Epidemiologi. Klassiske definisjoner: Bone et al Temaer. Klassiske definisjoner: Bone et al Patofysiologi

Transkript

1 Epidemiologi Alvorlig sepsis og septisk sjokk Dette er resuscitering! Torsten Eken Seniorforsker i traumatologi / overlege dr.med. Avd. for anestesiologi, Oslo universitetssykehus HF, Ullevål EU (NHS Evidence - emergency and urgent care) 90,4 pr innbyggere pr. år får alvorlig sepsis UK (NHS Evidence - emergency and urgent care) Nest største antall dødsfall pr. år (etter kardiovaskulær død), flere enn lungekreft, og flere enn bryst- og tarmkreft tilsammen En pasient innlagt med alvorlig sepsis har ca. 6 ganger høyere risiko for død enn en pasient med akutt hjerteinfarkt Økt forekomst i fremtiden Eldre befolkning Flere immunsupprimerte Flere invasive prosedyrer Temaer Klassiske definisjoner Patofysiologi Diagnostikk og nye definisjoner Initial behandling Klassiske definisjoner: Bone et al SIRS hvis 2 av: Høy eller lav temperatur >38 C eller <36 C Takykardi >90/min Hyperventilasjon Frekvens >20/min eller PaCO 2 <4.3 kpa Høye eller lave hvite blodlegemer >12 eller <4 x10 9 /l Klassiske definisjoner: Bone et al SIRS + klinisk infeksjon = Sepsis + organdysfunksjon, hypoperfusjon eller hypotensjon = Alvorlig sepsis Patofysiologi + volumresistent hypotensjon = Septisk sjokk

2 Patofysiologi Infektiøse agens aktiverer det medfødte immunsystemet ( innate immunity ) Bakterier Sopp Virus Inflammasjonsresponsen kommer ut av kontroll og blir selv-vedlikeholdende Vertsresponsen dreper verten Patofysiologi Inflammasjon Kapillærlekkasje Ødem, hypovolemi, redusert fylning av hjertet Lav perifer karmotstand Blodtrykksfall Nedsatt kontraktilitet i hjertet Pumpesvikt Sirkulasjonssvikt O 2-leveransesvikt Aktivering av koagulasjon DIC (blødning, mikrotrombosering) Vevshypoksi Acidose, celleskade, celledød Celleskade pga. vevshypoksi Vedlikeholdt inflammasjonsrespons Multiorgansvikt (MODS, MOF) Død Toll-like receptors (TLRs) kjenner igjen patogener Patofysiologi: Hvordan alt starter Sentrale i det medfødte immunsystemet ( innate immunity ) Blant de eldste, konserverte komponentene i immunsystemet Gjenkjenner patogen-assosierte molekylmønstre (PAMPs) Aktivering gir inflammatorisk respons (interleukiner, f.eks. TNF) Eksempler(!) " TLR2: Peptidoglykaner fra G+ bakterier " TLR4: Lipopolysakkarid fra G bakterier " TLR9: Bakterielt DNA Cinel I & Opal SM, Critical Care Medicine 2009; 37: Toll-like receptors (TLRs) kjenner igjen fare De samme reseptorene gjenkjenner spesifikke fare-assosierte molekylmønstre (DAMPs) etter celleskade Celleskade fører altså til inflammatorisk respons Immunsystemet er mer opptatt av fare enn av fremmed vs. eget " The Danger Model Matzinger P, Science 2002; 296[5566]: Intracellulære molekyler Alarminer Vanlige bestanddeler i kroppens celler, dvs. skjult for immuncellene Frisettes ved celleskade eller truet integritet Aktiverer det medfødte immunsystemet Fare-assosierte molekylmønstre (DAMPs) Signalveiene for aktivering er de samme som aktiveres av patogen-assosierte molekylmønstre (PAMPs) Sentrale ved sepsis, traume, cancer, autoimmunitet, ischemi/reperfusjonsskade

3 Alarminer Alarminer HMGB1 (High Mobility Group Box 1) DNA-bindende protein med cytokin-lignende egenskaper Frisettes ved vevsnekrose og ischemisk stress " Også ved apoptose? Stimulerer RAGE, TLR2, TLR4 (induserer cytokiner) Aktiverer endotelceller (øker leukocyttadhesjon) Induserer lekkasje i barrierer (endotel, tarmepitel) Gir myokarddepresjon Tilførsel gir dødelig sepsisutvikling Inhibisjon øker overlevelse (musemodell) Lotze MT & Tracey KJ, Nature Reviews Immunology 2005; 5: Sunden-Cullberg et al., Curr Opin Infect Dis 2006; 19: Mitokondrielt DNA Likhetstrekk med bakterielt DNA Aktiverer TLR9, som kjenner igjen bakterielt DNA Histoner Medfører endoteldysfunksjon, organsvikt og død Mekanisme ikke ferdig kartlagt Antistoffer gir redusert dødelighet (musemodell) Aktivert protein C reduserer cytotoksisitet Zhang Q et al., Shock 2010; 34:55 59 Xu J et al., Nature Medicine 2009; 15: Patofysiologi: Kompromittert O 2 -leveranse Sirkulasjon og O 2 -forsyning ved alvorlig sepsis og sjokk Kapillærlekkasje Hypovolemi, ødem Lav systemvaskulær motstand Hypotensjon Myokarddepresjon Lav cardiac output (evt. normal eller høy ved lav SVR) Organsvikt Celleskade Immunaktivering Redusert O 2-tilbud til cellene Forbrukskoagulopati Igjenplugging av små kar Lite koagulasjonsfaktorer og plater Blødning O 2 -tilbud vs. O 2 -forbruk O 2 -tilbud vs. O 2 -forbruk O 2-tilbud må minst tilsvare O 2-forbruk O 2-forsyning bestemmes globalt av: O 2-innhold i blod Hemoglobin O 2-metning (Fysikalsk løst O 2) Transport av blodet Hjertets slagvolum Hjertefrekvens CtO2 Hb x SaO2 x ml/l CO = SV x HR 5 l/min DO 2 = CtO 2 x CO 170 ml O 2 / liter blod x 5 liter blod / min = 850 ml O 2 / min Kroppens basalbehov i hvile: 250 ml O 2 / min Dvs. ca. 30% av tilbudet (Hb x SaO2 x 0.134) x (SV x HR)

4 Septisk sirkulasjon: Hva går galt? DO 2 = CtO 2 x CO (Hb x SaO 2 x 0.134) x (SV x HR) Pumpesvikt Septisk sirkulasjon: Kroppens kompensasjon DO 2 = CtO 2 x CO (Hb x SaO 2 x 0.134) x (SV x HR) Hypovolemi Bradycardi Resp.økning (ineffektivt) Lungesvikt Volumkonservering Pulsøkning Blodtap Tachyarytmi Kapillærlekkasje Væskesentralisering Diurese Septisk sirkulasjon: Vår behandling DO 2 = CtO 2 x CO (Hb x SaO 2 x 0.134) x (SV x HR) Alltid gi O 2 Erytrocytter ved lav Hb Volumøkning Klare væsker Dobutamin Evt. normalisere puls men hva med blodtrykket? Blodtrykket er et middel, ikke et mål! Må være høyt nok til at blodet kan frakte O 2 til vevene, og til å lage drivtrykk for nyrene BT kan skyldes: CO SV " Sepsis! HR Karmotstand " Sepsis! OBS: Hvis vi øker karmotstanden for å øke BT, kan CO gå ned pga. pumpesvikten! Hva skjer da med O 2-forsyningen? Nye sepsis-definisjoner Diagnostikk og definisjoner 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference Intensive Care Medicine (2003) 29: Tenk sepsis når -kriterier Klinisk mistanke Ingen av kriteriene er spesifikke for sepsis Skal ikke enkelt forklares av andre årsaker

5 Sepsis: Dokumentert eller (1) Generelt Feber eller hypotermi (>38.3 C / <36 C) Tachycardi (>90/min eller >2 SD over normalverdi for alder) Tachypne (>30/min) Endret mental status Væskeretensjon (Signifikant ødem eller >20 ml/kg over 24 t) Hyperglykemi uten diabetes (plasma glukose >7.7 mmol/l) Sepsis: Dokumentert eller (2) Inflammasjon Leukocytose eller leukopeni (>12 eller <4 x10 9 /l) Høyt antall umodne leukocytter (Normalt antall hvite med >10% umodne celler) Høy CRP (>2 SD over normalverdi) Høy procalcitonin (>2 SD over normalverdi) Sepsis: Dokumentert eller (3) Hemodynamikk Arteriell hypotensjon (absolutt eller relativ) Systolisk BT (SBP) <90 mmhg, middelarterietrykk (MAP) <70 mmhg, eller fall i SBP >40 mmhg hos voksne eller <2 SD under normal for alder Sepsis: Dokumentert eller (4) Organsvikt Arteriell hypoksemi (PaO2/FiO2 <40 kpa) Akutt oliguri (timediurese <0.5 ml/kg i minst 2 timer) Kreatininstigning(!) ( 44 µmol/l) Trombocytopeni (<100 x10 9 /l) Koagulasjonsforstyrrelser (INR >1.5 eller APTT >60 s) Ileus (ingen tarmlyder) Hyperbilirubinemi (>70 mmol/l) Sepsis: Dokumentert eller (5) Vevsperfusjon Laktat >3 mmol/l Forsinket kapillærfylning eller marmorering Definisjon: Alvorlig sepsis Alvorlig sepsis = sepsis + organsvikt Svikt i ett eller flere av følgende systemer: Kardiovaskulært, renalt, respiratorisk, hepatisk, hematologisk, CNS, ikke forklart metabolsk acidose Hadde vår pasient sepsis? Hadde vår pasient alvorlig sepsis?

6 Definisjon: Septisk sjokk Septisk sjokk = alvorlig sepsis "+ hypotensjon Akutt sirkulasjonssvikt karakterisert av vedvarende arteriell hypotensjon som ikke kan forklares av andre årsaker Initial behandling Hypotensjon til tross for adekvat volumresuscitering SBP <90 mmhg (barn: <2 SD under normal for alder), MAP <60 mmhg, eller reduksjon i SBP >40 mmhg fra baseline Hadde vår pasient septisk sjokk? Initial behandling Stoppe bakterielt angrep Stoppe celleskade " Resuscitering "Korrigere og unngå vevshypoksi De første timene er avgjørende " for hele forløpet Tenk alltid hjertesvikt " ved alvorlig sepsis og septisk sjokk! Arteriell prøvetaking Initial behandling Resuscitering ABC Respirasjon Væske Vasoaktive stoffer Infeksjonskontroll Gjenopprette O2-forsyningen til cellene Fort! Resultat: Mindre celleskade; inflammasjonsresponsen bremses Alltid blodkulturer før antibiotika! Sanere infeksjonsfokus Antibiotika Infeksjonskontroll Sanere infeksjonsfokus The big five : Lunger Abdomen Urin Sår Katetere Antimikrobiell terapi Først bakteriologiske prøver Unngå forsinket oppstart av behandling! Husk typing og screening + blodgass! Start så tidlig som mulig, og alltid innen første time etter diagnostikk av alvorlig sepsis / septisk sjokk

7 Dødelighet vs. start av antibiotikabehandling Resuscitering: ABC Tidlig, målrettet, aggressiv behandling for å gjenopprette O 2-forsyningen Kumar A et al, Critical Care Medicine 2006; 34(6): Tidlig målrettet behandling ved alvorlig sepsis / septisk sjokk The New England Journal of Medicine EARLY GOAL-DIRECTED THERAPY IN THE TREATMENT OF SEVERE SEPSIS AND SEPTIC SHOCK EMANUEL RIVERS, M.D., M.P.H., BRYANT NGUYEN, M.D., SUZANNE HAVSTAD, M.A., JULIE RESSLER, B.S., ALEXANDRIA MUZZIN, B.S., BERNHARD KNOBLICH, M.D., EDWARD PETERSON, PH.D., AND MICHAEL TOMLANOVICH, M.D., FOR THE EARLY GOAL-DIRECTED THERAPY COLLABORATIVE GROUP* T ABSTRACT HE systemic inflammatory response syndrome can be self-limited or can progress to Background Goal-directed therapy has been used for severe sepsis and septic shock in the intensive care severe sepsis and septic shock. 1 Along this unit. This approach involves adjustments of cardiac continuum, circulatory abnormalities (intravascular volume depletion, peripheral vasodilatation, preload, afterload, and contractility to balance oxygen delivery with oxygen demand. The purpose of this myocardial depression, and increased metabolism) lead study was to evaluate the efficacy of early goal-directed therapy before admission to the intensive care unit. oxygen demand, resulting in global tissue hypoxia or to an imbalance between systemic oxygen delivery and Methods We randomly assigned patients who arrived at an urban emergency department with severe 2 An indicator of serious illness, global tissue shock. hypoxia is a key development preceding multiorgan sepsis or septic shock to receive either six hours of early goal-directed therapy or standard therapy (as a failure and death. 2 The transition to serious illness occurs during the critical golden hours, when defin- Inklusjonskriterier: control) before admission to the intensive care unit. Clinicians who subsequently assumed the care of the itive recognition and treatment provide maximal benefit in terms of outcome. These golden hours may patients were blinded to the treatment assignment. In-hospital mortality (the primary efficacy outcome), elapse in the emergency department, 3 hospital ward, 4 end points with respect to resuscitation, and Acute *Etter krystalloider or the intensive ml/kg care over unit min Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE II) Early hemodynamic assessment on the basis of physical findings, vital signs, central venous pressure, 6 pared between the study groups. and urinary output scores were obtained serially for 72 hours and com- Results Of the 263 enrolled patients, 130 were randomly assigned to early goal-directed therapy and fails to detect persistent global tissue hypoxia. A more definitive resuscitation strategy involves goal-oriented manipulation of cardiac preload, to standard therapy; there were no significant differences between the groups with respect to base-line afterload, and contractility to achieve a balance between systemic oxygen delivery and oxygen demand. 2 characteristics. In-hospital mortality was 30.5 percent in the group assigned to early goal-directed therapy, as End points used to confirm the achievement of such compared with 46.5 percent in the group assigned to a balance (hereafter called resuscitation end points) include normalized values for mixed venous oxygen sat- standard therapy (P=0.009). During the interval from 7 to 72 hours, the patients assigned to early goaldirected therapy had a significantly higher mean (±SD) ph. 8 Mixed venous oxygen saturation has been shown uration, arterial lactate concentration, base deficit, and central venous oxygen saturation (70.4±10.7 percent to be a surrogate for the cardiac index as a target for vs. 65.3±11.4 percent), a lower lactate concentration hemodynamic therapy. (3.0±4.4 vs. 3.9±4.4 mmol per liter), a lower base deficit (2.0±6.6 vs. 5.1±6.7 mmol per liter), and a higher 9 In cases in which the insertion of a pulmonary-artery catheter is impractical, venous ph (7.40±0.12 vs. 7.36±0.12) than the patients assigned oxygen saturation can be measured in the central circulation. 10 to standard therapy (P«0.02 for all comparisons). During the same period, mean APACHE II scores were significantly lower, indicating less severe organ dysfunc- increased during the past several decades, the associ- Whereas the incidence of septic shock has steadily tion, in the patients assigned to early goal-directed ated mortality rates have remained constant or have therapy than in those assigned to standard therapy decreased only slightly. 11 Studies of interventions such (13.0±6.3 vs. 15.9±6.4, P<0.001). as immunotherapy, 12 hemodynamic optimization, 9,13 Conclusions Early goal-directed therapy provides or pulmonary-artery catheterization 14 enrolled patients significant benefits with respect to outcome in patients up to 72 hours after admission to the intensive care with severe sepsis and septic shock. (N Engl J Med unit. The negative results of studies of the use of hemodynamic variables as end points ( hemodynamic 2001;345: ) Copyright 2001 Massachusetts Medical Society. Rivers EM et al., N Engl J Med 2001; 345: SIRS + SBP 90 mmhg* og/eller Laktat 4 mmol/l From the Departments of Emergency Medicine (E.R., B.N., J.R., A.M., B.K., M.T.), Surgery (E.R.), Internal Medicine (B.N.), Biostatistics Epidemiology (S.H., E.P.), Henry Ford Health Systems, Case Western Reserve University, Detroit. behandling Address reprint requests to Dr. Rivers at the De- Tidlig målrettet partment of Emergency Medicine, Henry Ford Hospital, 2799 West Grand Blvd., Detroit, MI 48202, or at erivers1@hfhs.org. *The members of the Early Goal-Directed Therapy Collaborative Group are listed in resuscitering the Appendix. Innen 6 timer 1368 N Engl J Med, Vol. 345, No. 19 November 8, Downloaded from at UIO. BIBLIOTEK MEDISIN OG on November 1, Copyright 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. 46.5% +50%! 30.5% Tidlig målrettet behandling ved alvorlig sepsis / septisk sjokk Rivers et al., N Engl J Med 2001; 345: O 2 levert til kroppen Sirkulerende volum CVP 8 12 mmhg Væske i.v. " Krystalloid 500 ml / 30 min Arterietrykk MAP mmhg Vasoaktive stoffer O 2-transport ScvO 2 70% Erythrocytter Inotropi " Dobutamin 2.5 µg/kg/min " økt med 2.5 hvert 30. min " til max. 20 µg/kg/min " Unngå MAP <65 / HR >120 O 2 -metning: Dissosiasjonskurven SO 2 (%) Kontroll Mortalitet (%) Intervensjon Reserve Blod til lunger PO (kpa) 2 Blod fra lunger

8 Lav sentralvenøs O 2 -metning Hva så? Lav ScvO 2 betyr at vevene blir sulteforet, celler blir skadet og inflammasjonsrespons blir vedlikeholdt Ved lav ScvO 2 trenger pasienten fortsatt resuscitering, selv om andre parametre er OK! (BT, puls, SaO 2, arteriell blodgass, CVP, etc.) Pasient 2 BT, puls, SpO2, CVP, etc. er OK, men pas. er fjern Blodgass:! Arteriell! Sentralvenøs ph! 7.538! PCO2! 3.79! 4.78 PO2! 16.3! 4.32 SO2! 0.989! Laktat! 3.8! 4.0 Pas. trenger fortsatt resuscitering! Husk β-adrenerg stimulering! Pumpesvikt er et viktig bidrag til septisk sjokk β-adrenerg stimulering (f.eks. dobutamin) øker kontraktilitet og avhjelper pumpesvikten Dermed vil O 2-transporten øke, færre celler dør, og den ukontrollerte inflammasjonsresponsen blir mindre fremtredende Styr resusciteringen etter flytdiagrammet for Early Goal-Directed Therapy! Alvorlig sepsis og septisk sjokk Konklusjon Tidlig mistanke Tidlig diagnostikk Kompetente klinikere Tidlig, målrettet, aggressiv behandling Antibiotika og sanering Sikre O 2-forsyning Legg CVK Målet er ScvO 2 70% God intensivmedisin Kompetent system Stanse angriperne Forhindre celledød og ukontrollert inflammasjonsrespons Betydelig økt overlevelse

9