SMM-rapport Nr. 5/2002. PCI ved akutt hjerteinfarkt

Transkript

1 SMM-rapport Nr. 5/2002 PCI ved akutt hjerteinfarkt

2

3 3 Forord Senter for medisinsk metodevurdering (SMM) besluttet våren 2001 å vurdere det vitenskapelige grunnlaget for bruk av angioplastikk (PCI, perkutan koronar intervensjon - tidligere kalt PTCA, perkutan transluminal koronar angioplastikk) ved akutt hjerteinfarkt. Denne medisinske metodevurderingen er utført i form av en systematisk oversikt over den kliniske effekten av slik behandling. I tillegg tar rapporten for seg endel organisatoriske aspekter. Utredningsgruppen som har bistått SMM i dette arbeidet har bestått av følgende personer: Torstein Gundersen, Seksjonsoverlege, Medisinsk avdeling/kardiologisk seksjon, Aust-Agder Sentralsjukehus Sigrun Halvorsen, Kst. overlege dr. med, Hjertemedisinsk avdeling, Ullevål sykehus Jan Erik Nordrehaug, Avd. overlege professor dr. med, Hjertemedisinsk avdeling, Haukeland sykehus Terje Steigen, Overlege dr. med, Med. avd, Kardiologisk seksjon, Universitetssykehuset Nord-Norge Rune Wiseth, Overlege dr. med, Hjertemedisinsk avdeling, St. Olavs Hospital (leder) Prosjektleder ved SMM har vært cand. med. Kurt I. Myhre. Alle medlemmene i utredningsgruppen har avlevert en habilitetserklæring om at de ikke har kommersielle interesser eller bindinger som kan influere på en objektiv vurdering av kunnskapsgrunnlaget. Det er også redegjort for økonomiske og faglige forhold, samt oppgaver eller verv som er av relevans for prosjektet. Rapporten er godkjent av styringsgruppen for SMM. Berit Mørland Direktør Kurt I. Myhre Prosjektleder

4

5 5 Innhold FORORD... 3 INNHOLD... 5 SMMS KOMMENTAR INNLEDNING BAKGRUNN HYPPIGHET AV KORONARSYKDOM OG INFARKTER HVOR DET KAN VÆRE AKTUELT MED PCI HISTORIKK: UTVIKLING AV TROMBOLYSE HISTORIKK: UTVIKLING AV PCI METODE PCI VERSUS TROMBOLYSE VOLUM-KVALITET ASPEKTER RESULTATER RANDOMISERT KONTROLLERTE STUDIER AV PCI OG TROMBOLYSE IDENTIFISERTE STUDIER TIDLIG EFFEKT AV PCI OG TROMBOLYSE LANGTIDSEFFEKTER AV PCI OG TROMBOLYSE PASIENTVOLUM OG KVALITET VED PCI IDENTIFISERTE STUDIER BETYDNING AV SYKEHUSETS VOLUM BETYDNING AV OPERATØRENS VOLUM VOLUM VED PCI SOM ØYEBLIKKELIG-HJELP DISKUSJON METAANALYSEN VOLUM-KVALITET ASPEKTER TID FRA SYMPTOMDEBUT TIL BEHANDLINGSSTART PCI VED LANG TRANSPORTVEI PCI I SPESIELLE SITUASJONER KONTRAINDIKASJONER MOT TROMBOLYSE RESCUE - PCI PCI VED KARDIOGENT SJOKK FARMAKOLOGISK FORBEHANDLING BETYDNING FOR PCI-RESULTAT OG KLINISK FORLØP ORGANISATORISKE FORHOLD PROSEDYRENIVÅ VED NORSKE SYKEHUS KRAV TIL SENTER OG OPERATØR KONKLUSJONER... 31

6 ENGLISH SUMMARY REFERANSER APPENDIKS 1. EVIDENSTABELLER: RANDOMISERT KONTROLLERTE STUDIER APPENDIKS 2. EVIDENSTABELLER: VOLUM-KVALITET STUDIER... 55

7 7 SMMs kommentar Formål Foreliggende rapport sammenligner effekten av angioplastikk (PCI, perkutan koronar intervensjon - tidligere kalt PTCA, perkutan transluminal koronar angioplastikk) og trombolyse ved akutt hjerteinfarkt. I tillegg vurderes hvilken betydning antall PCI som utføres av det enkelte sykehus og den enkelte operatør har for resultatet, og hvilken relevans dette kan ha for organiseringen av disse tjenestene i det norske helsevesenet. Metode og arbeidsform Metodevurderingen er utført av en ekspertgruppe ved Senter for medisinsk metodevurdering under ledelse av overlege dr. med. Rune Wiseth og med cand. med. Kurt I. Myhre som prosjektkoordinator. Arbeidsgruppen har forsøkt å identifisere og samle informasjon om alle randomisert kontrollerte studier som sammenligner PCI og trombolyse ved akutt hjerteinfarkt. Dette er gjort ved å innhente alle referanser fra Cochrane-rapporten om PCI ved akutt infarkt, ved eget litteratursøk i Medline og Embase og ved å gå gjennom programmene for de siste års sentrale hjertemedisinske kongresser. Arbeidsgruppen har lagt til grunn SMM-rapport nr 2/2001 Pasientvolum og behandlingskvalitet supplert med eget litteratursøk for volum-kvalitet delen av rapporten. Resultater Primær PCI er bedre behandling enn intravenøs trombolyse ved akutt STelevasjonsinfarkt hos pasienter innlagt ved invasivt senter. En metaanalyse av 17 randomiserte studier med til sammen pasienter viser at primær PCI gir lavere dødelighet, færre reinfarkt og færre slagtilfeller. Den samlede forekomsten av død, reinfarkt og slag i akuttfasen blir halvert ved primær PCI. For hver 16. pasient behandlet med PCI fremfor trombolyse unngås en slik hendelse. Resultatene mer enn tolv måneder etter infarktet er også i favør av primær PCI. Pasienter innlagt ved sykehus uten PCI-laboratorium har bedre behandlingsresultat ved transport til invasivt senter for primær PCI sammenlignet med trombolytisk behandling i lokalsykehuset. I studier hvor dette er vist har transporttiden vært under tre timer. Transport av pasienter til invasivt senter i akuttfasen av hjerteinfarkt kan gjennomføres med lav risiko. Tidstap påvirker behandlingresultatet negativt både for primær PCI og trombolytisk behandling. Dette er mest uttalt for trombolytisk behandling og gevinsten i favør av primær PCI blir med det større. Medikamentell forbehandling kan påvirke PCI-resultatet gunstig. Studier er i gang for

8 8 å kartlegge hvordan medikamentell behandling (inklusive trombolytisk behandling) og PCI best kan kombineres. Det er dokumentert sammenheng mellom pasientvolum og behandlingsresultat ved primær PCI. Dette gjelder både sykehus- og operatørvolum. Studier tyder imidlertid på at god kvalitet av behandlingen kan opprettholdes ved tett samarbeide mellom høyvolum- og lavvolumsentra (senter-satelitt modellen). Kommentar I følge Norsk Pasientregister ble diagnosen akutt hjerteinfarkt brukt ved opphold ved norske sykehus i 2001.Vi har ikke registerdata som kan si hvor mange av disse som er hjerteinfarkt med ST-elevasjon (infarkt med markert EKG-forandring i tidlig fase), og dermed aktuelle for PCI behandling. Et rimelig anslag er pasienter per år i Norge. I dag utføres PCI ved alle universitetsklinikkene, ved Rogaland sykehus HF og ved Feiringklinikken. Omfanget av PCI ved akutt hjerteinfarkt er fortsatt begrenset, og anslått til litt over 600 pasienter i Vårt land ligger klart etter flere europeiske land i å ta metoden i bruk. Basert på dagens kunnskap er gevinsten av primær PCI i forhold til trombolytisk behandling så klar at den peker seg ut som standardbehandling for utvalgte pasienter med akutte hjerteinfarkt som kan nå et invasivt senter innen de tidsrammer som er dokumenter. De randomiserte studiene som har vist at primær PCI gir bedre resultater enn intravenøs trombolytisk behandling er i hovedsak utført ved høyvolumsentre. Forskjellene mellom de to behandlingsmetodene er i aggregerte analyser markerte, men likevel ikke større enn at de på senternivå kan utviskes eller skifte fortegn om kvaliteten på PCIbehandlingen ikke er tilfredsstillende. Det meste av kunnskapen om volum-kvalitet er basert på informasjon fra studier utført i USA. Funnene i litteraturen er likevel vurdert å ha relevans for norske forhold. Kunnskap om forhold ved norske sykehus burde ideelt sett benyttes som utgangspunkt for vurderinger om volum-kvalitet. Slik kunnskap finnes i noen grad tilgjengelige eller kan bli det gjennom kliniske kvalitetsregistere. Oppretting av kvalitetsregistre innenfor dette området vil kunne være et viktig kvalitetsfremmende tiltak i Norge. PCI-resultatet og det videre klinisk forløpet synes å påvirkes av den farmakologiske forbehandling som gis og hvor tidlig i forløpet slik behandling gis. Økt anvendelse av prehospital trombolyse og utvidet bruk av PCI kan komme til å bli kompletterende og ikke konkurrerende strategier. Det er ikke avklart hva som er den optimale forbehandling for primær PCI. Tidsaspektets betydning krever gode rutiner hvor tidstap i alle ledd søkes minimalisert. Hva som er hensiktsmessig videreutvikling av hjerteinfarktbehandlingen kan variere mellom de forskjellige delene av landet avhengig av sykehusstruktur, geografi og organisering av ambulansetjenesten. Dersom optimal behandling skal kunne tilbys må klare transport- og behandlingsalgoritmer utvikles for hvert geografiske område. Denne rapporten bør kunne danne en god basis så vel for diskusjoner i fagmiljøene som for etableringen av tjenesten i de regionale foretakene. SMM vil takke medlemmene av ekspertgruppen for et meget grundig arbeid.

9 9 1. Innledning 1.1 Bakgrunn Hjerteinfarkt er en viktig årsak til død og helsesvikt i den vestlige verden. I følge Norsk Pasientregister ble diagnosen akutt hjerteinfarkt brukt ved sykehusopphold i Akutt hjerteinfarkt oppstår ved at det dannes blodpropp som tilstopper en av hjertets kransårer (koronarkar). Det er vesentlig for pasientens prognose at blodforsyningen til den affiserte delen av hjertemuskulaturen gjenopprettes raskt og fullstendig (1). Intravenøs behandling med trombolytiske medikamenter supplert med heparin og acetylsalicylsyre har lenge vært standardbehandling av hjerteinfarkt med ST-elevasjon (infarkt med markert EKG-forandring allerede i tidlig fase). Effekten er godt dokumentert (2, 3). Behandlingen er enkel å administrere og kan gis før pasienten kommer til sykehuset (prehospital trombolyse). En viktig begrensning ved trombolytisk behandling er at det lykkes å gjenopprette normal blodtilførsel til hjertemuskulaturen hos bare halvparten av pasientene (1). Mekanisk åpning av den tilstoppede arterien med angioplastikk (PCI, perkutan koronar intervensjon - tidligere kalt PTCA, perkutan transluminal koronar angioplastikk) er et alternativ til trombolytisk behandling. Flere randomiserte studier er gjennomført for å sammenligne trombolytisk behandling og primær PCI ved akutt hjerteinfarkt. Akutt PCI er allerede tatt i bruk ved universitetssykehusene i Norge og det diskuteres i fagmiljøene om tiden er inne til å desentralisere denne behandlingen (4). 1.2 Hyppighet av koronarsykdom og infarkter hvor det kan være aktuelt med PCI Primær PCI og intravenøs trombolytisk behandling har de samme indikasjoner. Disse behandlingsmetodene har vært benyttet ved ST-elevasjonsinfarkt som i praksis betyr hjerteinfarkt på grunn av tilstoppning (okklusjon) av en noe større koronararterie. For at PCI-teknikken kan anvendes med effekt er det nødvendig med en viss dimensjon på arterien. Studiene som danner grunnlag for denne rapporten har hatt ST-elevasjon som krav for inklusjon. I en vurdering av hvordan tilbudet om primær PCI best kan organiseres gir insidensdata viktige premisser, spesielt i forhold til spørsmålet om eventuell desentralisering av behandlingstilbudet. Høsten 2000 publiserte European Society of Cardiology og American College of Cardiology nye retningslinjer for hjerteinfarktdiagnosen (5) og disse ble tatt i bruk i 1 ICD-10 diagnose I21 (Akutt hjerteinfarkt 1. gang) eller I22 (Akutt hjerteinfarkt 2. gang eller senere) som hoveddiagnose eller bidiagnose i NPRs avdelingsoppholdsfil.

10 10 Norge i løpet av De nye kriteriene fører til at flere får infarktdiagnosen på grunn av at følsomme biokjemiske markører på hjertemuskelskade nå benyttes. Pasienter med små og minimale skader av hjertemuskulaturen (myokard) får nå diagnosen hjerteinfarkt, mens de tidligere fikk diagnosen ustabil angina pectoris eller andre diagnoser. Konsekvensen av de nye retningslinjene er at antall pasienter som får diagnosen hjerteinfarkt vil øke med 30-40% sammenlignet med da de gamle WHOkriteriene ble benyttet (6). De nye infarktkriteriene påvirker ikke antall pasienter som er kandidater for primær PCI eller trombolytisk behandling fordi antall ST-elevasjonsinfarkter ikke øker. I 2001 utgjorde ST-elevasjonsinfarktene omkring en fjerdedel av alle registrerte infarkter i Midt-Norge, og det var 1,6 pasienter/ innbyggere/uke som fikk intravenøs trombolytisk behandling eller primær PCI (Stig Slørdahl, Hjerteinfarktregisteret i Midt- Norge, personlig meddelelse). I Norge mangler vi et landsdekkende hjerteinfarktregister, og vi har derfor ikke sikre nasjonale data som kan si nøyaktig hvor mange pasienter som er aktuelle for primær PCI, men det er rimelig å anslå dette til omkring pasienter per år. Med dagens 7 PCI-sentre i Norge betyr ovenstående beregninger at om alle pasienter aktuelle for primær PCI skulle tilbys slik behandling, ville hvert senter i snitt ha 1-2 pasient pr. døgn. Alternativt kunne omfanget uttrykkes ved å si at hvis et PCI-senter i snitt skal behandle en infarktpasient med primær PCI hvert døgn kreves et nedslagsfelt på innbyggere. 1.3 Historikk: Utvikling av trombolyse Den første rapporten om trombolytisk behandling av pasienter med akutt hjerteinfarkt kom allerede i 1958 (7). Det var imidlertid liten interesse for denne behandlingsformen fram til 1980-tallet, da flere store randomiserte studier ble igangsatt. De viste alle en klar reduksjon i dødeligheten ved bruk av trombolytisk behandling, og fra midten av tallet har trombolytisk behandling vært standardbehandling av akutt hjerteinfarkt (8). Prinsippet for behandlingen er at pasienten får intravenøst et medikament som løser opp blodpropper (tromber) i koronararterier, slik at blodstrøm i arterien gjenopprettes. Deretter gis tilleggsbehandling med medikamenter som virker på blodplatene og koagulasjonssystemet for å hindre ny tilstoppning (reokklusjon). Det er de siste årene utviklet nye trombolytiske medikamenter og nye regimer for tilleggsbehandling, i forsøk på å bedre effekten av behandlingen. De trombolytiske midlene som brukes idag er alle såkalte plasminogenaktivatorer, dvs. de aktiverer kroppens eget plasminogen til plasmin, som er det aktive enzym som løser opp trombene. I Norge er for tiden 4 ulike plasminogen aktivatorer registrert: Streptokinase (Streptase ), alteplase (Actilyse ), reteplase (Rapilysin ) og tenecteplase (Metalyse ). Streptokinase, som produseres av betahemolytiske streptokokker, var det første trombolytiske middel som ble anvendt, og streptokinase har lenge vært den dominerende substansen innen trombolysebehandling. Både fibrinbundet og sirkulerende plasminogen

11 11 blir aktivert, og det settes derfor i gang en kraftig generalisert aktivering av trombolysesystemet. Rapportert 30-dagers dødelighet med streptokinase i de store dødelighetsstudiene varierer mellom 7,5 % og 10,7 % (2, 3, 9, 10). Alteplase eller human vevsplasminogen aktivator fremstilles med genteknologi ( recombinant human tissue type plasminogen activator, rt-pa eller t-pa). De senere årene har alteplase blitt brukt stadig mer. Denne aktivator har den fordelen at den ikke er immunogen, og fortrinnsvis aktiverer fibrinbundet plasminogen. 30-dagers dødeligheten er mellom 6,3 % og 10,3 % (9-11), dvs. omtrent det samme som for streptokinase. Utviklingen innen molekylærbiologien har gitt muligheter for å lage varianter av alteplase som varierer i fibrinspesifisitet og halveringstid i sirkulasjonen. En av disse variantene er reteplase. Reteplase har lavere fibrinspesifisitet, men lenger halveringstid enn alteplase. I angiografiske studier har man oppnådd normal blodstrøm hos ca. 60 % med reteplase (12). Man har ikke kunnet vise noen særlig effekt på dødelighet ved bruk av reteplase sammenliknet med de eldre fibrinolytiske substanser (13), men den kan gis som to støtdoser med 30 minutters mellomrom og er dermed enklere å administrere. Tenecteplase er en annen modifisert variant av alteplase, som nylig er registrert på markedet i Norge (Metalyse ). Tenecteplase har høyere fibrinspesifisitet og lenger halveringstid, men kliniske studier har vist samme 30-dagers dødelighet som for alteplase (6,2%) (14). Da tenecteplase kan gis som èn enkelt støtdose egner den seg imidlertid for prehospital behandling med de muligheter for kortere tid til reetablering av blodtilførselen (reperfusjon) dette innebærer. Det arbeides stadig med å forbedre de trombolytiske regimer, dels ved å utvikle nye plasminogenaktivatorer, dels ved å bedre tilleggsbehandlingen. Acetylsalisylsyre og heparin intravenøst eller subkutant er i dag standard tilleggsbehandling. Det er også utført studier hvor kombinasjon av plasminogenaktivator og aktiv platehemming ved bruk av såkalt glykoprotein IIb/IIIa reseptor antagonister (GP IIb/IIIa hemmer) er benyttet. Det er da gitt redusert dose plasminogenaktivator kombinert med GP IIb/IIIa hemmer. Angiografiske studier har vist lovende resultater (15), og det er publisert to kliniske studier med bruk av slike behandlingsregimer (16, 17). I GUSTO V (16) sammenliknet man full dose reteplase med halv dose reteplase pluss GPIIb/IIIa hemmer, men påviste ingen signifikant forskjell i dødelighet (5,9% versus 5,6%, p=0,43). 30-dagers dødeligheten var imidlertid svært lav, både i denne studien og i ASSENT-3 (17). I ASSENT-3 kom kombinasjonen tenecteplase og lavmolekylært heparin like godt ut som tenecteplase kombinert med GPIIb-IIIa hemmer. Konklusjonen fra disse studiene er at kombinasjon av plasminogenaktivator og GP IIb/IIIa hemmer ikke ga resultater som forventet. Denne kombinasjonsbehandlingen har derfor ikke fått innpass i klinisk rutine. Standard trombolytisk behandling består fortsatt av trombolytisk medikament i full dose med tilleggsbehandling av acetylsalicylsyre og heparin. Tid fra symptomstart til behandling iverksettes har stor betydning for effekten av trombolytisk behandling (18, 19). I en fersk metaanalyse som så på resultatet av trombolyse avhengig av tiden fra symptomstart til behandlingen fant man at det

12 12 kombinerte endepunkt død, reinfarkt og/eller slag etter 30 dager opptrådte hos henholdsvis 12,5%, 14,2% og 19,4% blant dem som kom til behandling innen to timer, mellom to og fire timer og mer enn fire timer etter symptomstart (20). 1.4 Historikk: Utvikling av PCI I 1977 introduserte Andreas Gruentzig koronar angioplastikk (senere kalt percutaneous coronary intervention - PCI) som en alternativ metode til bypassoperasjon (21). Metoden innebærer at en ballong føres inn i en forsnevring i koronarkaret. Ballongen blåses opp og det trange partiet i blodåren utvides. Tidlige rapporter viste at denne metoden kunne redusere grad av forsnevring, redusere tegn til manglende blodtilførsel til hjertemuskulaturen (iskemi) og bedre symptomene (22-24). Metoden representerte et mindre inngrep enn bypasskirugi, men hadde begrensninger ved at ikke alle lesjoner var egnet for angioplastikk. Metoden kunne også medføre akutt tillukking av koronarkaret med hjerteinfarkt som følge. Det var derfor nødvendig med akutt hjertekirurgisk beredskap (25). Etter hvert som man fikk erfaring med metoden ble teknikkene og utstyret bedre. Store pasientmaterialer bekreftet at angioplastikk kunne brukes hos mange koronarpasienter med stadig mer kompleks patologi og stadig færre komplikasjoner sammenlignet med de tidlige resultatene (26, 27). Angioplastikk har også vært vurdert og sammenlignet med andre teknikker for gjenoppretting av blodtilførselen (revaskularisering). Randomiserte kliniske studier har sammenlignet angioplastikk med medisinsk behandling og med koronarkirurgi (28-33). Resultatene fra disse studiene har belyst bruken av angioplastikk i forhold til effektivitet, komplikasjoner og pasientseleksjon. Videre har nyere teknikker utvidet indikasjonen for angioplastikk ved hjelp av utstyr som supplerer eller erstatter ballongteknikken. Disse nyere teknikkene har også blitt grundig testet og vurdert og har hatt betydelig innvirkning på bruken av angioplastikk med tanke på kort- og langsiktig sikkerhet og effektivitet. Moderne utstyr har utvidet det kliniske og anatomiske indikasjonsområdet for perkutan revaskularisering. For eksempel har bruk av stenter (metallproteser, armeringer ) redusert både den akutte risikoen for komplikasjoner og risikoen for tilbakefall (restenoser). I de første studiene som sammenlignet trombolytisk behandling og primær PCI ved akutt hjerteinfarkt ble det ikke benyttet stentimplantasjon. Etter at det tidlig på 90-tallet ble dokumentert bedre PCI-resultater ved bruk av stent ved planlagte inngrep ble det igangsatt flere studier hvor primær PCI med og uten stent ble sammenlignet. Dette var små til mellomstore studier med fra pasienter (34-39). Det er nå godt dokumentert at stentimplantasjon ved primær PCI reduserer forekomst av reinfarkt, restenose og behov for ny revaskularisering. Stentimplantasjon regnes derfor som standard ved primær PCI såfremt det teknisk ligger til rette for dette. Det anvendes nå stent i mer enn 80% av alle PCI-behandlinger. Nylig er det utviklet stenter kledd med medikament som frigis til karveggen og hindrer cellevekst ( drug eluting stents ). En publisert studie (40) og to studier som foreløpig bare kjennes fra muntlige presentasjoner (Moses JW. The SIRIUS Trial I: Clinical and angiographic

13 13 outcomes og Colombo A. The TAXUS-II trial, begge presentert ved Transcatheter Cardiovascular Therapeutics, Washington DC september 2002) tyder på at med de nye stentene kan risikoen for restenose reduseres til omkring 5% hos elektive pasienter. Det foreligger imidlertid ikke dokumentasjon på om disse stentene bedrer PCI-resultatene ved akutt hjerteinfarkt. En vesentlig begrensning ved PCI som metode ved akutt hjerteinfarkt er problemet med distal embolisering, dvs. at blodproppmateriale løsner og flytter seg med blodstrømmen i kransarterien. Når dette skjer vil blodforsyningen til hjertemuskelvevet bli hindret selv om det er foretatt blokking og stentimplantasjon på det sted hvor åren ble tilstoppet. Det er utviklet filtersystemer som skal fange opp blodproppmateriale og hindre at dette emboliserer distalt. Dette er utstyr som er under utprøvning og foreløpig foreligger ingen god dokumentasjon på nytten av slikt utstyr ved primær PCI. I forsøk på å redusere problemet med trombedannelse og trombevandring i kransåren benyttes ofte blodplatehemmende medikament av typen glycoprotein IIb/IIIa reseptor blokker i forbindelse med primær PCI. Studier er gjennomført for å se på effekten av slik tilleggsbehandling (41-42). Resultatene kan tyde på at det oppnås best effekt av glykoprotein IIb/IIIa reseptor blokker om denne gis så tidlig som mulig og før pasienten kommer til laboratoriet (42). Men det er fortsatt uavklart hva som er den optimale farmakologiske forbehandling for pasienter som skal til primær PCI.

14 14 2. Metode 2.1 PCI versus trombolyse Gruppen har forsøkt å identifisere og innhente alle randomisert kontrollerte studier som sammenligner akutt PCI og trombolyse ved akutt hjerteinfarkt. Gruppen har : 1. Innhentet kopi av alle studier det ble henvist til i Cochrane-rapporten om PCI ved akutt hjerteinfarkt (43). 2. Gjort litteratursøk i databasene Medline og EMBASE (sist i september 2002) med søkestrategien: ( CORONARY ANGIOPLASTY, TRANSLUMINAL BALLOON or PERCUTANEOUS TRANSLUMINAL CORONARY ANGIOPLASTY or PTCA or ANGIOPLASTY or PERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTION or PCI) and ( MYOCARDIAL INFARCTION or THROMBOLYTIC AGENTS or FIBRINOLYTIC AGENTS or PLASMINOGEN ACTIVATORS or ALTEPLASE or ANCROD or ANISTREPLASE or BRINOLASE or PLASMINOGEN or REPTILASE or STREPTOKINASE or UROKINASE) Alle treff ble oversendt to personer som uavhengig av hverandre vurderte om det var omtale av en randomisert kontrollert studie. Dersom minst en av dem mente det ble det innhentet kopi av artikkelen. 3. Gått gjennom abstractsamlingene fra de mest sentrale internasjonale kardiologiske konferansene i 2001 og 2002 (European Society of Cardiology, American College of Cardiology og American Heart Association). Alle randomisert kontrollerte studier ble lest og vurdert av minst to av gruppens medlemmer, og det ble utarbeidet Jadad score 2 (44). Data fra de randomisert kontrollerte studiene ble analysert ved hjelp av dataprogrammet Comprehensive Metaanalysis TM (Biostat, NJ, USA). Dataene er analysert både med fixed effect og random effect -metodologi 3. Ettersom de forskjellige studiene rapporterer endepunktene ved noe forskjellige tidspunkter har man brukt resultatene fra random effect -analysen ved presentasjonen av dataene. Odds ratio er beregnet med invers - varians metoden. 2 Jadad score (0-5) er en gradering av endel formelle kriterier ved gjennomføring og rapportering av en randomisert kontrollert studie: Randomiseringen, graden av blinding og oppfølgingen. 3 Ved fixed effect -metode forutsetter man at resultatene kommer fra samme populasjon, mens man ved random effect -analyse åpner for at studiepopulasjonene kan være forskjellige.

15 Volum-kvalitet aspekter 1. Alle referansene relatert til PCI i SMM-rapport Nr. 2/2001 Pasientvolum og behandlingskvalitet (45) ble gjennomgått. 2. Det ble gjort nytt litteratursøk i Medline og EMBASE (sist i september 2002) med samme søkestrategien som beskrevet i vedlegg 1 til volum-kvalitet rapporten (45). To personer vurderte uavhengig av hverandre om identifiserte artikler inneholdt primærdata om volum-kvalitet aspekter ved PCI. Dersom minst en av dem mente det ble det innhentet kopi av artikkelen. Inklusjonskriterier Studier som tilfredsstilte følgende kriterier ble inkludert i volum-kvalitet analysen: Studier som oppgir behandlingsresultater for pasienter behandlet ved sykehus/sentere eller av leger med forskjellig pasientvolum Studier av behandlingsresultater ved høy- eller lavvolum sykehus sammenlignet med publiserte resultater fra andre sykehus Endepunkter som ble vurdert var: dødelighet morbiditet, komplikasjoner, herunder akutt koronarkirurgi Eksklusjonskriterier Artikler som ikke eksplisitt handlet om volum ble ekskludert. Dette omfattet artikler som vurderte effekten av regionalisering/sentralisering, organisering av sykehus eller avdelinger, spesialisering av sykehus eller leger og betydningen av kliniske retningslinjer for behandlingskvalitet. Artikler som la til grunn beregnede og ikke registrerte volumtall ble ekskludert. Ved vurdering av studiekvalitet er følgende vektlagt: En innvending mot studier om volum-kvalitet er at forskjeller i utfall (dødelighet, komplikasjoner, morbiditet) kan skyldes ukjente pasientrelaterte risikofaktorer som det ikke er mulig å korrigere for. For å redusere bidraget fra denne og andre mulige feilkilder ble det lagt vekt på følgende elementer ved vurdering av studiekvalitet. a) Studiedesign: Prospektive studier har generelt en bedre design enn retrospektive, men det er for flere studier vanskelig å avgjøre hvilken design som faktisk er benyttet. b) Pasientdata: Studier som har kombinert administrative data med klinisk informasjon eller har analysert pasientjournaler eller kliniske registerdata kan justere for pasientenes risikofaktorer (case-mix justering). Studier basert på administrative data har begrenset informasjon om pasientenes kliniske situasjon, og kan derfor ikke korrigere tilstrekkelig for eventuelle forskjeller i pasientenes risikofaktorer. c) Seleksjonsbias: Beskrivelse av antall pasienter som er inkludert og begrunnelse for eksklusjon.

16 16 d) Konfunderende faktorer: Ved sammenligning av sykehus er det spesielt viktig at pasientgrunnlaget er så likt som mulig eller at det er korrigert for forskjeller (casemix). Følgende skala for gradering av studier i henhold til justering for case-mix ble benyttet: Gradering for case-mix 0 Ingen korreksjon I Korreksjon for alder og kjønn II Korreksjon for alder, kjønn og sykdommens alvorlighetsgrad eller alvorlig komorbiditet III Korreksjon for alder, kjønn, sykdommens alvorlighetsgrad og alvorlig komorbiditet Ved syntese av resultatene er det lagt vekt på studier som har grad II eller III justering for case-mix.

17 17 3. Resultater 3.1 Randomisert kontrollerte studier av PCI og trombolyse Identifiserte studier Det ble identifisert 19 randomisert kontrollerte studier som sammenlignet trombolyse og PCI ved akutt hjerteinfarkt. To små tidlige studier er kun kjent fra kongressreferater (46, 47). Disse er ikke tatt med i metaanalysen og vil ikke bli videre omtalt. Tabell 1 gir en oversikt over inkluderte studier (48-66), noen av studiene rapporterer korttids- og langtidsresultatene i separate publikasjoner. Evidenstabellene som omhandler de inkluderte studiene er samlet i Appendiks 1. De fleste studiene er små og har hver for seg for svak styrke til å kunne påvise noen signifikant bedre effekt av PCI-behandling. Dersom en studie skal ha 80% sjanse for å påvise en reduksjon i antall hendelser fra 8% til 6% med signifikansnivå p<0,05 kreves forsøkspersoner i hver gruppe, for å påvise en reduksjon fra 8% til 4% kreves 553 i hver gruppe. Oppfølgingstiden varierer mellom studiene. Mest vanlig har det vært å rapportere hendelser som fant sted i løpet av sykehusoppholdet, men noen av studiene rapporterte hendelser første uke, første 30 dager eller første 42 dager etter det akutte infarktet. Et lite antall studier angir også resultater ved oppfølging etter ett, to eller fem år. Alle studier oppgir total dødelighet i akutt stadium. De fleste oppgir også forekomsten av reinfarkt, og har definert dette begrepet i studieprotokollen. To små tidlige studier (48,49) bruker begrepet recurrent ischemia. Dette er et vagere begrep som er videre enn reinfarkt, og disse dataene er ikke tatt med i metaanalysen, men er nevnt i evidenstabellene. Med unntak av nevnte to tidlige studier oppgir alle også forekomsten av slag i akuttfasen, og kombinert forekomst av disse tre uønskede utfall (som er mindre enn summen ettersom noen pasienter som fikk reinfarkt eller slag døde). I de tidlige studiene ble det ikke benyttet stent, mens andelen som fikk stent i de siste studiene var nær 100%. Også den medikamentelle behandlingen endret seg i perioden. Mens det i de tidligste studiene ble brukt streptokinase har det senere blitt mest vanlig å bruke t-pa. Det foreligger flere publikasjoner fra Zwolle. I 1993 ble deres protokoll endret og bare lavrisikopasienter ble inkludert i den randomisert kontrollerte studien. Korttidsresultater fra pasientene inkludert før og etter denne protokollendringen er rapportert i to separate publikasjoner (50, 55), mens langtidsresultatene er rapportert for materialet som helhet (51). I metaanalysen har vi regnet dette som to separate korttidsstudier og en langtidsstudie. Zwolle-gruppen har også publisert en studie som sammenligner PCI og trombolyse hos personer over 75 år (60). I Madrid-studien (54) inngår 31 pasienter som også gikk inn i GUSTO IIb (58). Det

18 18 foreligger ingen nærmere beskrivelse av disse pasientene, i metaanalysen er disse altså tatt med to ganger. Limburg-studien (59) og den første PRAGUE-studien (62) hadde tre armer. I metaanalysen er inkludert data fra pasientene som ble randomisert til primær PCI eller trombolyse. DANAMI-2 (Danish trial in Acute Myocardial Infarction 2) (63) er den største randomiserte studie som sammenligner primær PCI med trombolytisk behandling ved akutt hjerteinfarkt. Moderne behandlingsprinsipper er benyttet. PCI ble gjennomført med bruk av stent og det trombolytiske regimet bestod av front-loaded t-pa. Studien inkluderte også pasienter innlagt ved sykehus uten PCI-laboratorium. Tabell 1. Oversikt over inkluderte studier som sammenligner klinisk effekt av PCI sammenlignet med trombolyse. Tidlige resultater er oppgitt som i løpet av sykehusoppholdet (Hosp), etter 7 dager, 30 dager eller 42 dager. Navn eller sted Forfatter Land Inkl. Tid Antall Derav PCI Derav tr.l. Stent % Trombolyseregime Tidlige resultater Sao Paulo Ribeiro 1993 (48) Brasil % Streptokinase Hosp Mayo Gibbons 1993 (49) USA n.a. t-pa Hosp Zwolle 1 Zijlstra 1993 (50), Nederland % Streptokinase Hosp Zijlstra 1999 (51) PAMI-I Grines 1993 (52), Flere % t-pa Hosp Nunn 1999 (53) Madrid Garcia 1999 (54) Spania % t-pa Hosp Zwolle 2 Zijlstra 1997 (55), Nederland % Streptokinase 7d Zijlstra 1999 (51) Cuneo Ribichini 1998 (56) Italia % rt-pa Hosp C-PORT Aversano 2002 (57) USA % t-pa Hosp Gusto IIb Anon 1997 (58) USA % t-pa 30d Limburg Vermeer 1999 (59) Nederland % Alteplase 42d Zwolle 3 de Boer 2002 (60) Nederland % Streptokinase 30d STAT Le May 2001 (61) Canada % t-pa Hosp PRAGUE Widimsky 2000 (62) Tsjekkia % Streptokinase 30d DANAMI-2 Anon 2002 (63) Danmark % t-pa 30d CAPTIM Bonnefoy 2002 (64) Frankrike % Alteplase 30d PRAGUE-2 Anon 2002 (65) Tsjekkia Streptokinase 30d Air-PAMI Grines 2002(66) Flere % t-pa eller str.k. 30d

19 Tidlig effekt av PCI og trombolyse Figur 1-4: Forekomst av uønskede utfall i tidlig fase. Fig. 1. Død i tidlig fase (OR) Studie Tr.l.O Inkl. start PCI R Vekt % 0,1 0,2 0, P-verdi Mayo / 47 2 / 56 1,200 1,294,858 Sao Paulo / 50 1 / 50 3,128,986,307 PAMI / / 200,379 4,401,061 Zwolle / / 149,253 2,974,026 Madrid / / 111,233 2,986,018 Zwolle / 45 0 / 50 3,404,505,430 Cuneo / 55 3 / 55,321,988,308 C-PORT / / 226,853 7,252,695 GUSTO IIb / / 573,800 16,010,361 Limburg / 75 5 / 75 1,000 3,037 1,000 Zwolle / 46 9 / 41,248 2,630,037 STAT / 62 2 / 61 1,500 1,546,661 PRAGUE / / 99,452 5,252,096 DANAMI / / 782,863 21,189,456 CAPTIM / / 419 1,256 9,609,505 PRAGUE-2 29 / / 421,654 15,398,090 Air-PAMI 6 / 71 8 / 67,681 3,943,497 Fixed effect kombinert 187 / / 3435,738,003 Random e. kombinert 187 / / 3435,721,005 PCI bedre Tr.l. bedre Fig. 2. Reinfarkt i tidlig fase (OR) Studie Inkl. start PCI Tr.l. OR Vekt % 0,1 0,2 0, P-verdi Zwolle / / 149,119 4,976,001 PAMI / / 200,379 8,820,061 Madrid / / 111,667 6,344,537 Cuneo / 55 5 / 55,185 2,516,093 C-PORT / / 226,429 12,746,036 Zwolle / 45 5 / 50,091 1,445,048 GUSTO IIb / / 573,671 20,560,131 Limburg / 75 7 / 75,131 2,651,029 Zwolle / 46 6 / 41,130 2,557,033 STAT / 62 5 / 61,569 5,071,450 DANAMI / / 782,250 17,431,000 PRAGUE / / 99,089 2,760,005 CAPTIM / / 419,455 10,924,082 Air-PAMI 1/71 0/67 2,872 1,201,502 Fixed effect Kombinert 73 / / 2908,395,000 Random e. Kombinert 73 / / 2908,368,000 PCI bedre Tr.l. bedre

20 20 Fig. 3. Slag i tidlig fase (OR) Studie Inkl. start PCI Tr.l. OR Vekt % 0,1 0,2 0, P-verdi Zwolle / / 149,322 5,076,305 PAMI / / 200,066 3,189,014 Madrid / / 111,142 2,967,135 Cuneo / 55 0 / 55 1,000 1,694 1,000 Zwolle / 45 2 / 50,545 4,429,621 C-PORT / / 226,368 14,627,129 GUSTO IIb / / 573,201 5,681,105 Limburg / 75 2 / 75 1,000 6,655 1,000 Zwolle / 46 3 / 41,281 4,948,253 STAT / 62 1 / 61,984 3,363,991 PRAGUE / / 99,323 2,545,469 DANAMI / / 782,552 38,803,151 CAPTIM / / 419,110 3,070,072 Air-PAMI 0 / 71 3 / 67,129 2,953,114 Fixed effect Kombinert 19 / / 2908,400,000 Random e. Kombinert 19 / / 2908,400,000 PCIbedre Tr.l.bedre Fig. 4. Død, reinfarkt og/eller slag i tidlig fase (OR) Studie Inkl. start PCI Tr.l. OR Vekt % 0,1 0,2 0, P-verdi PAMI / / 200,346 5,450,004 Zwolle / / 149,204 3,784,000 Madrid / / 111,312 3,913,009 Cuneo / 55 5 / 55,377 1,199,241 Zwolle / 45 7 / 50,286 1,283,112 C-PORT / / 226,536 9,041,028 GUSTO IIb / / 573,671 16,893,033 Limburg / / 75,520 3,689,166 Zwolle / / 41,230 2,215,013 CAPTIM / / 419,745 9,932,275 PRAGUE / / 99,284 4,308,003 STAT / 62 6 / 61 1,167 2,493,793 DANAMI / / 782,547 19,521,000 Air-PAMI 6 / 71 9 / 67,595 2,762,347 PRAGUE-2 36 / / 421,511 13,516,002 Fixed effect kombinert 261 / / 3329,523,000 Random e. kombinert 261 / / 3329,510,000 PCI bedre Tr.l. bedre I alle de randomiserte studiene er det rapportert lavere forekomst av slag og i alle unntatt air-pami lavere forekomst av reinfarkt i PCI-gruppen sammenlignet med trombolysegruppen. Med unntak av fire små studier og CAPTIM-studien er det også færre dødsfall i PCI-gruppen. Men ettersom de fleste studiene er små blir effektestimatene usikre. Når resultatene kombineres i metaanalysen blir resultatet signifikant til fordel for PCI. Resultatene kan oppsummeres på følgende måte: Tr.lyse PCI Reduksjon NNT OR Signifikans Død 7,3% 5,4% 1,9% 53 0,72 p=0,005 Reinfarkt 6,6% 2,5% 4,1% 24 0,37 p<0,001 Slag 2,0% 0,7% 1,3% 75 0,40 p<0,001 Kombinert 14,1% 7,8% 6,3% 16 0,51 p<0,001

21 21 Blant pasientene inkludert i de randomisert kontrollerte studiene nesten halverte PCI den samlede forekomsten av død, reinfarkt og slag i akuttfasen og man måtte behandle 16 pasienter med PCI fremfor trombolyse for å unngå en slik hendelse Langtidseffekter av PCI og trombolyse Det er foreløpig publisert langtidsresultater fra relativt få av de randomisert kontrollerte studiene. Med langtidsresultater mener vi her resultater etter minst 12 måneders oppfølging. Oppfølgingstiden i studier som har rapportert langtidsdata har vært ganske ulik: Studie Kilde Oppfølgingstid Zwolle 1 og 2 Zijlstra 1999 (51) 5 +/- 2år PAMI-I Nunn 1999 (53) 2 år Cuneo Ribichini 1998 (56) 1 år Limburg Vermeer 1999 (59) 1 år Zwolle 3 de Boer 2002 (60) 2 år DANAMI-2 Thuesen 2002 (67) Median 600 dager Vi har funnet data om total dødelighet og reinfarkt inntil minst 12 måneder etter det akutte infarktet fra henholdsvis seks og fire studier, se fig. 5 og 6. Fig. 5. Død inntil minst 12 måneder (OR) Studie Inkl. start PCI Tr.l. OR Vekt % 0,1 0,2 0, P-verdi Zwolle / / 201,493 23,428,008 PAMI / / 200,625 13,901,216 Cuneo / 55 4 / 55,481 3,109,401 Limburg / 75 6 / 75 1,568 7,441,414 Zwolle / / 41,387 8,054,068 DANAMI / / 782,815 44,066,151 Fixed effect Kombinert 162 / / 1354,716,003 Random e. Kombinert 162 / / 1354,679,016 PCI bedre Tr.l. bedre Fig. 6. Reinfarkt inntil minst 12 måneder (OR) Studie Inkl. start PCI Tr.l. OR Vekt % 0,1 0,2 0, P-verdi Zwolle / / 201,235 34,420,000 PAMI / / 200,634 38,409,127 Cuneo / 55 5 / 55,377 10,252,241 Limburg / 75 9 / 75,413 16,920,147 Fixed effect Kombinert 39 / / 531,410,000 Random e. Kombinert 39 / / 531,397,002 PCI bedre Tr.l. bedre DANAMI-2 planlegger å registrere resultatene etter hver 12. måned etter randomisering inntil den siste randomiserte pasient har vært fulgt i 12 måneder. Ett-års data for hele materialet vil være tilgjengelig første halvår Det er offentliggjort preliminære data etter median oppfølgingstid på 600 dager som er brukt i metaanalysen (67).

22 22 GUSTO IIb har ikke publisert langtidsresultater, men i denne studien var forekomsten av kombinerte endepunkter seks måneder etter randomiseringen 15,7% i t-pa gruppen og 13,3% i PCI-gruppen (58). Forskjellen var ikke signifikant. Metaanalysen tyder på at det er en sikker reduksjon i forekomsten av død (p=0,016) og reinfarkter (p=0,002) også ved oppfølging ut over 12 måneder. 3.2 Pasientvolum og kvalitet ved PCI Identifiserte studier SMM har tidligere analysert forholdet mellom volum og kvalitet ved PCI (45). I tillegg til de 18 studiene som ble omtalt i denne rapporten (68-85) ble det identifisert ytterligere tre relevante arbeider (86-88). Evidenstabeller som oppsummerer disse studiene er samlet i Appendiks 2. En studie er fra Tyskland (75), de øvrige fra USA. Ni er retrospektive analyser av administrative eller kliniske databaser, én studie har en prospektiv design, og for de resterende er studiedesign ikke angitt. Studiene omhandler betydning av sykehusvolum, betydning av operatørvolum, og øyeblikkelig hjelp versus planlagte prosedyrer. De oppgir prosedyrerelaterte akutte komplikasjoner, i noen tilfeller også kardiale hendelser etter 1 måned Betydning av sykehusets volum Sykehus med et høyt volum av PCI prosedyrer har enten lavere sykehusdødelighet, lavere behov for akutt koronarkirurgi eller lavere frekvens av andre komplikasjoner (70-77). Alle disse åtte studiene justerte for ulikheter i risikofaktorer som alder, kjønn, sykdommens alvorlighetsgrad og alvorlig komorbiditet (case-mix III). Seks av studiene hadde inkludert data fra sykehus. Mens sykehus i byer hadde forskjell i dødelighet for lav- og høyvolumsentre, var det ikke slik forskjell for landsykehus. Derimot var akutt koronar kirurgi oftere brukt ved lavvolums landsykehus (72). Bruk av koronare stenter influerer ikke på betydningen av volum (68). Det er fortsatt lavere dødelighet og mindre behov for akutt koronarkirurgi i høyvolum sentre (>160 prosedyrer) i forhold til sentre med lavt volum (<60 prosedyrer). Andre studier med samme resultater definerer høyvolum som >400 prosedyrer, og lavt volum som <200 (69) Betydning av operatørens volum Ni studier av ordinær PCI har vurdert betydningen av operatørens volum. Seks av disse hadde god (III) og 2 relativt god (II) justering for case-mix. Volumverdiene for leger varierer, men majoriteten av studiene definerte lavt volum som mindre enn prosedyrer pr år. Seks av studiene viste at operatører med lavt volum hadde flere komplikasjoner og oftere behov for akutt hjertekirurgi enn operatører med høyt volum (68, 75, 77-80). En studie analyserte betydningen av legevolum for leger som arbeidet i sykehus med høyt volum (79). Denne konkluderte med at det ikke var noen forskjell i dødelighet eller

23 23 komplikasjoner mellom leger med høyt og lavt PCI volum så lenge sykehuset hadde høyt volum totalt. En annen studie fant at leger med samme nivå av PCI hadde samme frekvens av komplikasjoner enten de jobbet i sykehus med lavt eller høyt volum av PCI (80). I alt pasienter mellom år har inngått i studier hvor betydningen av stent er undersøkt, 57,7% fikk implantert en eller flere stenter. Leger med lave volumer (<30 prosedyrer pr år) hadde over dobbelt så stor sannsynlighet for at pasientene trengte akutt koronar kirurgi sammenliknet med leger med høyt volum (>60 prosedyrer pr år), men generelt er det i studiene ikke forskjell på 30 dagers dødelighet Volum ved PCI som øyeblikkelig-hjelp Dette dreier seg vesentlig om primær PCI ved akutt hjerteinfarkt publisert i til sammen 5 studier (82, 83, 85-87). En stor studie basert på det nasjonale registeret for hjerteinfarkt i USA, viste at sykehus med lavt volum hadde 28% høyere dødelighet enn sykehus med høyt volum. Det var en lineær sammenheng mellom dødelighet og volum (82). I en studie fra 2001 ved New York State registeret ble dødeligheten redusert med 57% og 44% for henholdsvis operatør og sykehus med lavt sammenlignet med høyt volum (87). Primær PCI blir vanligvis vurdert mot trombolyse. En retrospektiv studie (83) indikerer at for sykehus med moderate (17-48 PCI pr år) eller høye (>49) volum var dødeligheten lavere ved primær PCI sammenlignet med trombolytisk behandling. Ved mindre enn 17 prosedyrer per år var det ingen forskjell mellom behandlingsgruppene.

24 24 4. Diskusjon 4.1 Metaanalysen En samlet vurdering av de randomiserte studier som har sammenlignet primær PCI og intravenøs trombolytisk behandling ved akutt hjerteinfarkt gir grunn til følgende konklusjon: Primær PCI gir lavere tidlig dødelighet, færre reinfarkt og færre slagtilfeller sammenlignet med trombolytisk behandling. Total dødelighet er fremdeles lavere mer enn ett år etter infarktet. De studier som inngår i meta-analysen er gjennomført i løpet av en tiårsperiode. I dette tidsrommet har begge behandlingsmetodene gjennomgått en utvikling. I de første studiene ble PCI-behandlingen foretatt uten bruk av stent, i de siste har stentbruk vært vanlig. Den trombolytiske behandling har også endret seg. I starten var streptokinase mest brukt, senere ble bruk av fibrinspesifikk plasminogenaktivator vanlig. Et unntak er studiene fra PRAGUE-gruppen (62, 65) hvor det har vært benyttet streptokinase også i nylig gjennomførte studier. En viktig forutsetning for å tillegge studieresultatene vekt er at de har sammenlignet de beste regimer innen hver behandlingsstrategi. Den største enkeltstudien i meta-analysen var DANAMI-2 (63) og i denne ble moderne behandlingsprinsipper benyttet både for PCI og trombolyse. Det ble implantert stent der det var mulig og den trombolytiske behandling ble gjennomført med bruk av fibrinspesifikk plasminogenaktivator ( frontloaded vevsplasminogenaktivator). En kan innvende mot behandlingsprotokollen at ved mer bruk av glykoprotein IIb/IIIa reseptor blokker kunne flere reinfarkter vært unngått både i PCI og trombolysegruppen. Det kan også innvendes at bruk av lavmolekylært heparin som tilleggsbehandling i trombolysegruppen kunne gitt bedre resultater for denne gruppen. Behandlingsprotokollen i DANAMI-2 er likevel nær opp til det som i dag vurderes som optimal behandlingsstrategi for både primær PCI og trombolytisk behandling. At DANAMI-2 resultatene samsvarer med meta-analyse av de øvrige studier gir derfor ekstra styrke til konklusjonene. Inklusjonskriteriene har variert mellom de ulike studiene. Pasienter med kardiogent sjokk er ekskludert og i enkelte studier er det bare inkludert lavrisikopasienter. Det må derfor tas noe forbehold om hvor representative resultatene i metaanalysen er i forhold til en uselektert infarktpopulasjon. Eksklusjon av høyrisikopasienter kan ha påvirket forskjellen mellom primær PCI og trombolytisk behandling. I vurdering av foreliggende dokumentasjon på effekt av primær PCI ved akutt hjerteinfarkt må det tas i betraktning at flere studier ble avbrutt før planlagt antall pasienter var inkludert. I to studier (DANAMI-2 og PRAGUE-2) (63, 65) ble inklusjon stoppet fordi resultatene var i favør av PCI. Andre studier ble avbrutt på grunn av langsom inklusjon (Air-PAMI) (66) eller mangelfull finansiering(captim) (64). I begge disse studiene var resultatene i favør av primær PCI, men uten at det var signifikante forskjeller i primært endepunkt.

25 25 I CAPTIM-studien (64) ble prehospital trombolyse og primær PCI sammenlignet. Alle pasientene ble lagt inn i invasivt senter og ved tegn til manglende effekt av den trombolytiske behandlingen ble det utført rescue-pci ( redningsangioplastikk ). Ved vurdering av resultatene i denne studien må en ta hensyn til at en fjerdedel av de pasientene som fikk prehospital trombolyse fikk utført rescue-pci. Man har beregnet at det i Norge hvert år forekommer omkring infarkter som egner seg for PCI. Dersom man legger til grunn metaanalysens effektestimat ville bruk av PCI istedenfor trombolyse føre til at man årlig unngikk omkring 75 dødsfall, 165 reinfarkter og 50 slagtilfeller i akuttfasen. Omkring 250 personer ville unngå ett eller flere av disse utfallene. 4.2 Volum-kvalitet aspekter Studiene av volum-kvalitetsaspektene har med få unntak kunnet ta hensyn til faktorer som potensielt kan forstyrre forholdet mellom volum og endepunkt. Således har de fleste studiene justert for sykdommens alvorlighetsgrad og for andre samtidige sykdommer, noe som er en styrke ved disse undersøkelsene. De fleste studiene har brukt store databaser eller pasientregister, som i utgangspunktet er klinisk eller administrativt motivert. Det er en svakhet ved slike registre at de ikke er planlagt ut fra forskningshensyn. På den annen side dreier det seg om til dels meget store databaser som til sammen omfatter en enorm erfaring. Det er vanskelig å se at studier som bygger på informasjon fra disse registrene er spesielt utsatt for bias på en slik måte at resultatene for sammenhengen mellom volum og komplikasjoner kan være forstyrret i vesentlig grad. Samlet sett peker resultatene både fra planlagt PCI og fra primær PCI ved akutt infarkt sterkt i retning av at høye sykehusvolum og operatørvolum er viktig for å holde lav komplikasjonsfrekvens og lavest mulig dødelighet. Ved primær PCI for akutt infarkt indikerer studiene at lave operatørvolum kan oppheve den gunstige effekten av PCI i forhold til trombolyse. De randomiserte studiene som har vist at primær PCI gir bedre resultater enn intravenøs trombolytisk behandling er i hovedsak utført ved høyvolumsentre. Forskjellene mellom de to behandlingsmetodene er ikke større enn at de kan utviskes eller skifte fortegn om kvaliteten på PCI-behandlingen ikke er tilfredsstillende. Ved høyvolumsentra synes den enkelte leges volum ikke å spille så stor rolle. Dette kan indikere at sykehus med høye volum antakelig har bedre rutiner rundt prosedyrene enn lavvolumsentra, og at høye volum dermed bare er en markør for gode rutiner. Det er mulig at fokusering på rutinene ved lavvolumsentra i fremtiden kan vise seg å utviske forskjellene mellom høy-og lavvolumsentra. Det er også viktig å merke seg at en høyvolumsoperatør ser ut til å beholde sin lave komplikasjonsfrekvens hvis vedkommende starter arbeid ved et lavvolumsenter. Dette tyder altså på at mindre sykehus som starter opp virksomhet kan drive forsvarlig dersom legen som utfører inngrepet har god erfaring.

26 Tid fra symptomdebut til behandlingsstart Ved intravenøs trombolytisk behandling er det godt dokumentert at tidlig oppstart av behandling har stor betydning for utfallet (2, 18). Data fra de randomiserte studiene hvor trombolytisk behandling og primær PCI sammenlignes er også analysert med henblikk på hvordan tid fra symptomstart til behandling påvirker resultatet. I en meta-analyse av 10 randomiserte studier med tilsammen pasienter ble materialet inndelt i tre grupper avhengig av tid fra symptomdebut til randomisering (20). Ved 30 dager var det for alle tre grupper lavere forekomst av det kombinerte endepunkt død, reinfarkt eller slag hos pasienter behandlet med primær PCI. Analysen viser at behandlingsresultatet forringes med tiden for begge metoder, men det kan samtidig tyde på at resultatene ved primær PCI i mindre grad påvirkes negativt av tidstap: Tid til randomisering: <2 timer 2-4 timer >4 timer PCI 5,8% 8,6% 7,7% Trombolyse 12,5% 14,2% 19,4% Etter denne meta-analysen ble publisert er det også kommet data fra PRAGUE-2 og DANAMI-2 hvor tidsaspektet er analysert. I PRAGUE-2 studien (65) ble det foretatt en post hoc subgruppeanalyse som viste signifikant lavere dødelighet ved primær PCI enn ved trombolyse hos pasienter med mer enn tre timers sykehistorie (6,0 vs 15,3%, p<0,02), mens det ikke var noen dødelighetsforskjell mellom pasienter behandlet med primær PCI eller trombolyse innen tre timer fra symptomdebut (7,3 vs 7,4%). Disse resultatene må tolkes med forsiktighet da en slik subgruppeanalyse ikke var definert i den opprinnelige protokollen. I DANAMI-2 (63) er også tidstapets betydning for behandlingsresultatet analysert. Behandlingsresultatet ble for begge metoder påvirket av tidstapet, men forekomst av primært endepunkt (død, reinfarkt eller slag) var lavere i PCI-gruppen ved alle tidsintervaller: Tid til randomisering: <1,5 time 1,5-2,5 timer 2,5-4 timer 4-12 timer PCI 4,7% 7,6% 8,8% 12,2% Trombolyse 9,5% 12,7% 13,4% 19,9% Primær PCI gir altså de beste resultater uansett tid fra symptomdebut. Ved begge metoder forringes behandlingsresultatet ved tidstap og begrepet golden hour har relevans også ved primær PCI. Ved tidstap ut over 3-4 timer ser det ut til at gevinsten av primær PCI i forhold til intravenøs trombolytisk behandling vil være enda større enn når metodene sammenlignes hos pasienter som kommer tidlig til behandling. 4.4 PCI ved lang transportvei Sikkerheten ved transport av pasienter med akutt hjerteinfarkt til PCI-senter er undersøkt i de fem randomiserte studiene hvor det har vært en transportarm:

27 27 Studie Totalt antall pasienter transportert Transportdødsfall antall (%) Ventrikkelflimmer antall (%) Limburg (59) (1,4%) PRAGUE (62) (1,0%) DANAMI-2 (63) (1,4%) PRAGUE-2, (65) (0,4%) 3 (0,7%) AIR-Pami (66) Totalt (0,14%) 15 (1,1%) Disse dataene tyder på at det er trygt å transportere pasienter med akutt hjerteinfarkt til PCI-senter for primær eller rescue-pci, men det er grunn til å merke seg at det etter norske forhold var relativt korte transportavstander i disse studiene. I DANAMI-2 var median transportavstand 56 km. Det foreligger også en norsk publikasjon som omtaler 50 pasienter overflyttet fra lokalsykehus til Rikshospitalet (89). Transportavstanden var km og to ble transportert med helikopter. Transporten mellom sykehusene medførte ingen alvorlige komplikasjoner. p 4.5 PCI i spesielle situasjoner Kontraindikasjoner mot trombolyse Trombolytisk behandling medfører blødningsrisiko og behandlingen er absolutt eller relativt kontraindisert hos enkelte pasienter. Absolutte kontraindikasjoner er pågående indre blødning, tidligere hjerneblødning, større traume, operativt inngrep eller organbiopsi i løpet av de siste ti dager. Pågående warfarinbehandling, gastrointestinal blødning siste tre måneder, traumatisk resuscitering og diabetisk retinopati er relative kontraindikasjoner hvor vurdering av potensiell og antatt risiko må veies mot hverandre når beslutning om behandling skal tas. Selv om det er nødvendig med platehemmende og antitrombotisk behandling også ved primær PCI er blødningsrisikoen mindre enn ved trombolytisk behandling. Det finnes ingen randomiserte studier som har sammenlignet primær PCI med konservativ behandling ved kontraindikasjon mot trombolyse, og med dagens kunnskap ville det være uetisk å gjennomføre noen slik studie. Det foreligger en registerstudie fra Tyskland der utfallet hos 337 pasienter med akutt STelevasjonsinfarkt og minst en kontraindikasjon mot trombolytisk behandling er undersøkt (90). Av disse ble 46 behandlet med primær PCI, resten ble behandlet konservativt. Sykehusdødeligheten var 27,1% i den konservativt behandlede gruppen mot 2,2% i gruppen som fikk primær PCI. Ved multivariatanalyse fremstod primær PCI som en selvstendig variabel som påvirket sykehusdødeligheten gunstig (OR 0,46, p=0,023). Selv om resultatene fra en slik studie må tolkes med forsiktighet, taler de for at pasienter med kontraindikasjon mot trombolytisk behandling bør tilbys primær PCI såfremt mulig. Kontraindikasjon mot trombolytisk behandling ansees som en sterk indikasjon for primær PCI også i norske sentra og for slike pasienter kan det være aktuelt å vurdere transport til PCI-senter selv ved lang transportavstand.

28 Rescue - PCI Ved trombolytisk behandling vil det lykkes å gjenopprette normal blodtilførsel til hjertemuskulaturen hos omkring halvparten av pasientene (1). Gjentatt behandling med trombolytikum er forsøkt (91, 92), men det er manglende dokumentasjon for effekt av en slik strategi. Ved manglende effekt av trombolytisk behandling kan forsøk på forsinket reperfusjon med PCI ( rescue -PCI, redningsangioplastikk ) være aktuelt. Nytten av rescue -PCI er undersøkt i noen få randomiserte studier som har vært av begrenset størrelse (93, 94). Resultater fra disse studiene viser en trend i favør av rescue -PCI, spesielt kan det se ut til at det er effekt hos pasienter med middels store og store infarkter (95). Dokumentasjon fra større, randomiserte studier mangler. Ved flere sentre er det likevel etablert en praksis med rescue -PCI hvis det minutter etter start av trombolytisk behandling ikke er tegn til effekt. I CAPTIM-studien hvor prehospital trombolyse og primær PCI ble sammenlignet hadde 26% av pasientene i trombolysegruppen tegn til manglende effekt av trombolyse og fikk rescue -PCI (64). Det er også nylig offentliggjort data fra en studie hvor pasienter behandlet med trombolytisk behandling ble randomisert til rutinemessig angiografi og eventuell revaskularisering innen 24 timer etter trombolyse eller fortsatt medikamentell behandling. Resultatene var i favør av tidlig intervensjon. Denne gruppen hadde færre kardiovaskulære hendelser etter 30 dager og de hadde kortere sykehusopphold. Det var ingen forskjell i dødelighet i studien som inkluderte 500 pasienter (Fernandes-Aviles, (GRACIA), presentert ved Congress of the European Society of Cardiology, Berlin Sept 2002) PCI ved kardiogent sjokk Effekten av PCI hos pasienter med akutt hjerteinfarkt komplisert med kardiogent sjokk er også mangelfullt dokumentert. To randomiserte studier som har vurdert denne problemstillingen er identifisert (SHOCK, SMASH) (96-98). De studier som inngår i meta-analysen i denne rapporten har ekskludert pasienter med kardiogent sjokk. I SHOCK studien ble 302 pasienter med kardiogent sjokk randomisert til revaskularisering eller til medisinsk stabilisering (96). Det primære endepunkt var dødelighet uansett årsak ved 30 dager. Sekundært endepunkt var dødelighet etter seks måneder. Det var ingen signifikant forskjell ved 30 dager, men en trend i favør av revaskularisering. Ved seks måneder var det signifikant lavere dødelighet i revaskulariseringsgruppen og ettårsresultatene bekreftet bedre overlevelse i revaskulariseringsgruppen (97). I en på forhånd definert subgruppeanalyse ble det vist en signifikant reduksjon i dødelighet fra 56,8% på medisinsk behandling til 41,4% ved revaskularisering av pasienter under 75 år mens pasienter over 75 år kom dårligere ut med revaskularisering. En europeisk studie (SMASH) (98) ble igangsatt for å studere effekten av revaskularisering med PCI hos pasienter med akutt hjerteinfarkt komplisert med kardiogent sjokk. Denne studien ble avbrutt på grunn av problemer med inklusjon. Bare 55 pasienter ble randomisert. Dødelighet etter 30 dager var 69% i revaskulariseringsgruppen mot 78% i den konservative gruppen. Bare halvparten av pasientene som fylte

29 29 inklusjonskriteriene ble randomisert. Årsaken til manglende inklusjon var utelukkende at pasient og/eller behandlende lege foretrakk invasiv behandling. Foreliggende data kan tale for at aggressiv holdning med revaskularisering og bruk av aortaballongpumpe bedrer resultatene ved hjerteinfarkt komplisert med kardiogent sjokk, men dette er ikke godt dokumentert gjennom randomiserte studier. Det kan se ut som behandlende institusjoner har funnet det vanskelig å randomisere denne kritisk syke populasjonen til ikke-invasiv strategi. 4.6 Farmakologisk forbehandling betydning for PCI-resultat og klinisk forløp I de studier som inngår i vår meta-analyse har det vært benyttet standard forbehandling med acetylsalisylsyre og heparin intravenøst før PCI. I studier med transportarm har det vært vanlig å gi denne behandlingen før transport til invasivt senter. Det foreligger data som tyder på at tidlig behandling med acetylsalisylsyre og heparin intravenøst påvirker PCI-resultatet gunstig (42, 99). I en studie av pasienter behandlet med primær angioplastikk fikk 860 acetylsalicylsyre og intravenøs heparin prehospitalt, resten fikk denne behandlingen etter ankomst til sykehuset (99). I gruppen som fikk prehospital behandling var det flere som hadde blodstrøm i den infarktrelaterte arterie ved ankomst PCI-laboratoriet, og disse hadde høyere suksessrate ved PCI, utviklet hjerteinfarkter som var mindre og hadde lavere 30-dagers dødelighet. I ADMIRAL-studien (42) ble nytten av glykoprotein IIb/IIIa reseptor antagonist (abciximab) før primær PCI undersøkt. Pasienter som fikk behandling med abciximab av ambulansepersonellet før innleggelsen hadde bedre blodtilførsel til infarktområdet ved ankomst PCI-laboratoriet og bedre resultat av PCI. Disse studiene gir holdepunkter for at både PCI-resultat og klinisk forløp kan påvirkes av den farmakologiske forbehandling som gis og hvor tidlig i forløpet slik behandling gis. Det er ikke avklart hva som er den optimale forbehandling før primær PCI. Begrepet fasilitert PCI ( facilitated PCI ) benyttes om en behandlingsstrategi hvor det benyttes farmakologisk intervensjon fulgt av PCI. Store studier er satt i gang for å finne ut hva som er den optimale kombinasjonen av farmakologisk og mekanisk intervensjon ved akutt hjerteinfarkt. 4.7 Organisatoriske forhold Prosedyrenivå ved norske sykehus Antall PCI-behandlinger totalt i Norge har økt jevnt gjennom mange år (tabell 2) (100). I dag utføres PCI ved alle universitesklinikkene, ved Feiringklinikken og ved Rogaland sykehus HF. Alle sykehusene med unntak av Rogaland hadde i 2001 volum tilsvarende høyvolumsenter slik det er definert i de ulike volum-kvalitet studiene.

30 30 Antall PCI-behandlinger ved akutt hjerteinfarkt er også økende (100). I de tall som er anført inngår både primær PCI og for noen sykehus rescue -PCI. Omfanget av denne virksomheten er fortsatt begrenset. PCI ved akutt hjerteinfarkt utgjorde 8,3% av totale antall PCI-behandlinger i Norge i Hvis antall ST-elevasjonsinfarkter estimeres til pr år var det i 2001 rundt 15% av disse som fikk utført PCI i akuttfasen og bare tre sykehus gjennomførte > 150 PCI-behandlinger i akuttfasen av hjerteinfarkt. Tabell 2. PCI ved norske sykehus, totalt og ved akutt hjerteinfarkt. Tall fra (100) og de enkelte sentra. År Totalt Akutt Krav til senter og operatør Det er god dokumentasjon på sammenheng mellom volum og kvalitet ved PCIbehandling. Dette gjelder både operatør- og sykehusvolum, planlagt og akutt PCI. Basert på publiserte volum-kvalitet analyser er det i USA definert retningslinjer for hvilke minimumsvolum et senter og en operatør bør ha (101). I følge disse retningslinjene må et senter ha minimum 400 PCI-prosedyrer hvert år og minimumsvolum per operatør defineres til 75 behandlinger per år. Samtidig stilles strenge krav til monitorering av virksomheten ved de enkelte sentra. For at et senter skal bli vurdert til å ha akseptabel kvalitet på sin virksomhet kreves dødelighet <0,9% og behov for akutt bypasskirurgi må være < 3,0 % etter elektiv PCI. Tilsvarende europeiske retningslinjer er ikke utarbeidet. I Sverige utarbeidet Socialstyrelsen i 1999 en rapport om PCI-virksomheten (102). Der anbefales de samme minimumsvolum som i de amerikanske retningslinjene. I tillegg presiseres betydningen av at det finnes høyvolumsentre som kan opprettholde et bredere metodologisk repertoar, drive undervisning og forskning. I Socialstyrelsens rapport anbefales en regional organisering av PCI-virksomheten med ett, eventuelt to større sentre i hver region og i tillegg satelittlaboratorier der geografi og befolkningsgrunnlag gjør dette aktuelt. I Sverige har man i flere år hatt et velfungerende PCI-register og dermed hatt gode muligheter til å monitorere PCI-aktiviteten ved de ulike sentrene, inklusive de nyetablerte. I Norge har det ikke lykkes å etablere et nasjonalt PCI-register og foreløpig har vi ikke de samme muligheter som svenskene til å monitorere PCI-resultatene. Vi har heller ingen offisielle retningslinjer for volumkrav for invasive kardiologiske sentre eller for operatører. Norsk Cardiologisk Selskaps arbeidsgruppe i Invasiv kardiologi har i et notat fremhevet betydningen av at eventuelle nye sentre etableres i samråd med og under supervisjon av etablert referansesykehus i regionen, og en modell med satelitter under etablert høyvolumsenter skisseres (Knut Endresen, personlig meddelelse).

31 31 5. Konklusjoner Primær PCI er bedre behandling enn intravenøs trombolyse ved akutt STelevasjonsinfarkt hos pasienter innlagt ved invasivt senter. En metaanalyse av 17 randomiserte studier med til sammen pasienter viser at primær PCI gir lavere dødelighet, færre reinfarkt og færre slagtilfeller. Den samlede forekomsten av død, reinfarkt og slag i akuttfasen blir halvert ved primær PCI. For hver 16. pasient behandlet med PCI fremfor trombolyse unngås en slik hendelse. Resultatene mer enn tolv måneder etter infarktet er også i favør av primær PCI. Pasienter innlagt ved sykehus uten PCI-laboratorium har bedre behandlingsresultat ved transport til invasivt senter for primær PCI sammenlignet med trombolytisk behandling i lokalsykehuset. I studier hvor dette er vist har transporttiden vært under tre timer. Transport av pasienter til invasivt senter i akuttfasen av hjerteinfarkt kan gjennomføres med lav risiko. Tidstap påvirker behandlingresultatet negativt både for primær PCI og trombolytisk behandling. Dette er mest uttalt for trombolytisk behandling. Medikamentell forbehandling kan påvirke PCI-resultatet gunstig. Studier er i gang for å kartlegge hvordan medikamentell behandling (inklusive trombolytisk behandling) og PCI best kan kombineres ( fasilitert PCI ). Det er dokumentert sammenheng mellom pasientvolum og behandlingsresultat ved primær PCI. Dette gjelder både sykehus- og operatørvolum. Studier tyder imidlertid på at god kvalitet av behandlingen kan opprettholdes ved tett samarbeide mellom høyvolum- og lavvolumsentra (senter-satelitt modellen). Tidsaspektets betydning krever gode rutiner hvor tidstap i alle ledd søkes minimalisert. Hva som er hensiktsmessig videreutvikling av hjerteinfarktbehandlingen kan variere mellom de forskjellige delene av landet avhengig av sykehusstruktur, geografi og demografi. Økt anvendelse av prehospital trombolyse og utvidet bruk av PCI er kompletterende og ikke konkurrerende strategier. Dersom optimal behandling skal kunne tilbys må klare behandlingsalgoritmer utvikles for hvert geografiske område.

32 32 English summary Background Intravenous thrombolytic therapy is the standard care for patients with acute myocardial infarction. However, thrombolytic therapy only succeeds in reestablishing normal coronary perfusion in about half the patients. Primary angioplasty (primary PCI) has been advocated as a better treatment of myocardial infarction. Objectives The objective of the current report was to assess the scientific evidence comparing PCI and thrombolysis in acute myocardial infarction. The assessment was performed by an expert group of Norwegian cardiologists coordinated by an HTA expert from the Norwegian Centre for Health Technology Assessment (SMM). Search strategy Randomized clinical trials comparing PCI and thrombolysis as acute treatment of myocardial infarction were identified from references in a recent Cochrane review Primary angioplasty versus intravenous thrombolysis for acute myocardial infarction (43), Medline, Embase and the abstract collections from recent cardiological conferences. The relationship between hospital and physician volume and the outcome of PCI has been studied in a recent report from SMM (45). A literature search was performed in Medline and Embase in order to find additional studies. Data collection and analysis Two reviewers independently assessed trial quality and extracted data. A metaanalysis was performed using the computer program Comprehensive Metaanalysis TM (Biostat, NJ, USA). The report has been evaluated against an HTA checklist developed by the International Network of Agencies for Health Technology Assessment. Results Nineteen randomized clinical trials were identified. Two older trials were identified only from congress abstracts and were excluded (46, 47). A metaanalysis of the data from the remaining seventeen trials (48-66) including patients showed that there were fewer deaths, reinfactions and strokes in the acute phase among the patients who were treated with PCI:

33 33 Tr.lysis PCI Reduction NNT OR p-value Death 7.3% 5.4% 1.9% Reinfarction 6.6% 2.5% 4.1% <0.001 Stroke 2.0% 0.7% 1.3% <0.001 Combined 14.1% 7.8% 6.3% <0.001 Six trials including patients have reported the number of deaths up to at least one year from the acute infarction, it was still significantly lower among the patients treated with PCI (OR 0.679, p=0.016). Time from the start of symptoms to initiation of treatment was important for the results of both thrombolysis and PCI, but more so for thrombolysis. Patients admitted to hospitals without facilities for PCI profited more by being transported to another hospital able to perform PCI then by receiving thrombolysis in the local hospital as long as the transfer did not delay treatment more than three hours. The group identified 21 articles (68-88) containing original data about operator and hospital volume and the outcome after PCI. One was from Germany (75), the rest from the USA. Patients at high-volume hospitals had lower mortality and less often needed acute coronary surgery. Operators with low volumes more frequently had complications and their patients more frequently needed acute cardiac surgery. The randomized studies showing better results after PCI have usually been performed in high-volume hospitals. There is a danger that the difference between the treatment results may disappear or become reversed if the quality of the PCI is not good enough. Main conclusions Primary PCI is a better treatment than thrombolysis for patients with acute myocardial infarction admitted to an invasive centre. The combined outcomes of death, reinfarction or stroke in the acute phase is nearly halved, one such outcome is avoided for every 16 patients treated with PCI. Results more than one year after the infarction still significantly favour PCI. Patients with acute infarction can safely be transported to an invasive centre as long as the transport time is less than three hours. As both time to treatment start and hospital and operator volume are important for the outcome, the optimal treatment for acute myocardial infarction will differ in different settings. Clear treatment algorithms should be established for each geographical area.

34 34 Referanser 1. The GUSTO Angiographic Investigators. The effect of tissue plasminogen activator, streptokinase, or both on coronary artery patency, ventricular function, and survival after acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993;329: Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell Infarto Miocardico (GISSI). Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet 1986;8478: ISIS-2. (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988;8607: Wiseth R. Skal alle infarktpasienter vurderes for primær angioplastikk? Tidsskr Nor Lægeforen 2001;121: The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee. Myocardial infarction redefined A consensus document of The Joint European Society of Cardiology/ Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction. Eur Heart J 2000;21: Graven T, Krûger Ø, Brønstad G. Epidemiological consequences of introducing new biochemical markers for detection of acute myocardial infarction. Scand Cardiovasc J 2001;35: Fletcher AP, Alkjaersig N, Smyrniotis FE, Sherry S. The treatment of patients suffering from early myocardial infarction with massive and prolonged streptokinas therapy. Trans Assoc Am Physicians 1958;303: White H D, Van de Werf F JJ. Thrombolysis for acute myocardial infarction. Circulation 1998;97: The International Study Group. In-hospital mortality and clinical course of patients with suspected acute myocardial infarction randomised between alteplase and streptokinase with or without heparin. Lancet 1990;336: The GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993;329: Third international study of infarct survival collaborative group. ISIS-3: a randomised comparison of streptokinase vs tissue plasminogen activator vs anistreplase and of aspirin plus heparin vs aspirin alone among cases of suspected acute myocardial infarction. Lancet 1992;339:

35 Bode C, Smalling R W, Berg G, Burnett C, Lorch G, Kalbfleisch J M et al. Randomized comparison of coronary thrombolysis achieved with double-bolus reteplase and front-loaded, accelerated alteplase in patients with acute myocardial infarction. Circulation 1996; 94: GUSTO III investigators. A comparison of reteplase with alteplase for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1997;337: ASSENT-2 Investigators. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised trial. Lancet 1999;354: SPEED Group. Trial of abciximab with and without low-dose reteplase for acute myocardial infarction. Circulation 2000;101: GUSTO V Investigators. Reperfusion therapy for acute myocardial infarction with fibrinolytic therapy or combination reduced fibrinolytic therapy and platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition: the GUSTO V randomised trial. Lancet 2001;357: ASSENT-3 Investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet 2001;358: Boersma E, Maas ACP, Simoons ML, Deckers JW. Early thrombolytic treatment in acute myocardial infarction: reappraisal of the Golden Hour. Lancet 1996;348: Chareonthaitawee P. Gibbons RJ. Roberts RS. Christian TF. Burns R. Yusuf S. The impact of time to thrombolytic treatment on outcome in patients with acute myocardial infarction. For the CORE investigators (Collaborative Organisation for RheothRx Evaluation). Heart 2000;84: Zijlstra F, Patel A, Jones M, Grines CL, Ellis S, Garcia E et al. Clinical characteristics and outcome of patients with early (<2 h), intermediate (2-4 h) and late (>4 h) presentation treated by primary coronary angioplasty or thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. Eur Heart J 2002;23: Gruentzig AR, Senning A, Siegenthaler WE. Nonoperative dilatation of coronaryartery stenosis: percutaneous transluminal coronary angioplasty. N Engl J Med 1979;301: Kent KM, Bentivoglio LG, Block PC, et al. Percutaneous transluminal coronary angioplasty: report from the Registry of the National Heart, Lung, and Blood Institute. Am J Cardiol 1982;49: Williams DO, Riley RS, Singh AK, Most AS. Restoration of normal coronary hemodynamics and myocardial metabolism after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Circulation 1980;62:653-6.

36 Miller DD, Verani MS. Current status of myocardial perfusion imaging after percutaneous transluminal coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol 1994;24: Detre KM, Holmes DR Jr, Holubkov R, et al. Incidence and consequences of periprocedural occlusion: the National Heart, Lung, and Blood Institute Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty Registry. Circulation 1990;82: Detre KM, Holubkov R, Kelsey S, et al. Percutaneous transluminal coronary angioplasty in and : the National Heart, Lung, and Blood Institute Registry. N Engl J Med 1988;318: O Keefe JHJr, Rutherford BD, McConahay DR, et.al. Multivessel coronary angioplasty from 1980 to 1989: procedural results and long-term outcome. J Am Coll Cardiol 1990;16: Comparison of coronary bypass surgery with angioplasty in patients with multivessel disease: the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) Investigators. [published erratum appears in N Engl J Med 1997; 336:147]. N Engl J Med 1996;335: Coronary angioplasty versus coronary artery bypass surgery: the Randomized Intervention Treatment of Angina (RITA) trial. Lancet 1993;341: King SB, III, Lembo NJ, Weintraub WS, et al. A randomized trial comparing coronary angioplasty with coronary bypass surgery: Emory Angioplasty versus Surgery Trial (EAST). N Engl J Med 1994;331: Hamm CW, Reimers J, Ischinger T, Rupprecht HJ, Berger J, Bleifeld W. A randomized study of coronary angioplasty compared with bypass surgery in patients with symptomatic multivessel coronary disease: German Angioplasty Bypass Surgery Investigation (GABI). N Engl J Med 1994;331: Rodriguez A, Boullon F, Perez-Balino N, et.al. Argentine randomized trial of percutaneous transluminal coronary angioplasty versus coronary artery bypass surgery in multivessel disease (ERACI): in-hospital results and 1-year follow-up. J Am Coll Cardiol 1993;22: Pocock SJ, Henderson RA, Riockards AF, et.al. Meta-analysis of randomized trials comparing coronary angioplasty with bypass surgery. Lancet 1995;346: Rodríguez A, Bernardi V, Fernández M, Maucevín C, Ayala F, Santaera O et al. Inhospital and late results of coronary stents versus conventional balloon angioplasty in acute myocardial infarction (GRAMI trial). Am J Cardiol 1998;81: Suryapranta H, van t Hof AWJ, Hoorntje JCA, de Boer MJ, Zijlstra F. Randomized comparison of coronary stenting with balloon angioplasty in selected patients with acute myocardial infarction. Circulation 1998;97:

37 Grines CL, Cox DA, Stone GW, Garcia E, Mattos LA, Giambartolomei A et al. Coronary angioplasty with or without stent implantation for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1999;341: Maillard L, Hamon M, Khalife K, Steg PG, Beygui F, Guermonprez JL et al. A comparison of systematic stenting and conventional balloon angioplasty during primary percutanous transluminal coronary angioplasty for acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2000;35: Saito S, Hosokawa G, Tanaki S, Nakamura S. Primary stent implantation is superiour to balloon angioplasty in acute myocardial infarction: Final results of the primary angioplasty versus stent implantation in acute myocardial infarction (PASTA) trial. Cathet Cardiovasc Intervent 1999;48: Scheller B, Hennen B, Severin-Kneib S, Özbek C, Schieffer H, Markwirth T. Longterm follow-up of a randomized study of primary stenting versus angioplasty in acute myocardial infarction. Am J Med 2001;110: Morice MC, Serruys PW, Sousa JE et al. A randomized comparison of a sirolimuseluting stent bwith a standard stentfor coronary revascularization. N Engl J Med 2002;346: Stone G, Grines CL, Cox DA et al. Comparison of angioplasty with stenting with and without abciximab, in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2002;346: Montalescot G, Barragan P, Wittenberg O et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition with coronary stenting for acute myocardial infarctin. N Engl J Med 2001;344: Cucherat M, Bonnefoy E, Tremeau G. Primary angioplasty versus intravenous thrombolysis for acute myocardial infarction (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, Oxford: Update Software. 44. Jadad AR, Moore A, Carroll D, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Controlled Clin Trials 1996;17: Teisberg T, Hansen FH, Hotvedt R, Ingebriktsen T, Kvalvik AG, Lund E et al. Pasientvolum og behandlingskvalitet. SMM-rapport nr. 2/2002. Oslo: Senter for medisinsk metodevurdering DeWood MA, Fisher MJ, for the Spokane Heart Research Group. Direct PTCA versus intravenous rt-pa in acute myocardial infarction: Preliminary results from a prospective randomized trial. Circulation 1989;80(S2):II Grinfeld L, Berrocal D, Belardi J, et al. Fibrinolytics vs primary angioplasty in acute myocardial infarction (FAP): A randomized trial in a community hospital in Argentina. J Am Coll Card 1996;27:22A.

38 Ribeiro EE, Silva LA, Carneiro R, d Oliveida LG,Gasquez A, Amino JG et al. Randomized trial of direct coronary angioplasty versus entravenous streptokinase in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1993;22: Gibbons RJ, Holmes DR, Reeder GS, Bailey KR, Hopfenspirger MR, Gersh BJ. Immediate angioplasty compared with the administartion of a thrombolytic agent followed by conservative treatment for myocardial infarction. N Engl J Med 1993;328: Zijlstra F, de Boer MJ, Hoorntje JCA, Reiffers S, Reiber JHC, Suryapranata H. A comparison of immediate coronary angioplasty with intravenous streptokinase in acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993;328: Zijlstra F, Hoorntje JCA, de Boer MJ, Reiffers S, Miedema K, Ottervanger JP et al. Long-term benefit of primary angioplasty as compared with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1999;341: Grines CL, Browne KF, Marco J, Rothbaum D, Stone GW, O Keefe J et al. A comparison of immediate angioplasty with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993;328: Nunn CM, O Neill WW, Rothbaum D, Stone GW, O Keefe J, Overlie P et al. Longterm outcome after primary angioplasty: Report from the primary angioplasty in myocardial infarction (PAMI-I) trial. J Am Coll Cardiol 1999;33: García E, Elízaga J, Pérez-Castellano N, Serrano JA, Soriano J, Abeytua M et al. Primary angioplasty versus systemic thrombolysis in anterior myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1999;33: Zijlstra F, Beukema WP, van t Hof AWJ et al. Randomized comparison of primary coronary angioplasty with thrombolytic therapy in low risk patients with acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1997;29: Ribichini F, Steffenino G, Dellavalle A, Ferrero V, Vado A, Feola M et al. Comparison of thrombolytic therapy and primary coronary angioplasty with liberal stenting for inferior myocardial infarction with precordial ST-segment depression. J Am Coll Cardiol 1998;32: Aversano T, Aversano LT, Passamani E, Knatterud GL, Terrin ML, Williams DO et al. Thrombolytic therapy vs primary percutanous coronary intervention for myocardial infarction in patients presenting to hospitals without on-site cardiac surgery. A randomized trial. JAMA 2002;287: GUSTO IIb angioplasty substudy investigators. A clinical trial comparing primary coronary angioplasty with tissue plasminogen activator for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1997;336: Vermeer F, Oude Ophuis AJM, vd Berg EJ, Brunninkhuis LG, Werter CJ, Boehmer AG et al. Prospective randomized comparison between thrombolysis, rescue PTCA, and

39 39 primary PTCA in patients with extensive myocardial infarction admitted to a hospital without PTCA facilities: a safety and feasability study. Heart 1999;82: de Boer MJ, Ottervanger JP, van t Hof AWJ, Hoorntje JCA, Suryapranata H, Zijlstra F. Reperfusion therapy in elderly patients with acute myocardial infarction. J Am Coll Card 2002;39: LeMay MR, Labinaz M, Davies RF, Marquis JF, Laramée LA, O Brian ER et al. Stenting versus thrombolysis in acute myocardial infarction trial (STAT). J Am Coll Cardiol 2001;37: Widimsky P, Groch L, Zelísko M, Aschermann M, Bednár F, Suryapranata H on behalf of the PRAGUE study group investigators. Multicentre randomized trial comparing transport to primary angioplasty vs immidiate thrombolysis vs combined strategy for patients with acute myocardial infarction presenting to a community hospital without a catheterization laboratory. The PRAGUE study. Eur Heart J 2000;21: DANAMI-2. ( ) 64. Bonnefoy E, Lapostolle F, Leizorovicz A, Steg G, McFadden EP, Dubien PY et al. Primary angioplasty versus prehospital fibrinolysis in acute myocardial infarction: A randomized study. Lancet 2002;360: PRAGUE-2 Investigators. Presented at European Society of Cardiology Congress, Berlin, September Grines CL, Westerhausen DR, Grines LL, Hanlon JT, Logemann TL, Niemela M et al. A randomized trial of transfer for primary angioplasty versus on-site thrombolysis in patients with high-risk myocardial infarction. J Am Coll Card 2002;39: Thuesen L on behalf of the DANAMI-2 investigators. DANAMI-2. Follow-up results. Presented at Finnish Cardiac Society Autumn Meeting October 2-3, McGrath PD, Wennberg DE, Dickens JD, Jr., Siewers AE, Lucas FL, Malenka DJ et al. Relation between operator and hospital volume and outcomes following percutaneous coronary interventions in the era of the coronary stent. JAMA 2000;284: Ritchie JL, Maynard C, Chapko MK, Every NR, Martin DC. Association between percutaneous transluminal coronary angioplasty volumes and outcomes in the Healthcare Cost and Utilization Project American Journal of Cardiology 1999; 83: Gilchrist IC, Gardner LH, Muhlestein JB, Arnold AM, Lincoff AM, Califf RM et al. Effect of institutional volume and academic status on outcomes of coronary interventions: the IMPACT-II experience. Am Heart J 1999;138(5 Pt 1): Hannan EL, Racz M, Ryan TJ, McCallister BD, Johnson LW, Arani DT et al. Coronary angioplasty volume-outcome relationships for hospitals and cardiologists. JAMA 1997;277:892-8.

40 Maynard C, Every NR, Chapko MK, Ritchie JL. Outcomes of coronary angioplasty procedures performed in rural hospitals. Am J Med 2000;108: Jollis JG, Peterson ED, Nelson CL, Stafford JA, DeLong ER, Muhlbaier LH et al. Relationship between physician and hospital coronary angioplasty volume and outcome in elderly patients. Circulation 1997;95: Maynard C, Every NR, Chapko MK, Ritchie JL. Institutional volumes and coronary angioplasty outcomes before and after the introduction of stenting. Eff Clin Pract 1999;2: Kastrati A, Neumann FJ, Schomig A. Operator volume and outcome of patients undergoing coronary stent placement. Journal of the American College of Cardiology 1998;32: McGrath PD, Wennberg DE, Malenka DJ, Kellett MA, Jr., Ryan TJ, Jr., O Meara JR et al. Operator volume and outcomes in 12,998 percutaneous coronary interventions. Northern New England Cardiovascular Disease Study Group. Journal of the American College of Cardiology 1998;31: Ellis SG, Weintraub W, Holmes D, Shaw R, Block PC, King SB, III. Relation of operator volume and experience to procedural outcome of percutaneous coronary revascularization at hospitals with high interventional volumes. Circulation 1997;95: Lindsay J, Jr., Pinnow EE, Pichard AD. Frequency of major adverse cardiac events within one month of coronary angioplasty: a useful measure of operator performance. Journal of the American College of Cardiology 1999;34: Malenka DJ, McGrath PD, Wennberg DE, Ryan TJ, Jr., Kellett MA, Jr., Shubrooks SJ, Jr. et al. The relationship between operator volume and outcomes after percutaneous coronary interventions in high volume hospitals in : the northern New England experience. Northern New England Cardiovascular Disease Study Group. Journal of the American College of Cardiology 1999;34: Klein LW, Schaer GL, Calvin JE, Palvas B, Allen J, Loew J et al. Does low individual operator coronary interventional procedural volume correlate with worse institutional procedural outcome?. Journal of the American College of Cardiology 1997;30: Rill V, Brown DL. Practice of coronary angioplasty in California in 1995 : comparison to 1989 and impact of coronary stenting. Circulation 1999;99:e Canto JG, Every NR, Magid DJ, Rogers WJ, Malmgren JA, Frederick PD et al. The volume of primary angioplasty procedures and survival after acute myocardial infarction. National Registry of Myocardial Infarction 2 Investigators. New England Journal of Medicine 2000;342:

41 Magid DJ, Calonge BN, Rumsfeld JS, Canto JG, Frederick PD, Every NR et al. Relation between hospital primary angioplasty volume and mortality for patients with acute MI treated with primary angioplasty vs thrombolytic therapy. JAMA 2000;284: Ho V. Evolution of the volume-outcome relation for hospitals performing coronary angioplasty. Circulation 2000;101: Every NR, Maynard C, Schulman K, Ritchie JL. The association between institutional primary angioplasty procedure volume and outcome in elderly Americans. J Inv Cardiol 2000;12: Thiemann DR, Coresh J, Oetgen WJ, Powe NR. The association between hospital volume and survival after acute myocardial infarction in elderly patients. N Engl J Med. 1999;340: Vakili BA, Kaplan R, Brown DL. Volume-outcome relation for physicians and hospitals performing angioplasty for acute myocardial infarction in New York State. Circulation 2001;104: Kimmel SE, Sauer WH, Brensinger C, Hirshfeld J, Haber HL, Localio AR. Relationship between coronary angioplasty laboratory volume and outcomes after hospital discharge. Am Heart J 2002;143: Andreassen AK, Nanbjør A, Endresen K, Offstad J. Angioplastikk ved akutt hjerteinfarkt hos pasienter overflyttet fra lokalsykehus. Tidsskr Nor Lægeforen 2001;121: Zahn R, Schuster S, Schiele R et al. Comparison of primary angioplasty with conservative therapy in patients with acute myovardial infarction and contraindications for thrombolytic therapy. Maximal Individual Therapy in Acute Myocardial Infarction (MITRA) Study Group. Catheter Cardiovasc Interv 1999;46: Mounsey JP, Skinner S, Hawkins T et al. Rescue thrombolysis: alteplase as adjuvant treatment after streptokinase in acute myocardial infarction. Br Heart J 1995;74: Vergheugt FWA, Veen G, de Cock CC et al. An angiographic study of intracoronary streptokinase versus intrvenous tissue plasminogen activator after failed coronary thrombolysis with intravenous streptokinase. J Thrombolysis 1996;3: Belenkie I, Traboulsi M, Hall A et al. Rescue angioplasty during myocardial infarction has a beneficial effect on mortality: a tenable hypothesis. Can J Cardiol 1992;8: Ellis SG, da Silva ER, Heyndrickx G et al. Randomized comparison of rescue angioplasty with conservative management of patients with early failure of thrombolysis for acute myocardial infarction. Circulation 1994;90:

42 Ellis SG, da Silva ER, Spaulding CM, Nobuyoshi M, Weiner B, Talley JD. Review of immediate angioplasty after fibrinolytic therapy for acute myocardi infarction:insights from The RESCUE I, RESCUE II, and other contemporary clinical experiences. Am Heart J 2000;139: Hochman JS, Sleeper LA, Webb JG, Sanborn TA, White HD, Talley JD et al. Early revascularization in acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock. SHOCK Investigators. Should We Emergently Revascularize Occluded Coronaries for Cardiogenic Shock. N Engl J Med 1999;341: Hochman JS, Sleeper LA, White HD, et al. SHOCK Investigators. One-year survival following early revascularization for cardiogenic shock. Am Heart J 2001;141: Urban P, Stauffer JC, Bleed D, Khatchatrian N, Amann W, Bertel O et al. A randomized evaluation of early revascularization to treat shock complicating acute myocardial infarction. Eur Heart J 1999;20: Ziljstra F, Ernst N, de Boer MJ et al. Influence of prehospital administration of aspirin and heparin on initial patency of the infarct-related artery in patients with acute ST-elevation myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2002;39: Vik-Mo H, Svennevig JL. Store regiaonale forskjeller i bruk av hjertekirurgi og koronar angioplastikk ved norske sykehus. Årsstatistikk for koronar angiografi, hjertekirurgi og koronar intervensjonsbehandling ved norske sykehus i år Hjerteforum 2002;15: ACC/AHA Guidelines for percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol 2001;37:2239i-lxv Wester PO, Nyberg L. Rapport från hearing om PTCA-verksamheten i Sverige. Socialstyrelsen, Stockholm ( )

43 43 Appendiks 1. Evidenstabeller: Randomisert kontrollerte studier Sao Paulo Author and objectives Study characteristics Materials and methods Results and comments Ribeiro 1993 Brazil Randomized Trial of Direct Coronary Angioplasty Versus Intravenous Streptokinase in Acute Myocardial Infarction (48) Study design: One hundred consecutive patients with acute myocardial infarction with STsegment elevation were randomized to receive Streptokinase or PTCA Jadad score: 3 Time Period: February 1989 to September consecutive patients that met predefined inclusion criteria. Number of patients treated: 100 Thrombolysis n=50 PTCA n=50 Primary endpoint: Infarct-related artery patency at 48 hours. Prespecified secondary endpoints included inhospital death, left ventricular ejection fraction at 48 hours, blood product transfusion and time to treatment. Follow-up time: Angiography at 48 h (primary endpoint) and until hospital discharge (secondary endpoints). There were no significant difference between the two groups except time to treatment. Ischemia recurred among 4 patients in the PCI group and 5 patients in the thrombolysis group. Comments: The study is underpowered to answer the primary endpoint. The follow up time is short. Time to treatment was long in both groups. It was significantly longer time to from inclusion to treatment in the PTCA group compared to the Streptokinase group. Statistical analysis: Analysis between groups : Chi square Between treatment groups: Students T-test PTCA: 238 ± 112 min SK: 179 ± 98 min The study was done before the stent era and before monitoring of heparin efficacy in the catheterization laboratory was introduced.

44 44 Mayo Author and objectives Study characteristics Materials and methods Results and comments Gibbons 1993 USA Primary PCI versus intravenous t-pa (49) Study design: Randomized (computer generated) study Jadad score: 3 Time Period: Patients with chest pain lasting for 30 min 12 hrs that was thought to be myocardial in origin, with ST-segment elevation of at least 0.1 mv in at least 2 adjacent leads. Exclusion criteria: Cardiogenic shock and contraindication to thrombolytic therapy. Number of patients randomized: 108 Thrombolysis n=56 PCIn=47 Primary endpoint: Change in the size of the perfusion defect assessed at admission and discharge by tomographic imaging. Follow-up time: For primary endpoint 6 14 days Statistical analysis: Unpaired t-test No significant difference (0 ± 6 %) in myocardial salvage between the two groups. Ischemia recurred in 7 patients in the PCI group and 20 patients in the thrombolysis group. Comment: Intention-to-treat analysis was not done. Zolle-1 Author and objectives Study characteristics Materials and methods Results and comments Zijlstra 1993 Netherland Comparison of immediate coronary angioplasty with intravenous streptokinase in acute myocardial infarction (50). Study design: Prospective randomised single center study. Jadad score: 3 Time Period: August February Patients who presented within 6 hours of the onset of MI. Age < 76 years, no contraindication to thrombolysis. Number of patients randomized: 142 Thrombolysis n= 72 PTCA n= 70 Primary endpoint: In- hospital death, in-hospital recurrent myocardial infarction, left ventricular ejection fraction before discharge from hospital. Follow-up time: Hospital stay Statistical analysis: Intention to treat. Differences between groups were tested by a two-tailed Student t test. Differences between proportions: Chi square. In-hospital mortality: SK 6% PCI 0% (p=0,13) Recurrent myocardial infarction: SK 13% PCI 0% (p<0,003) LVEF: SK 45±12% PCI 51±11% (p<0,004) Acute PTCA without antecendent administration of a thrombolytic agent results in better left ventricular function and a lower in-hospital incidence of recurrent infarction and death than treatment with intravenous streptokinase. Comments: Limited number of patients

45 45 Zwolle 1+2 Author and objectives Study characteristics Materials and methods Results and comments Zijlstra 1999 Netherland Long-term benefit of primary angioplasty as compared with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. (51) Study design: Prospective randomized, single center study. Jadad score: 2 Time Period: August 1990 April 1995 Patients who presented within 6 hours of the onset of MI, or within 6 to 24 hours after the onset of symptoms if there was evidence of continuing ischemia. Number of patients treated: Streptokinase; n=201 PTCA; n=194 Primary endpoint: Death and nonfatal reinfarction Follow-up time: 5 ± 2years Statistical analysis: Differences between group means were assessed with the two-tailed Student t-test. Chi-square analysis or Fisher's exact test was used to test differences between proportions. Mortality was 13 % in the angioplasty group, as compared with 24 % in the streptokinase group (relative risk, 0,54; 95 % confidence interval, 0,36 0,87) Non fatal reinfarction occurred in 6 % and 22 % in the two group respectively (relative risk, 0,27; 95 % confidence interval, 0,15-0,52). PAMI-I Author and objectives Study characteristics Materials and methods Results and comments Grines 1993 USA, France, Germany A comparison of immediate angioplasty with thrombolytic therapy for acute MI. (52) Study design: Randomised, prospective multicenter (n=12) clinical trial. Jadad score: 3 Time Period: June 1990 April 1992 Patients who presented within 12 hours of the onset of MI. Number of patients treated: Intravenous t-pa: n=200 PTCA: n = 195 Primary endpoint: Combined occurrence of nonfatal reinfarction or death. Follow-up time: 6 weeks Statistical analysis: Categorial variables were compared by chi-square analysis, and continuous variables by Student t-test. Reinfarction or death had occurred in 32 patients who received t-pa (16,8 %) and 16 treated with PTCA (8,5 %, p=0,02) Comments: Immediate PTCA was associated with a lower rate of intracranial haemorrhage compared with t-pa (2,0 % vs. 0 % p=0,05) Left ventricular systolic function was similar in the two groups.

46 46 PAMI-I Author and objectives Study characteristics Materials and methods Results and comments Nunn USA, France, Germany Two year outcome after primary percutaneous coronary angioplasty or thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. (Report from PAMI-I trial) (53) Study design: 395 patients with acute myocardial infarction were randomised to undergo primary angioplasty or to receive tissuetype plasminogen activator followed by conservative care. Jadad score: 3 (?) Time Period: June 1990 April 1992 At 12 clinical centres, 395 patients who presented within 12 hours of the onset of myocardial infarction were randomised to undergo primary angioplasty or to receive tissue-type plasminogen activator followed by conservative care. Number of patients treated: 395 Thrombolysis n= 200 PTCA n= 200 Primary endpoint: In-hospital death, recurrent myocardial infarction, recurrent ischemic event requiring intervention Follow-up time: 2years Statistical analysis: Categorical variables were compared by chisquare analysis and continuous variables by Student t-test. Survivor functions were estimated using the Kaplan-Meier life table method. Mantel-Cox nonparametric linear log-rank tests were employed for making group comparisons. Multivariate analysis using stepwise multiple logistic regression was undertaken for the end point of death, reinfarction or target vessel revascularization at two years. At two years, patients undergoing primary angioplasty had less recurrent ischemia (36.4% vs. 48% for t-pa, p = 0.026), lower reintervention rates (27.2% vs. 46.5% for t- PA, p < ) and reduced hospital readmission rates (58.5% vs. 69.0% for t-pa, p = 0.035). The combined end point of death or reinfarction was 14.9% for angioplasty versus 23% for t-pa, p = Multivariate analysis found angioplasty to be independently predictive of a reduction in death, reinfarction or target vessel revascularization (p = ). Comments: No stents or IIb/IIIa receptor blockers were used. A major limitation is the 86.3 % follow up rate. Madrid Author and objectives Study characteristics Materials and methods Results and comments Garcia 1999 Spain Primary angioplasy versus systemic thrombolysis in anterior myocardial infarction. (54) Study design: Prospective randomized single center study. Jadad score: 2 Time Period: July 1991 May Patients who presented within 5 hours of the onset of MI. Number of patients treated: Accelerated t-pa: n=109 PTCA: n = 111 Primary endpoint: In hospital mortality Follow-up time: Hospital stay Statistical analysis: Differences in means between both groups were analysed with Student t-test. For comparisons of proportions between groups the Chi-square test was used. Primary angioplasty was associated with a lower in hospital mortality compared with t-pa (2,8 % vs 10,8 %, p=0,02)

47 47 Zwolle-2 Author and objectives Study characteristics Materials and methods Results and comments Zijlstra 1997 Netherland To compare primary coronary angioplasty and thrombolysis in low risk patients with an acute myocardial infarction. (55) Study design: Randomized study Jadad score: 3 Time Period: Patients with symptoms of myocardial infarction for >30 min, within 6 h of symptom onset or between 6 and 24 h if there were signs and symptoms of ongoing ischemia. Patients classified as low risk were included. High risk: -Contraindications to thrombolytic therapy -Killip class > 2 -ECG evidence of anterior wall infarction or evidence of extensive nonanterior infarction. High risk patients underwent primary PTCA Number of patients treated: Thrombolysis n=50 PTCA n=45 Primary endpoint: Death, fatal stroke or reinfarction. Follow-up time: 6 months Statistical analysis: Students t test Chi-Square or Fisher exact to test differences between proportions Primary endpoint was reached in 4% in angioplasty group vs 20 % in thrombolysis group (p<0.02). Mortality did not differ (angioplasty 2%, thrombolysis 0%, ns), neither any difference in incidence of stroke (2% vs 4%, ns). The favourable results of angioplasty was entirely due to the reduced rate of reinfarction (angioplasty 4%, thrombolysis 20%, p<0.01) Comments: Small study in a very low risk population. Due to design infarct related vessel vas CX, RCA or graft in all patients. As a secondary end point total medical charges at 6 months were compared with no difference between groups. Patients with ST-elevation without any of these criteria were defined low risk and randomized.

48 48 Cuneo Author and objectives Study characteristics Materials and methods Results and comments Ribichini Italy Thrombolytic therapy versus PTCA with liberal stenting for "high-risk" inferior MI (56) Study design: Randomized study (sealed envelopes) Jadad score: 3 Time period: Patients with inferior MI with precordial ST-segment depression, within 6 hours of symptoms Number of patients treated: n=110 PTCA: n= 55 rt-pa: n= 55 Study end-points: In-hospital: mortality, reinfarction, recurrence of angina, need for new TVR, nonfatal stroke, LVEF at discharge. At 1 year: incidence of death, reinfarction or repeat TVR. Follow-up time: 12 months Statistical analysis: Student s t-test, chi-square test In-hospital mortality and reinfarction was lower in the PTCA-group (3.6%) than in the rt-pa group (9.1%) (p=0.04). New TVR was used in 3.6% in the PTCA group versus 29.1% in the rt-pa group (p=0.0003). At 1 year, the incidence of death, reinfarction or repeat TVR was 11% in the PTCA group versus 52.7% in the rt-pa group (p <0.0001). Comments: The study was not powered to detect differences in mortality or reinfarction between the two groups. C-PORT Author and objectives Study characteristics Materials and methods Results and comments Aversano 2002 USA To determine whether treatment of acute MI with primary PCI is superior to thrombolytic therapy at hospitals without on-site surgery. (57) Study design: Multicenter. Randomized. Block randomization, separate randomization at each clinical site. Jadad score: 3 Time Period: Patients admitted within 12 hrs of onset of chest pain and ST-elevation in ECG. Number of patients treated: PCI=225 t-pa=226 Primary endpoint: Six months composite incidence of death, recurrent MI and stroke. Median time of hospital stay was secondary endpoint Follow-up time: 6 months Statistical analysis: Students t test, log-rank test, Chi-Square 6 months major composite endpoint occurred in 12.4% in the PCI group vs. 19.9% in the thrombolysis group, p No difference in 6 months mortality, PCI 6.2%, t-pa 7.1%, ns. Comments: A formal development program was performed at each center before inclusion started. The study demonstrates that primary PCI may be superior to thrombolysis also at centers without surgical backup.

49 49 GUSTO IIb Author and objectives Study characteristics Materials and methods Results and comments GUSTO IIb investigators 1997 Nine different countries A clinical trial comparing primary coronary angioplasty with tissue plasmiogen activator for acute myocardial infarction. (58) Study design: Prospective randomized multicentre trial (57 hospitals) Jadad score: 3 Time Period: July January 1996 Patients who presented within 12 hours of the onset of MI. Number of patients treated: Accelerated t-pa: n = 573 PTCA: n = 565 Primary endpoint: Composite outcome of death, non fatal reinfarction and non fatal disabling stroke Follow-up time: 30 days Statistical analysis: Clinical outcomes were compared between treatment groups by the Chi-square test. The incidence of the primary endpoint in the PTCA and t-pa groups was 9,6 % and 13,7 % (odds ratio, 0,67; 95 % confidence interval 0,47-0,97; p = 0,033) Comments: At six months there was no significant difference in the incidence of the composite outcome (14,1 % vs 16,1 %) Limburg Author and objectives Study characteristics Materials and methods Results and comments Vermeer 1999 Netherland To assess the safety and feasability of acute transport followed by rescue PTCA or primary PTCA in patients with AMI admitted to a hospital without PTCA facilities. (59) Study design: Multicentre, randomized pilot study Randomization by computer. Jadad score: 3 Three arms: 1) Alteplase 2) Alteplase and immediate transfer to PTCA-centre and if indicated rescue PTCA 3) Transfer for primary PTCA Time Period: Patients with extensive AMI were candidates if they had no contraindications to thrombolytic therapy.age < 80 Chest pain at least 30 minutes, pain < 6 hrs and ST-elevation > 15 mm. Number of patients treated: 1) 75 patients 2) 74 patients 3) 75 patients Primary endpoint: Safety and feasability of acute transfer to a PTCA centre. Secondary endpoint: Combined incidence of death and recurrent MI within 42 days. Follow-up time: Mean 42 days Statistical analysis: Fishers exact test No severe complications were recorded during transport. Death or recurrent MI within 42 days ocurred in 12 patients in the thrombolysis group, 10 patients in the rescue group and 6 patients in the primary PTCA group. These differences were not significant. Comments: This study demonstrates that transport from a community hospital to a PTCA centre is safe

50 50 Zwolle 3 Author and objectives Study characteristics Materials and methods Results and comments De Boer 2002 Netherland To determine short- and longterm outcome of primary angioplasty and thrombolytic therapy for acute myocardial infarction in patients > 75 years of age. (60) Study design: Prospective randomized single center study. Jadad score: 3 Time Period: March 1996-April 1999 Patients > 75 yrs with symptoms of AMI > 30 minutes and ST-elevation >1 mm in > 2 contiguous leads. Number of patients treated: PCI n=46 (stent in 51%) Thrombolysis n=41 (streptokinase) Primary endpoint: Death, reinfarction or stroke at 30 days. Secondary endpoints: 1) Death, reinfarction or stroke at one year. 2) Enzymatic infarct size. 3) Ejection fraction measured before discharge by redionuclide ventriculography. Follow-up time: 30 days 12 months 24 months Statistical analysis: Chi-square statistics Fisher exact test Students t-test Mann-Whitney U test Cox proportional hazard model Primary end point (death, reinfarction or stroke) occurred in 9% in the angioplasty group compared to 29% in the thrombolysis group, p=0.01. At 12 months death, reinfarction or stroke ocurred in 13% in the angioplasty group vs. 44% in the thrombolysis group, p= At 24 months death, reinfarction or stroke ocurred in 20% in the angioplasty group vs. 44% in the thrombolysis group, p= Mortality was significantly lower in the angioplasty group at all three time intervals. 30 days: 7% vs 22%, p= months: 11% vs 29%, p= months: 15% vs 32%, p=0.04 No signficant differences between groups regarding infarct size or left ventricular ejection fraction. Comments: The study was stopped prematurely due to benefit in the angioplasty group. STAT Author and objectives Study characteristics Materials and methods Results and comments Le May 2001 Canada Stenting versus thrombolysis in acute myocardial infarction trial (STAT) (61) Study design: Randomized, single center study. Jadad score: 3 Time Period: August 1997 June 1999 Patients who presented within 12 hours of the onset of MI. Number of patients treated: Accelerated t-pa: n=61 primary stenting: n=62 Primary endpoint: Composite of death, reinfarction, stroke or repeat target vessel revascularisation. Follow-up time: 6 months Statistical analysis: Categorial variables were compared by the chisquare method, and continuos variables by the Student t-test. The primary endpoint was significantly reduced in the stent group compared with the accelerated t-pa group, 24,2 % vs 55,7 % (P<0,001) Comments: The median length of the initial hospitalisation was 4 days in the stent group and 7 days in the t-pa group (p<0,001).

51 51 PRAGUE Author and objectives Study characteristics Materials and methods Results and comments Widimsky 2000 Tsjekkia Multicentre randomized trial comparing transport to primary angioplasty versus immediate thrombolysis versus combined strategy for patients with acute myocardial infarction presenting to a community hospital without a catheterization laboratory. The PRAGUE study. Study design: Randomised, prospective multicentre study Jadad score: 2 Time Period: June 1997 Mach 1999 Patients who presented within 6 hours of the onset of MI. Number of patients treated: A) Thrombolytic therapy in community hospitals. n=99 B) Thrombolytic therapy during transportation to angioplasty: n=100 C) Immediate transportation for primary angioplasty without pre-treatment with thrombolysis: n=101 Primary endpoint: Combined death/reinfarction/stroke. Follow-up time: 30 days The combined primary endpoint was less frequent in group C (8 %) compared to group B (15 %) and A (23 %, p <0,02) (62) Statistical analysis: Chi-square statistics for categorial variables. DANAMI-2 Author and objectives Study characteristics Materials and methods Results and comments DANAMI-2 investigators 2002 Denmark Objective: To compare primary PCI and thrombolysis. Patients admitted both at invasive centers and local hospitals were included given that transfer to a PCI center could be performed within 3 hours of symptom onset for the latter group. (63) Study design: Multicenter, randomized study. Jadad score: 3 Time Period: Patients with ST-elevation > 4 mm and symptoms lasting no more than 12 hours at time of randomization. Number of patients treated PCI=790 Thrombolysis=782 Primary endpoint: Death, reinfarction or stroke Follow-up time: 30 days 600 days Statistical analysis: n.a. Combined endpoint was significantly lower in the PCI group at 30 days, 8.0% vs 13.7%, p= Primary PCI was superior to thrombolysis also in the group being transferred from local hospitals (8.5% vs 14.2%, p<0.05). Mortality did not significantly differ, 6.6% in the PCI group vs 7.6 in the fibrinolysis group, ns. Comments: The study was stopped prematurely due to clear benefit in the PCI group. The study confirms results from previous trials showing superiority for PCI in patients being admitted to invasive centers. Importantly, when patients can be transferred to an invasive center within 3 hours of symptom debut primary PCI is still superior to thrombolysis. The study also demonstrates tha tarnsport of patients to a PCI-center is safe.

52 52 CAPTIM Author and objectives Study characteristics Materials and methods Results and comments Bonnefoy 2002 France To compare primary angioplasty with prehospital thrombolytic therapy. (64) Study design: Multicenter Prospective randomized study. Jadad score: 3 Time Period: June 1997-September 2000 Patients with symptoms of AMI of less than 6 hrs duration and ST-elevation > 2 mm in > 2 contiguous leads or left bundle branch block. Patients were randomised while being taken care of by the ambulance teams and either given prehospital thrombolysis before transport to a PCI center or direct transport for primary PCI. Patients in the prehospital thrombolysis arm were considered for rescue PCI when arriving the PCI center. Number of patients treated: Prehospital thrombolysis 419 (alteplase) Primary PCI 421 Primary endpoint: Death, non-fatal reinfarction or non-fatal disabling stroke at 30 days. Follow-up time: 30 days Statistical analysis: Chi-square statistics Fisher exact test Wilcoxon rank-sum Primary end point occurred in 8.2% in the prehospital thrombolysis group compared to 6.2% in the primary angioplasty group, ns. At 30 days mortality was 3.8% in the prehospital thrombolysis group compared to 4.8% in the primary angioplasty group, ns. In the thrombolysis group 26% had rescue PCI immediate after fibrinolysis. Comments: This study compares two management strategies; direct transport for primary PCI vs. prehospital thrombolysis followed by transport to a PCI center and liberal use of rescue PCI A total of 2000 patients were planned included, the study was stopped prematurely due to lack of funding.

53 53 PRAGUE-2 Author and objectives Study characteristics Materials and methods Results and comments PRAGUE-2 Investigators 2002 Tsjekkia To compare thrombolysis on site and transfer for primary PCI in patients admitted to hospitals without PCI facilities. (65) Study design: Multicenter, randomized study. No data on how randomization was performed. Jadad score: 2 Time Period: N.a. Patients admitted to local hospitals within 12 hours of onset of an MI. Transport distance was km. Number of patients treated: PCI=429 Thrombolysis=421 (streptokinase) Primary endpoint: 30-day mortality Secondary endpoint: Death, reinfarction or stroke Follow-up time: 30 days Statistical analysis: n.a. 30-day mortality was 10% in the streptokinase group compared to 6.8% in the PCI group, p=0.12. Combined endpoint was significantly lower in the PCI group at 30 days, 15.2% vs 8.4%. A post-hoc subgroup analysis on the time to treatment revealed that among patients with <3hrs to treatment 30-day mortality was similar between the groups (thrombolysis 7.4%, PCI 7.3%). In patients treated between 3-12 hrs 30- day mortality was significantly lower in the PCI group (15.3% vs. 6 %, p <0.02). In the transport arm 4 patients were not transportated because of deterioration into cardiogenic shock. Of the remaining 425 transport patients 2 died and 3 developed VF during transport, giving a complication rate of 1.2%. Comments: The study was stopped prematurely due to clear benefit in the PCI group for late presenting patient. The study confirms results from DANAMI-2 trial and also demonstrates that transport of patients to a PCI-center is safe.

54 54 Air-PAMI Author and objectives Study characteristics Materials and methods Results and comments Grines USA, Finland, Argentina To determine the best reperfusion strategy for patients with high-risk acute myocardial infarction at hospitals without PCIfacilities. (66) Study design: Multicenter, randomized. Jadad score: 3 Randomization was stratified by site and accomplished by phone (US sites) or sealed envelopes (non US sites). Time Period: N.a. Patients with symptoms of MI < 12 hrs and ST-elevation admitted to hospitals without PCI facilities. At least one of the following markers of high risk had to be met: Age> 70 yrs, heart rate >100, systolic blood pressure < 100 mmhg, Killip class II/III or ECG with left bundle branch block. Patients were randomized to thrombolysis on site or transfer for PCI. Number of patients treated: Transfer for PCI = 71 (34% received one or more stents) Thrombolysis on site = 66 (streptokinase 32%, alteplase/reteplase 68%) Primary endpoint: Death, reinfarction or disabling stroke at 30 days. Follow-up time: 30 days Statistical analysis: Chi-square statistics Fisher exact test Wilcoxon rank-sum test Stepwise logistic regression analysis Primary end point occurred in 8.4% in the transfer for angioplasty group compared to 13.6% in the thrombolysis group (ns). At 30 days mortality was 8.4% in the transfer group vs. 12.1% in the thrombolysis group (ns). By mulivariate analysis randomization to transfer for primary PCI was independently associated with a reduction in the primary end point. No patient died or required cardiopulmonary resuscitation during transfer. Comments: The study was terminated after 39 months because of poor recruitment. At that time only 32% (138 pts) of the anticipated sample size was included. The time from arrival to treatment was delayed in the transfer group (155 vs. 51 minutes, largely due to the initiation of transfer. Transportation was safe for the patients.

55 55 Appendiks 2. Evidenstabeller: Volum-kvalitet studier Author and objectives Study characteristics Volume measure, variables controlled for and statistical methods McGrath 2000 USA Relation between operator and hospital volume and outcomes following PTCA in the era of the coronary stent. (68) Design and data source: Retrospective analysis of data from Medicare National Claims History files. Time period: patients aged 65 to 99 years from 1003 hospitals physicians performed coronary procedures. Hospitals with <5 and physicians with only 1 annual procedures were excluded. Outcome measured: Rates of CABG surgery and 30-day mortality. Estimated hospital annual procedure volume: High volume: >160 (n=52) Medium: (N=175) Low volume: <80 (n=483) Estimated physician annual procedure volume: High volume: >60 (n = 1205) Medium: (n=1767) Low volume: <30 (n=3562) Case-mix adjustment: Age, sex, race, comorbidity (Dartmouth- Manitoba modification of Charlsons comorbidity index), AMI, urgency of admission, numbers of vessels revascularized Case-mix score = III Statistical methods: Logistic regression, x², clustering analysis, multivariate analysis with logistic regression Results and comments Patients treated by low volume physicians had increased rate of CABG (2,25% vs.1,55%, p <0,001), but no difference in 30-day mortality rates (3,25 % vs 3,39 %). Patients treated in low volume hospital had increased mortality rates (4,29 % vs 3,15 %, p<0,001), but no difference in the rate of CABG. Patients receiving coronary stent had reduced ratesofcabg(1,20%vs2,78%)and mortality (2,83 % vs 3,94 %). Comments: Retrospective analysis. Baseline characteristics are not given and may be unbalanced.

56 56 Author and objectives Study characteristics Volume measure, variables controlled for and statistical methods Ritchie 1999 USA Association between PTCA volumes and outcomes in the healthcare cost and utilization project (69) Design and data source: Retrospective analysis of data from nationwide inpatient sample from the Health Care Cost and Utilization project releases 2 and 3 Time period: patients (44270 with AMI and without AMI), 214 hospitals Patients < 18y and patients without cardiac diagnosis code and hospitals < 5 procedures/year were excluded Hospital annual volume: High volume: > 400 (n = 90) Medium: (n = 66) Low volume: < 200 (n = 58) Case-mix adjustment: Age, sex and severity of illness Case-mix score = III Statistical methods: Logistic regression Chi square, Univariate analysis Outcome measured: In-hospital mortality, acute coronary bypass after PTCA Author and objectives Study characteristics Volume measure, variables controlled for and statistical methods Gilchrist 1999 USA Effect of institutional volume and academic status on outcomes of coronary interventions (70) Prospective study of clinical data from the IMPACT-II trial Time period: patients, 82 hospitals Outcome measured: Composite end-point of death, myocardial infarction, urgent CABG, repeat coronary intervention at 30 days Hospital annual volume: Very high volume: proc. High volume: Medium volume: Low volume: Case-mix adjustment: age, sex, severity of illness and serious comorbidity. Case-mix score= III Statistical methods: Logistic regression Results and comments Lower mortality and lower use of acute coronary bypass in high volume hospital (> 400 procedure/year) for AMI and non AMI patients: Mortality: AMI non-ami High vol hospital 3.8% 0.8% Low vol hospital 4.6% 1.0% Acute coronary bypass: AMI non-ami High vol hospital 4.3% 2.8% Low vol hospital 4.6% 4.0% Results and comments The relation between volume and outcome was complex, nonlinear, but the highest volume institutions had better outcomes than the lowest volume institutions. Academic status did not predict outcome.

57 57 Author and objectives Study characteristics Volume measure, variables controlled for and statistical methods Hannan 1997 USA Coronary angioplasty volume-outcome relationships for hospitals and cardiologists (71) Diagnosis: Angina pectoris Design and data source: Analysis of coronary angioplasty reporting system of the New York state department of Health. Time period: pts hospitals, operators Outcome measured: In hospital mortality, same-stay CABG Hospital annual volume: Lowest volume <400 Low volume <600 High volume >600 Operators annual volume: Low volume: <75 High volume: >75 Case-mix adjustment: Age, sex and severity of illness and serious comorbidity Case-mix score = III Complication rate in study population: In hospital mortality: 0.9% Same-stay CABG: 3.43% Statistical methods: Stepwise logistics regression Author and objectives Study characteristics Volume measure, variables controlled for and statistical methods Maynard 2000 USA Outcomes of coronary angioplasty procedures performed in rural vs. urban hospitals. (72) Design and data source: Retrospective analysis of Medicare Provider Analysis and Review files Time period: October 1995 October rural and 945 urban hospitals, procedures on patients > 65 years. Institutions performing < 5 cases/year were excluded Outcome measured: In-hospital bypass surgery or death Hospital annual volume: High volume: >200 Medium volume: Low volume: 100 Case-mix adjustment: Age, sex, severity of illness and serious comorbidity. Case-mix score=iii Statistical methods: Chi-square-test, t-test, stepwise logistic regression. Results and comments Lowest volume (<400) hospitals had significantly higher in hospital mortality (1.12% vs. statewide 0.9%) and significantly higher rates of same-stay CABG (<400:4.19%, :3.70% vs. statewide 3.43%) Low volume operators had significantly higher mortality (1.03%) and same-stay CABG (3.93%) compared to high volume operators. No significant hospital volume/cardiologist volume interaction meaning that neither hospital PTCA volume nor operator volume has a protective effect against a small volume for the other volume measure. Comments: Large population studied. A trend toward higher mortality also by operators with procedures. Results argue for higher minimum volumes than those recommended by AHA/ACC (>75/operator) Results and comments In-hospital mortality was greater in rural hospitals (8.1% versus 6,4%, p=0.001) among patients with acute myocardial infarction, but was not different for patients without infarction (1.4% versus 1.3%, p=0.41). In-hospital CABG rates were similar in rural and urban hospitals. In-hospital mortality and in-hospital need for CABG were lower in high-voume centers in both rural and urban areas. Comments: Only 4 % of all PTCA procedures were performed in rural hospitals

58 58 Author and objectives Study characteristics Volume measure, variables controlled for and statistical methods Jollis 1997 USA Relationship between physician and hospital coronary angioplasty volume and outcome in elderly patients (73) Design and data source: Retrospective analysis of Medicare national claims history files A and B Time period: patients > 65 years Outcome measured: In-hospital mortality, acute coronary bypass, 30-day mortality Hospital annual volume: Range: Median: 98 High volume: > 200 Medium: Low volume: < 100 Operator annual volume: Range: Median: 13 High volume: > 50 Medium: Low volume: < 25 Case-mix adjustment: Age, sex, severity of illness and serious comorbidity Case-mix score = III Statistical methods: Logistic regression Results and comments Low volume operators had higher rates of acute coronary bypass surgery (p < 0.001) compared to high volume operators. Low volume hospitals had higher rates of acute coronary bypass surgery (p < 0.001) than high volume hospitals. Outcome for low vs high volume hospitals: in hospital mortality: 2.9% vs 2.3% p < day mortality: 3.6 vs 2.6% p < acute CABG: 3.9 vs 3.0 % p < Outcome for low vs high volume operators: in hospital mortality: 2.5 vs 2.4% p = day mortality: 2.9 vs 2.8% p=0.6 acute CABG: 3.8 vs 2.6% p < Interction between operator and hospital volume: High volume operators had similar outcomes across hospital categories. Low volume operators did not significantly improve results across hospital volume categories

59 59 Author and objectives Study characteristics Volume measure, variables controlled for and statistical methods Maynard 1999 USA Institutional volumes and coronary angioplasty outcomes before and after the introduction of stenting (74) 1993: No stenting 1996: 43% received stent Diagnosis: Angina pectoris Design and data source: Analysis of the California administrative data base. Time period: 1993 and 1996 PTCA: 122 hospitals, stent: 120 hospitals patients in 1993 and in Outcome measured: In hospital mortality, need for acute coronary bypass Hospital annual volume - PTCA (total): Low volume <200 Medium volume High volume >400 Annual stent volumes: Low volume <85 Medium volume High volume >167 Case-mix adjustment: Age and sex. Case-mix score = I Statistical methods: Chi square, multivariate logistic regression Complication rate in study population: In hospital mortality: 1993: 0.9% (non- AMI) 1996: 0.8% (non-ami) (No significant difference) Need for CABG: 1993: 3.7% (non-ami) 1996: 2.6% (non-ami) (Significantly lower in 1996) Results and comments No association between total PTCA or stenting volume and hospital mortality. The need for acute coronary bypass was reduced after the introduction of stenting and was lower in hospitals with high stent volume.

60 60 Author and objectives Study characteristics Volume measure, variables controlled for and statistical methods Kastrati 1998 Germany Operator volume and outcome of patients undergoing coronary stent placement (75) Design and data source: Retrospective analysis of a clinical database Time period: patients, 1 hospital, 10 operators Outcome measured: In-hospital mortality, myocardial infarction, ACB within 30 days Operator total volume ranges: < >483 Cut point High volume: > 483 Low volume: < 90 Case-mix adjustment: Age, sex, severity of illness and serious comorbidity Case-mix score = III Statistical methods: Univariate and multivariate analysis, multiple logistic regression, Chi Square Author and objectives Study characteristics Volume measure, variables controlled for and statistical methods McGrath 1998 USA Operator volume and outcomes in 12,988 percutaneous coronary interventions (76) Design and data source: Retrospective analysis of clinical journals Time period: Diagnosis: Angina pectoris PTCA's, 5 hospitals, 31 operators Outcome measured: Myocardial infarction, acute coronary bypass Operator annual volume: High volume: mean 238 (n = 10) Medium: mean 102 ( n = 10) Low volume: mean 62 (n = 11) Case-mix adjustment: Age, sex, severity of illness and serious comorbidity Case-mix score = III Statistical methods: Chi square for univariate associations, multivariate analyses using stepwise logistic regression. Results and comments High volume operators had lower rates of complications than low volume operators. Results and comments Low volume physicians had lower angiographic and clinical success, and higher rate of acute coronary bypass High volume/low volume (in %) Angiographic success / 84.7 Clinical success: 90.7 / 85.8 ACB: 2.49 / 4.54 Myocardial infarction: 2.57 / 2.0 No significant variation in rate of mortality between high or low volume physicians

61 61 Author and objectives Study characteristics Volume measure, variables controlled for and statistical methods Ellis 1997 USA Relation of operator volume and experience to procedural outcome of PTCA (77) Diagnosis: Angina pectoris Design and data source: Analysis of a clinical database Time period: pts 5 hospitals (>1000 procedures/year) Operators annual volume: Range: Mean: <70 procedures >270 Outcome measured: In hospital mortality, myocardial infarction, emergency coronary bypass Case-mix adjustment: Age, sex and severity of illness Case-mix score = II Complication rate in study population: Statistical methods: Multiple logistic regression In hospital mortality: 1.3% In hospital mortality, myocardial infarction, emergency coronary bypass (any of the above): 4.5% Author and objectives Study characteristics Volume measure, variables controlled for and statistical methods Lindsay 1999 USA Frequency of major adverse cardiac events after coronary angioplasty as an outcome measure of operator performance. (78) Design and date source: Analysis of a clinical database. Time period: 1996 (4 month) and 1997 (1 year) 1 hospital, 37 physician and 967 patients Outcome measure: (MACE) Major Adverse Cardiac Events = in hospital motility, acute myocardial infarction or symptom-driven revascularization Operator annual volume: Very high volume: >200 (n=6) High volume: (n=4) Medium: (n=9) Low volume: <50 (n=18) Case-mix adjustment: Age, sex and severity of illness Case-mix score = III Statistical methods: Chi square, Fisher exact, stepwise multivariate logistic regression. Results and comments Patients treated by low volume operators (<70 cases pr year) had more complications than patients treated by high volume operators (P<0.001) No relation between rate of complications and the operators total years of experience Results and comments Low volume operators had higher rates of MACE (15,1 %) than high volume operators (10,2 %). Comments: Symptom-driven revascularization contributed most to the difference in outcome.

62 62 Author and objectives Study characteristics Volume measure, variables controlled for and statistical methods Malenka 1999 USA The relationship between operator volume and outcomes after percutaneous coronary interventions in high volume hospitals (79) Design and data source: Retrospective analysis of a clinical database from the Northern New England Cardiovascular Disease Study Group Time period: PCIs by 47 operators in 5 high volume hospitals (> 600 procedures per hospital per year). Operators doing < 5 procedures/year were excluded Annual operator volume: High volume: (mean 209) Medium volume: (mean 115) Low volume: (mean 68) Case-mix adjustment: age, sex, severity of illness and serious comorbidity Case-mix score = III Statistical methods: Logistic regression, Chi-square test Outcome measured: in-hospital death, in-hospital CABG, postprocedure myocardial infarction, clinical success Author and objectives Study characteristics Volume measure, variables controlled for and statistical methods Klein 1997 USA Does low individual operator coronary interventional procedural volume correlate with worse institutional outcome (80) Diagnosis: Angina pectoris Design and data source: Retrospective analysis clinical data Time period: patients 1 hospital, 22 operators Outcome measured: Myocardial infarction, emergency coronary bypass, ventricular arrhytmia Complication rate in study population: Operators annual volume: Low volume: <15 (n=13) High volume: (mean 51+26) (n=9) Case-mix adjustment: Age, sex and severity of illness and serious comorbidity Case-mix score = III Statistical methods: Chi-Square, Fisher exact test univariate analysis, Kruskal-Wallis, least square regression analysis, Spearman correlation In hospital mortality: 0.002% In hospital mortality, myocardial infarction, emergency coronary bypass (any of the above): 1.3% Results and comments No significant relation between operator volumes and outcomes at high volume hospitals. Comments: Operator volumes averaging less than 68 per year were not studied Results and comments No significant relation detected between operator volume and complication rate. Results (complication rates) compared with data from other registries concluding that outcome was at least comparable. Comments: This is a study comparing only low volume operators. Limited number of cases and this study does not rule out the possibility of a relation between operator volume and complications.

63 63 Author and objectives Study characteristics Volume measure, variables controlled for and statistical methods Rill 1999 USA Practice of coronary angioplasty in California in 1995 (81) Design and data source: Retrospective analysis of data from the OSHP database Time period: Comparing 1989 and 1995 Patients: 1989: (PTCA); 1995: (PTCA); 1995: 3087 (Stent) Hospitals: high volume 79 high volume 64 low volume 67 low volume Outcome measured: In-hospital mortality PTCA hospital annual volume: High volume: > 400 procedures Low volume: < 200 procedures Stent hospital annual volume: High volume: > 75 procedures Low volume: < 75 procedures Case-mix adjustment: Age, sex, severity of illness and serious comorbidity Case-mix score = III Statistical methods: Fisher exact, Two-tailed T-test, Yates correction for x 2 Author and objectives Study characteristics Volume measure, variables controlled for and statistical methods Canto 2000 USA The volume of angioplasty procedures and survival after acute myocardial infarction. (82) Procedure and diagnosis: Primary PTCA in acute myocardial infarction. Design and data source: The National Registry of Myocardial Infarction. Time period: June 1994 Mach patients at 450 hospitals. Outcome measured: In hospital mortality Hospital annual volume: (quartiles): 5-11 procedures (n=113) procedures (n=112) procedures (n=113) >33 procedures (n=112) Case-mix adjustment: Age, sex, severity of illness and serious comorbidity Case-mix score = III Statistical methods: Multiple logistic regression Mantel Hanzel, x² Results and comments PTCA High volume hospitals (>400 patients/year) had lower mortality (1.6% versus 2.9%) than patients treated in low volume hospitals (< 400 patients/year) p= Stent Better results (mortality and acute coronary bypass) obtained for patients treated in high volume hospitals (>75 patients/year). Results and comments The lowest volume hospitals had 28 % higher mortality rates than the highest volume hospitals. Linear decrease in mortality with increase in volume. Comments: No association between volume and mortality for thrombolytic therapy.

64 64 Author and objectives Study characteristics Volume measure, variables controlled for and statistical methods Magid 2000 USA Relation between hospital primary angioplasty volume and mortality for patients with acute myocardial infarction treated with primary angioplasty vs thrombolytic therapy (83) Design and data source: Retrospective analysis of the National Registry of Myocardial Infarction. Time period: June 1, 1994 July 31, of 616 eligible hospitals reporting to the registry are included patients were included in the primary angioplasty group and in the thrombolytic therapy group. Hospitals excluded: < 5 primary angioplasty or intravenous trombolysis procedures and/or hospitals with patient transfer rates >15 % (n=36), hospitals with irregular reporting to the registry (n=9) and hospitals with < six month participation (n=43) Hospital annual procedure volume: High volume: >48 (n=111) Medium: (n=223) Low volume: <17 (n=112) Case-mix adjustment: Age, sex, race, comorbidity and severity of illness Case-mix score = III Statistical methods: Generalised estimating equation regression. Outcome measured: In-hospital mortality, nonfatal stroke, major bleeding, acute coronary bypass after PTCA, time to treatment. Author and objectives Study characteristics Volume measure, variables controlled for and statistical methods Ho 2000 USA Evolution of volume outcome relation over time for hospitals performing coronary angioplasty (84) Design and data source: Retrospective analysis of OSHPD discharge data (administrative data) Time period: 3 periods ( , , ) patients (age ), 129 hospitals. Hospitals excluded : < 15 annual PTCA Hospital annual volume: High volume: > 400 procedures per year, intermediate volume: , low volume: < 200 Case-mix adjustment: age, sex, AMI, comorbidity and severity of illness (Romanos modification of Charlsons comorbidity index) Case-mix score = III Outcome measured: In-hospital bypass surgery or death Statistical methods: logistic regression Results and comments Mortality was lower for patients that received PTCA compared with those who received thrombolysis at hospitals with intermediate (4,5% vs 5,9%, p<0,001) and high volumes (3,4 % vs 5,4%, p<0,001). No significant difference in mortality between patients that received PTCA or thrombolytic therapy in low volume hospitals (6,2 % vs 5,9%, p0,59). Comments: Retrospective analysis. Unbalanced groups at baseline. Results and comments High volume hospitals had lower rates of inhospital mortality and CABG compared to low volume hospitals for all time periods. Over time, the disparity in outcomes narrowed, and improved significantly for all volume categories. Comments: 93 % of hospitals were classified as low volume in , and 36.2 % of all patients were treated in low volume hospitals. In , only 44% of the hospitals were low volume and 11 % of the patients were treated in these hospitals

65 65 Author and objectives Study characteristics Volume measure, variables controlled for and statistical methods Every 2000 USA The association between institutional primary angioplasty procedure volume and outcome in elderly Americans (85) Design and data source: Retrospective analysis of Cooperative Cardiovascular Project Time period: Specified 8 months period between February 1994 and July Medicare patients (age > 65) at 802 hospitals. Patients with cardiogenic shock or patients receiving thrombolytic therapy prior to PTCA were excluded. Estimated hospital annual volume: (quartiles): Mean 10,2 procedures (n=482) Mean 31,4 procedures (n=175) Mean 56,5 procedures (n=93) Mean 109,8 procedures (n=52) Case-mix adjustment: Age, sex, race, comorbidity (Apache score) and severity of illness Case-mix score = III Statistical methods: Chi square, logistic regression Outcome measured: 30-day and 1 year mortality Author and objectives Study characteristics Volume measure, variables controlled for and statistical methods Thiemann 1999 USA The association between hospital volume and survival after AMI in elderly patients. (86) Procedure: initial hospital care Design and data source: Retrospective analysis of Medicare data. Time period: patients 65 years of age or older with AMI Hospital volume: < 1.4 patients/wk, patients/wk, patients/wk, > 4.4 patients/wk Case-mix score: II Statistical analysis: logistic regression Outcome measured: 30-days and 1 yr mortality Results and comments Patients treated in the lowest volume quartile had 31 % higher 30-day morality rate compared to patients treated in the highest volume quartile. OR per volume quartile 0,91 (95 %CI: 0,83-0,99) Results and comments There was an inverse dose-response relation between hospital volume and the risk of death. Survival at high volume hospitals was consistently better than at low-volume hospitals. Comments: The availibility of angioplasty and bypass surgery was not independently associated with overall mortality.

66 66 Author and objectives Study characteristics Volume measure, variables controlled for and statistical methods Vakili BA (2001) Volume outcome relation for physicians and hospitals performing angioplasty for acute myocardial infarction in New York State. (87) Design and data source: Retrospective analysis of data from New York State Coronary Angioplasty Reporting System Registry. Time Period: 1995 Patients who underwent angioplasty within 23 hours of the onset of MI Number of patients treated: 1342 Primary endpoint: In hospital mortality. Statistical analysis: Categorial variables were compared by x 2 analysis, and continous variables were compared by Student s t-test. Author and objectives Study characteristics Volume measure, variables controlled for and statistical methods Kimmel 2002 USA Relationship between coronary angioplasty laboratory volume and outcomes after hospital discharge. Study design: A cohort study of patients undergoing PCI in 43 laboratories in Pennsylvania from October 1994 to December Data from Pennsylvania Health Care Cost Containment Council database. Time Period: October 1994 to December Number of patients treated: Comparing high volume laboratories (>400 procedures/year) with lower volume laboratories (<400 procedures/year) Statistical analysis: Multivariable Cox and logistic regression. Test for trend P value. Odds ratio (OR) and Hrs. (88) Results and comments A higher volume of primary angioplasty procedures performed by physicians and/or hospitals was associated with a lower mortality rate. Results and comments High volume > 400 procedures / year was associated with reduced inhospital CABG but not with CABG occurring within 1 month after discharge. Laboratory volume was also not significantly associated with postdischarge revascularizations (PCI or CABG). Laboratory volume was not associated with rates of myocardial infarction or the combined outcome of PCI, CABG, MI or death after 1 month.