspesifikk plasminogenaktivator ( frontloaded vevsplasminogenaktivator). En kan innvende mot behandlingsprotokollen at ved mer bruk av glykoprotein IIb/IIIa reseptor blokker kunne flere reinfarkter vært unngått både i PCI og trombolysegruppen. Det kan også innvendes at bruk av lavmolekylært heparin som tilleggsbehandling i trombolysegruppen kunne gitt bedre resultater for denne gruppen. Behandlingsprotokollen i DANAMI-2 er likevel nær opp til det som i dag vurderes som optimal behandlingsstrategi for både primær PCI og trombolytisk behandling. At DANAMI-2 resultatene samsvarer med meta-analyse av de øvrige studier gir derfor ekstra styrke til konklusjonene. Inklusjonskriteriene har variert mellom de ulike studiene. Pasienter med kardiogent sjokk er ekskludert og i enkelte studier er det bare inkludert lavrisikopasienter. Det må derfor tas noe forbehold om hvor representative resultatene i metaanalysen er i forhold til en uselektert infarktpopulasjon. Eksklusjon av høyrisikopasienter kan ha påvirket forskjellen mellom primær PCI og trombolytisk behandling. I vurdering av foreliggende dokumentasjon på effekt av primær PCI ved akutt hjerteinfarkt må det tas i betraktning at flere studier ble avbrutt før planlagt antall pasienter var inkludert. I to studier (DANAMI-2 og PRAGUE-2) (63, 65) ble inklusjon stoppet fordi resultatene var i favør av PCI. Andre studier ble avbrutt på grunn av langsom inklusjon (Air-PAMI) (66) eller mangelfull finansiering(captim) (64). I begge disse studiene var resultatene i favør av primær PCI, men uten at det var signifikante forskjeller i primært endepunkt.

25 25 I CAPTIM-studien (64) ble prehospital trombolyse og primær PCI sammenlignet. Alle pasientene ble lagt inn i invasivt senter og ved tegn til manglende effekt av den trombolytiske behandlingen ble det utført rescue-pci ( redningsangioplastikk ). Ved vurdering av resultatene i denne studien må en ta hensyn til at en fjerdedel av de pasientene som fikk prehospital trombolyse fikk utført rescue-pci. Man har beregnet at det i Norge hvert år forekommer omkring infarkter som egner seg for PCI. Dersom man legger til grunn metaanalysens effektestimat ville bruk av PCI istedenfor trombolyse føre til at man årlig unngikk omkring 75 dødsfall, 165 reinfarkter og 50 slagtilfeller i akuttfasen. Omkring 250 personer ville unngå ett eller flere av disse utfallene. 4.2 Volum-kvalitet aspekter Studiene av volum-kvalitetsaspektene har med få unntak kunnet ta hensyn til faktorer som potensielt kan forstyrre forholdet mellom volum og endepunkt. Således har de fleste studiene justert for sykdommens alvorlighetsgrad og for andre samtidige sykdommer, noe som er en styrke ved disse undersøkelsene. De fleste studiene har brukt store databaser eller pasientregister, som i utgangspunktet er klinisk eller administrativt motivert. Det er en svakhet ved slike registre at de ikke er planlagt ut fra forskningshensyn. På den annen side dreier det seg om til dels meget store databaser som til sammen omfatter en enorm erfaring. Det er vanskelig å se at studier som bygger på informasjon fra disse registrene er spesielt utsatt for bias på en slik måte at resultatene for sammenhengen mellom volum og komplikasjoner kan være forstyrret i vesentlig grad. Samlet sett peker resultatene både fra planlagt PCI og fra primær PCI ved akutt infarkt sterkt i retning av at høye sykehusvolum og operatørvolum er viktig for å holde lav komplikasjonsfrekvens og lavest mulig dødelighet. Ved primær PCI for akutt infarkt indikerer studiene at lave operatørvolum kan oppheve den gunstige effekten av PCI i forhold til trombolyse. De randomiserte studiene som har vist at primær PCI gir bedre resultater enn intravenøs trombolytisk behandling er i hovedsak utført ved høyvolumsentre. Forskjellene mellom de to behandlingsmetodene er ikke større enn at de kan utviskes eller skifte fortegn om kvaliteten på PCI-behandlingen ikke er tilfredsstillende. Ved høyvolumsentra synes den enkelte leges volum ikke å spille så stor rolle. Dette kan indikere at sykehus med høye volum antakelig har bedre rutiner rundt prosedyrene enn lavvolumsentra, og at høye volum dermed bare er en markør for gode rutiner. Det er mulig at fokusering på rutinene ved lavvolumsentra i fremtiden kan vise seg å utviske forskjellene mellom høy-og lavvolumsentra. Det er også viktig å merke seg at en høyvolumsoperatør ser ut til å beholde sin lave komplikasjonsfrekvens hvis vedkommende starter arbeid ved et lavvolumsenter. Dette tyder altså på at mindre sykehus som starter opp virksomhet kan drive forsvarlig dersom legen som utfører inngrepet har god erfaring.

26 Tid fra symptomdebut til behandlingsstart Ved intravenøs trombolytisk behandling er det godt dokumentert at tidlig oppstart av behandling har stor betydning for utfallet (2, 18). Data fra de randomiserte studiene hvor trombolytisk behandling og primær PCI sammenlignes er også analysert med henblikk på hvordan tid fra symptomstart til behandling påvirker resultatet. I en meta-analyse av 10 randomiserte studier med tilsammen pasienter ble materialet inndelt i tre grupper avhengig av tid fra symptomdebut til randomisering (20). Ved 30 dager var det for alle tre grupper lavere forekomst av det kombinerte endepunkt død, reinfarkt eller slag hos pasienter behandlet med primær PCI. Analysen viser at behandlingsresultatet forringes med tiden for begge metoder, men det kan samtidig tyde på at resultatene ved primær PCI i mindre grad påvirkes negativt av tidstap: Tid til randomisering: <2 timer 2-4 timer >4 timer PCI 5,8% 8,6% 7,7% Trombolyse 12,5% 14,2% 19,4% Etter denne meta-analysen ble publisert er det også kommet data fra PRAGUE-2 og DANAMI-2 hvor tidsaspektet er analysert. I PRAGUE-2 studien (65) ble det foretatt en post hoc subgruppeanalyse som viste signifikant lavere dødelighet ved primær PCI enn ved trombolyse hos pasienter med mer enn tre timers sykehistorie (6,0 vs 15,3%, p<0,02), mens det ikke var noen dødelighetsforskjell mellom pasienter behandlet med primær PCI eller trombolyse innen tre timer fra symptomdebut (7,3 vs 7,4%). Disse resultatene må tolkes med forsiktighet da en slik subgruppeanalyse ikke var definert i den opprinnelige protokollen. I DANAMI-2 (63) er også tidstapets betydning for behandlingsresultatet analysert. Behandlingsresultatet ble for begge metoder påvirket av tidstapet, men forekomst av primært endepunkt (død, reinfarkt eller slag) var lavere i PCI-gruppen ved alle tidsintervaller: Tid til randomisering: <1,5 time 1,5-2,5 timer 2,5-4 timer 4-12 timer PCI 4,7% 7,6% 8,8% 12,2% Trombolyse 9,5% 12,7% 13,4% 19,9% Primær PCI gir altså de beste resultater uansett tid fra symptomdebut. Ved begge metoder forringes behandlingsresultatet ved tidstap og begrepet golden hour har relevans også ved primær PCI. Ved tidstap ut over 3-4 timer ser det ut til at gevinsten av primær PCI i forhold til intravenøs trombolytisk behandling vil være enda større enn når metodene sammenlignes hos pasienter som kommer tidlig til behandling. 4.4 PCI ved lang transportvei Sikkerheten ved transport av pasienter med akutt hjerteinfarkt til PCI-senter er undersøkt i de fem randomiserte studiene hvor det har vært en transportarm: