(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 31/47 (06.01) A61K 31/44 (06.01) A61P 9/ (06.01) A61P 2/00 (06.01) A61P 2/14 (06.01) A61P 2/16 (06.01) A61P 2/28 (06.01) A61P 43/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet , JP, (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR (73) Innehaver Kowa Company, Ltd., 6-29, Nishiki 3-chome Naka-ku, Nagoya-shi, Aichi-ken , Japan (72) Oppfinner SATO, Fumiyasu, c/o Tokyo New Drug Research LaboratoriesKowa Co. Ltd Noguchi-cho, Higashimurayama-shiTokyo , Japan YOSHINAKA, Yasunobu, c/o Tokyo New Drug Research LaboratoriesKowa Co. Ltd Noguchi-cho, Higashimurayama-shiTokyo , Japan AOKI, Taro, c/o Tokyo New Drug Research LaboratoriesKowa Co. Ltd Noguchi-cho, Higashimurayama-shiTokyo , Japan (74) Fullmektig Tandbergs Patentkontor AS, Postboks 170 Vika, 0118 OSLO, Norge (4) Benevnelse Nervecelledødinhibitor (6) Anførte publikasjoner JP-T WO-A1-0/ WO-A1-07/08870 WO-A2-01/96311 CHIE OKI ET AL.: 'Ikkasei No Kyoketsu Sunanezumi no Chihatsusei Shinkei Saiboshi ni Taisuru Pitavastatin (HMG-CoA Kangen Koso Sogaiyaku) no Kosanka Sayo' THERAPEUTIC RESEARCH vol. 26, no. 6, 0, pages HIROKO TOUNAI ET AL: "Immunohistochemical Study on Distribution of NF-[kappa]B and p3 in Gerbil Hippocampus after Transient Cerebral Ischemia: Effect of Pitavastatin", METABOLIC BRAIN DISEASE, KLUWER ACADEMIC PUBLISHERS-PLENUM PUBLISHERS, NE, vol. 22, no. 1, 17 January 07 ( ), pages 89-4, XP , ISSN: , DOI: DOI:.07/S KUMAGAI R ET AL: "Pitavastatin, a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitor, reduces hippocampal damage after transient cerebral ischemia in gerbils", JOURNAL OF NEURAL TRANSMISSION, vol. 111, no. 9, September 04 (04-09), pages

2 13-11, XP , ISSN: MIIDA, T. ET AL.: 'Prevention of stroke and dementia by statin therapy: experimental and clinical evidence of their pleiotropic effects' PHARMACOL THER vol. 113, no. 2, 07, pages ROMAN G ET AL: "Efficacy and safety of donepezil in vascular dementia: results from the largest double-blind trial in vascular dementia patients", EUROPEAN NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY, vol. 16, no. Suppl. 4, September 06 (06-09), pages S481-S482, XP , & 19TH CONGRESS OF THE EUROPEAN-COLLEGE-OF- NEUROPSYCHOPHARMACOLOG Y; PARIS, FRANCE; SEPTEMBER 16 -, 06 ISSN: X

3 Teknisk felt Foreliggende oppfinnelse omhandler en nervecelledødinhibitor, og spesielt, et cerebral-nervebeskyttende middel som har en nervecelledødinhiberende virkning. Mer spesielt omhandler foreliggende oppfinnelse en progresjonsinhibitor for en demenssykdom slik som degenerativ demens, som er representert ved vaskulær demens eller Alzheimer type demens; et profylaktisk og/eller terapeutisk middel for demenssykdommer slik som degenerativ demens, som er representert ved vaskulær demens eller Alzheimer type demens; et profylaktisk middel mot gjentagelse av cerebralt infarkt; eller et profylaktisk og/eller terapeutisk middel for cerebralt infarkt, midlet har en nervecelledødinhiberende virkning. Bakgrunnsteknikk Sammen med dynamikkene ved aldrende befolkning, utgjør en økning i antallet pasienter i en tilstand med redusert kognitiv funksjon, det vil si, pasienter som har en demenssykdom, et sosialt problem. Demenssykdommen er definert som "en tilstand hvor hukommelsesfunksjon og andre kognitive funksjoner har blitt svekket i den grad at hverdagslivet blir forstyrret, ved de organiske forandringene som forekommer i hjernen som et resultat av cerebrovaskulære sykdommer, Alzheimers sykdom og andre faktorer." Demens blir i stor grad klassifisert til vaskulær demens og degenerativ demens basert på årsaken, men alle resulterer i forringelse av nerveceller. Under den gjeldende situasjonen hvor ingen effektive metoder for bedring derav er kjent, vil inhiberingen av sykdomsutvikling være hovedmålet. Kjent som én type degenerativ demens, er Alzheimer type demens anslått til å ramme omtrent 18 millioner pasienter over hele verden, antallet er forventet å øke ytterligere i fremtiden, og utviklingen av en fremgangsmåte for forhindring eller en fremgangsmåte for behandling er sett fram til. Som patologiske kjennetegn ved Alzheimer type demens, kan det nevnes cerebral vevsatrofi og tilsynekomsten av senilt plakk i hjernebarken, og det blir funnet at senilt plakk er assosiert med avsetning av!-amyloid. Som en fremgangsmåte for å behandle Alzheimer type demens, er det kjent utvikling av et nytt legemiddel basert på den kolinerge hypotesen (ikke-patent dokument 1), eller et nytt legemiddel basert på amyloid kaskade hypotesen (ikke-patent dokument 2). Blant dem, er den kolinerge hypotesen basert på det faktum at acetylkolinsyntetase-aktivitet er spesifikt redusert i hjernebarken hos pasienter med Alzheimer type demens, og hypotesen er assosiert med et perspektiv at supplementering av mengden acetylkolin ved en hvilken som helst metode vil føre til behandlingen. Som et terapeutisk middel basert på denne hypotesen, har det blitt dannet donepezil hydroklorid som har en inhiberende virkning mot acetylkolinesterase, et acetylkolinnedbrytende enzym, og det gir visse effekter. Siden legemidlet basert på den kolinerge hypotesen er rettet mot forsterk-

4 ningen av nervekretskopling, er det imidlertid grenser for effektiviteten av legemidlet med hensyn til det faktum at nerveceller fortsetter å falle fra, sammen med utviklingen av sykdomstilstanden. På den andre siden er amyloid kaskade hypotesen assosiert med et perspektiv at aggregering og avsetning av!-amyloid medfører endringer i nevrofibriler, som til slutt forårsaker nervecelledød, og forhindring av!-amyloid-avsetningen vil føre til behandlingen. Som et terapeutisk legemiddel basert på denne hypotesen, er det forventet utvikling av en inhibitor mot -sekretase, en vaksine og lignende, men på grunn av problemene med ugunstige bivirkninger, har markedsføring derav enda ikke blitt oppnådd (ikke-patent dokument 3). Som en annen tilnærming, basert på rapporteringen av epidemiologiske data som viser at pasienter som tar en HMG-CoA reduktase inhibitor (kan senere heri også bli referert til som et statin), som er et terapeutisk middel for hyperlipidemi, utviser en lav morbiditetsrate for Alzheimer type demens (ikke-patent dokument 4), eller funnet at statiner reduserer produksjonen av!-amyloid, har det blitt rapportert en mulighet for å utnytte statiner som et terapeutisk middel for Alzheimer type demens (patentdokumentene 1 til 8). Det har også blitt rapportert at statiner har en inhiberende virkning mot dannelsen av aktive -sekretase-komplekser (patentdokument 9). De følgende rapporter blir funnet med hensyn til virkningen av legemidlene nevnt over på nervecelledød. Spesifikt er donepezil hydroklorid kjent for å ha en beskyttende virkning mot nevrotoksisiteten av!-amyloid eller glutaminsyre (ikke-patent dokumenter og 6), eller en nervecellebeskyttende virkning i en iskemisk modell (ikke-patent dokument 7). Alle disse representerer imidlertid resultater oppnådd in vitro, og siden konsentrasjonen som utviser en nervebeskyttende virkning krever en høyere dose enn konsentrasjonen som utviser en acetylkolinesteraseinhiberende virkning, er det ikke sikkert om den nervecellebeskyttende virkningen blir manifestert i pasienter administrert med legemiddelet, eller ikke. I tilfellet med statiner, er det dessuten rapportert et statin som undertrykker en økning i størrelsen av cerebralt infarkt i en dyremodell av forbigående cerebral iskemi (ikke-patent dokument 8), og et statin som utviser en nervecellebeskyttende virkning gjennom en suppressiv virkning på superoksid-dismutase-reduksjon er kjent (ikke-patent dokument 9). Også kjent er en rapport at en acetylkolinesteraseinhibitor slik som donepezil hydroklorid og et statin blir kombinert og anvendt for Alzheimer type demens (patentdokument ). Dette dokumentet presenterer imidlertid ikke noen spesifikke data, og det er ikke sikkert nøyaktig hvilken kombinasjon av legemidler som ville være optimal. I tillegg til det, er det kjent kliniske resultater oppnådd ved anvendelse av galantamin som er en acetylkolinesteraseinhibitor, og et statin i kombinasjon, og det blir poengtert at i tilfellet med kombinert behandling, blir risikoen for ugunstige bivirkninger øket sammenlignet med tilfellet med enkelt-legemiddel-behandling (patentdokument 11).

5 Det er imidlertid ikke rapportert at donepezil hydroklorid har en nervebeskyttende virkning mot transitorisk cerebral iskemi. Blant ytterligere kjent teknikk, viser WO 07/08870 et botemiddel for diabetes karakterisert ved å inneholde pitavastatin eller dets derivat og enalapril eller dets salt. Blant ytterligere kjent teknikk, oppsummerer Miida et al., Pharmacol Ther., 113: kliniske forsøk som undersøker de preventive effektene av statinterapi på slag og demens. Dessuten rapporterer Roman et al., European Neuropsychopharmacology, 16(4):S481-S482, 06 om virksomhet og sikkerhet av donepezil i vaskulær demens ved å diskutere resultater fra den største dobbelt-blindprøvingen i pasienter med vaskulær demens. Blant ytterligere kjent teknikk rapporterer Tounai et al., Metab Brain Dis, 22:89-4, 07 effekten av pitavastatin i en immunhistologisk studie om fordeling av NF-#B og p3 i ørkenrottehippocampus etter forbigående cerebral iskemi. Dessuten rapporterer Kumagai et al., J. Neural. Transm. 111:13-11, 04 at pitavastatin som en 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktaseinhibitor reduserer hippocampal skade etter forbigående cerebral iskemi i ørkenrotter. Som diskutert så langt, eksisterer det enda ikke et legemiddel som tilfredsstillende har en effektiv nervecelledødinhiberende virkning mot demenssykdommer inkludert Alzheimer type demens, og det er ønsket å tilveiebringe et slikt legemiddel. Et legemiddel som har en effektiv nervecelledødinhiberende virkning er dessuten også nyttig som et profylaktisk middel mot gjentagelse av cerebralt infarkt, og dermed et profylaktisk og/eller terapeutisk middel for cerebralt infarkt, i tillegg til demenssykdommer. [Patentdokument 1] WO 02/ [Patentdokument 2] WO 01/ [Patentdokument 3] WO 01/ [Patentdokument 4] WO 00/ [Patentdokument ] WO 99/ [Patentdokument 6] USP nr [Patentdokument 7] USP nr [Patentdokument 8] USP nr [Patentdokument 9] WO 0/ [Patentdokument ] WO 0/ [Patentdokument 11] WO 03/ [ikke-patent dokument 1] Science, 219: , 1983 [ikke-patent dokument 2] Science, 26:184-18, 1992 [ikke-patent dokument 3] Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98: , 01 [ikke-patent dokument 4] Arch. Neurol., 7: , 00

6 4 [ikke-patent dokument ] Neuroreport, 9: , 1998 [ikke-patent dokument 6] J. Pharmacol. Exp. Ther., 6: , 03 [ikke-patent dokument 7] Eur. J. Pharmacol., 472:7-63, 03 [ikke-patent dokument 8] Brain Research, 37:2-8, 0 [ikke-patent dokument 9] Therapeutic Research, 26: , 0 Beskrivelse av oppfinnelsen Problemer som skal løses ved oppfinnelsen Foreliggende oppfinnelse skal tilveiebringe et legemiddel som utviser en utmerket nervecelledødinhiberende virkning Metoder for å løse problemene Under slike omstendigheter, utførte oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse ivrig undersøkelser, og som et resultat fant de overraskende at når et pitavastatin slik som pitavastatin kalsium, og donepezil eller et salt derav blir brukt i kombinasjon, kan det oppnås en iøynefallende nervecelledødinhiberende virkning spesifikk for denne kombinasjonen, som derved fullfører foreliggende oppfinnelse. Hittil, har det ikke vært noen rapport om i hvilken grad den nervecelledødinhiberende virkningen ville bli manifestert i et eksempel på å kombinere et pitavastatin og donepezil eller et salt derav. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer spesifikt de følgende: (1) En nervecelledødinhibitor omfattende et pitavastatin og donepezil eller et salt derav i kombinasjon; (2) Nervecelledødinhibitoren ifølge (1), hvori pitavastatinet er pitavastatin kalsium; (3) Nervecelledødinhibitoren ifølge (1) eller (2), hvori saltet av donepezil er donepezil hydroklorid; (4) Nervecelledødinhibitoren ifølge en hvilken som helst av (1) til (3), hvori et preparat inneholdende et pitavastatin og et preparat inneholdende donepezil eller et salt derav blir brukt i kombinasjon; (6) Nervecelledødinhibitoren ifølge en hvilken som helst av (1) til (4), for anvendelse som et profylaktisk og/eller terapeutisk middel for en demenssykdom; (7) Nervecelledødinhibitoren for bruk ifølge (6), hvori det profylaktiske og/eller terapeutiske midlet for en demenssykdom er en progresjonsinhibitor for en demenssykdom; (8) Nervecelledødinhibitoren for bruk ifølge (6) eller (7), hvori demenssykdommen er vaskulær demens eller degenerativ demens; (9) Nervecelledødinhibitoren for bruk ifølge (8), hvori den degenerative demensen er Alzheimer type demens;

7 1 2 3 () Nervecelledødinhibitoren for bruk ifølge en hvilken som helst av (1) til (4), hvori nervecelledødinhibitoren er et profylaktisk og/eller terapeutisk middel for cerebralt infarkt; (11) Nervecelledødinhibitoren for bruk ifølge (), hvori det profylaktiske og/eller terapeutiske midlet for cerebralt infarkt er et profylaktisk middel mot gjentagelsen av cerebralt infarkt; Videre fremlagt heri er de følgende aspekter: (12) En farmasøytisk sammensetning inneholdende et pitavastatin, donepezil eller et salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer; (13) Den farmasøytiske sammensetningen ifølge (12) over, hvori pitavastatinet er pitavastatin kalsium; (14) Den farmasøytiske sammensetningen ifølge (12) eller (13) over, hvori saltet av donepezil er donepezil hydroklorid; (1) Den farmasøytiske sammensetningen ifølge en hvilken som helst av (12) til (14) over, hvori et preparat inneholdende et pitavastatin og et preparat inneholdende donepezil eller et salt derav blir administrert i kombinasjon; (16) Den farmasøytiske sammensetningen ifølge en hvilken som helst av (12) til (1) over, hvori den farmasøytiske sammensetningen er tiltenkt for inhiberingen av nervecelledød; (17) Den farmasøytiske sammensetningen ifølge en hvilken som helst av (12) til (16) over, hvori den farmasøytiske sammensetningen er tiltenkt for beskyttelsen av cerebrale nerver; (18) Den farmasøytiske sammensetningen ifølge en hvilken som helst av (12) til (17) over, hvori den farmasøytiske sammensetningen er tiltenkt for forhindringen og/eller behandlingen av en demenssykdom; (19) Den farmasøytiske sammensetningen ifølge (18) over, hvori forhindringen og/eller behandlingen av en demenssykdom er å inhibere progresjonen av en demenssykdom; () Den farmasøytiske sammensetningen ifølge (18) eller (19) over, hvori demenssykdommen er vaskulær demens eller degenerativ demens; (21) Den farmasøytiske sammensetningen ifølge () over, hvori den degenerative demensen er Alzheimer type demens; (22) Den farmasøytiske sammensetningen ifølge en hvilken som helst av (12) til (1) over, hvori den farmasøytiske sammensetningen er tiltenkt for forhindringen og/eller behandlingen av cerebralt infarkt; (23) Den farmasøytiske sammensetningen ifølge (22) over, hvori forhindringen og/eller behandlingen av cerebralt infarkt er tiltenkt for forhindringen av gjentagelse av cerebralt infarkt;

8 (24) Anvendelse av de tidligere nevnte sammensetningene i en fremgangsmåte for å inhibere nervecelledød i en pasient, fremgangsmåten inkluderer å administrere til pasienten en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning inneholdende et pitavastatin, donepezil eller et salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer, mengden er tilstrekkelig til å inhibere nervecelledød; (2) Anvendelse av de tidligere nevnte sammensetningene i en fremgangsmåte for å beskytte cerebrale nerver i en pasient, fremgangsmåten inkluderer å administrere til pasienten en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning inneholdende et pitavastatin, donepezil eller et salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer, mengden er tilstrekkelig til å beskytte cerebrale nerver; (26) Anvendelsen ifølge (24) eller (2) over, hvori pitavastatinet er pitavastatin kalsium; (27) Anvendelsen ifølge en hvilken som helst av (24) til (26) over, hvori saltet av donepezil er donepezil hydroklorid; (28) Anvendelsen ifølge en hvilken som helst av (24) til (27) over, hvori et preparat inneholdende et pitavastatin og et preparat inneholdende donepezil eller et salt derav blir administrert i kombinasjon; (29) Anvendelsen ifølge en hvilken som helst av (24) til (28) over, hvori inhiberingen av nervecelledødinhibitor eller beskyttelsen av cerebrale nerver er tiltenkt for forhindringen og/eller behandlingen av en demenssykdom; () Anvendelsen ifølge (29) over, hvori forhindringen og/eller behandlingen av en demenssykdom er å inhibere progresjonen av en demenssykdom; (31) Anvendelsen ifølge (29) eller () over, hvori demenssykdommen er vaskulær demens eller degenerativ demens; (32) Anvendelsen ifølge (31) over, hvori den degenerative demensen er Alzheimer type demens; (33) Anvendelse av de tidligere nevnte sammensetningene i en fremgangsmåte for å forhindre og/eller behandle cerebralt infarkt i en pasient, fremgangsmåten inkluderer å administrere til pasienten en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning inneholdende et pitavastatin, donepezil eller et salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer, mengden er tilstrekkelig til å forhindre og/eller behandle cerebralt infarkt; (34) Anvendelsen ifølge (33) over, hvori forhindringen og/eller behandlingen av cerebralt infarkt er forhindring av gjentagelse av cerebralt infarkt; (3) Anvendelse av en kombinasjon av et pitavastatin og donepezil eller et salt derav, for tilvirkningen av en nervecelledødinhibitor; (36) Anvendelse av en kombinasjon av et pitavastatin og donepezil eller et salt derav, for tilvirkningen av et cerebralnervebeskyttende middel; (37) Anvendelsen ifølge (3) eller (36) over, hvori pitavastatinet er pitavastatin kalsium; (38) Anvendelsen ifølge enhver av (3) til (37) over, hvori saltet av donepezil er donepezil hydroklorid;

9 7 1 2 (39) Anvendelsen ifølge enhver av (3) til (38) over, hvori anvendelsen av en kombinasjon av et pitavastatin og donepezil eller et salt derav er å anvende et preparat inneholdende et pitavastatin og et preparat inneholdende donepezil eller et salt derav i kombinasjon; (40) Anvendelsen ifølge enhver av (3) til (39) over, hvori nervecelledødinhibitoren eller det cerebralnervebeskyttende midlet er tenkt for forhindringen og/eller behandlingen av en demenssykdom; (41) Anvendelsen ifølge (40) over, hvori forhindringen og/eller behandlingen av en demenssykdom er å inhibere progresjonen av en demenssykdom; (42) Anvendelsen ifølge (40) eller (41) over, hvori demenssykdommen er vaskulær demens eller degenerativ demens; (43) Anvendelsen ifølge (42) over, hvori den degenerativ demensen er Alzheimer type demens; (44) En anvendelse av en kombinasjon av et pitavastatin og donepezil eller et salt derav, for fremstillingen av et profylaktisk middel og/eller terapeutisk middel for cerebralt infarkt; og (4) Anvendelsen ifølge (44) over, hvori det preventive midlet og/eller terapeutiske midlet for cerebralt infarkt er tiltenkt for forhindringen av gjentagelse av cerebralt infarkt. Virkninger av oppfinnelsen Ifølge foreliggende oppfinnelse, kan det bli tilveiebrakt en nervecelledødinhibitor som utviser en utmerket nervecelledødinhiberende virkning, og et cerebralnervebeskyttende middel, en progresjonsinhibitor for en demenssykdom, et profylaktisk og/eller terapeutisk middel for en demenssykdom, et profylaktisk middel mot gjentagelse av cerebralt infarkt, og et profylaktisk og/eller terapeutisk middel for cerebralt infarkt kan bli tilveiebrakt. Kort beskrivelse av tegningene Fig. 1 er en graf som viser effektene av individuelle administrasjoner eller kombinert administrasjon av pitavastatin og Aricept (donepezil hydroklorid) på nervecelledød. Fig. 2 er en graf som viser effektene av individuelle administrasjoner eller kombinert administrasjon av simvastatin og Aricept (donepezil hydroklorid) på nervecelledød. 3

10 Beste måte for å utføre oppfinnelsen Pitavastatinene brukt i foreliggende oppfinnelse inkluderer pitavastatin og et salt derav, og et laktonderivat av forbindelsen eller saltet, og også et solvat av disse med et løsemiddel som er akseptabelt som et farmasøytisk produkt, slik som et hydrat av forbindelsen, saltet eller laktonderivatet. Pitavastatiner har en kolesterolsynteseinhiberende aktivitet basert på den HMG-CoA reduktaseinhiberende virkningen, og er kjent som et terapeutisk middel for hyperlipidemi. Eksempler på saltet av pitavastatin inkluderer alkalimetallsalter slik som natriumsalt og kaliumsalt; jordalkalimetallsalter slik som kalsiumsalt og magnesiumsalt; organiske aminsalter slik som fenetylaminsalt eller ammoniumsalter og lignende. Blant disse, som for pitavastatinet, er et salt av pitavastatin foretrukket, og et kalsiumsalt og et natriumsalt er spesielt foretrukket. Et pitavastatin kan bli produsert ved fremgangsmåtene beskrevet i US Patent nr og JP-A nr Donepezilen eller et salt derav brukt i foreliggende oppfinnelse er kjent som et terapeutisk middel for Alzheimer type demens basert på den acetylkolinesteraseinhiberende virkningen, og donepezil hydroklorid kan bli enkelt produsert ved en kjent fremgangsmåte, for eksempel, en fremgangsmåte vist i JP-A nr , JP-A nr , JP-A nr , JP-A nr , eller lignende. Donepezil hydroklorid kan enkelt bli oppnådd som et kommersielt tilgjengelig produkt (varemerke "Aricept"). Saltet av donepezil er ikke spesielt begrenset så lenge det er et farmasøytisk akseptabelt salt, og eksempler derav inkluderer uorganiske syresalter slik som hydroklorid, sulfat, nitrat, hydrobromid og fosfat; organiske syresalter slik som acetat, trifluoracetat, fumarat, maleat, laktat, tartrat, citrat, succinat, malonat, metansulfonat og p-toluensulfonat; og lignende. Blant disse er hydroklorid foretrukket. Foreliggende oppfinnelse involverer en nervecelledødinhibitor omfattende et pitavastatin og donepezil eller et salt derav i kombinasjon. Som vist i eksemplene som vil bli beskrevet senere, i en rottemodell for revaskularisering av vertebral-karotid arterie tilstopning (4-punkt iskemi), når et pitavastatin og donepezil eller et salt derav ble brukt i kombinasjon, ble nervecelledød i hippocampus CA1 regionen betydelig inhibert, og en markert nervecelledødinhiberende virkning ble utvist, sammenlignet med tilfellet hvor de to legemidlene hvert ble individuelt administrert. Derfor er medikamentet ifølge foreliggende oppfinnelse nyttig som en nervecelledødinhibitor. Nervecelledødinhibitoren ifølge foreliggende oppfinnelse er videre nyttig som et cerebralnervebeskyttende middel, en progresjonsinhibitor for en demenssykdom, et profylaktisk og/eller terapeutisk middel for en demenssykdom, et profylaktisk middel mot gjentagelsen av cerebralt infarkt, og et profylaktisk og/eller terapeutisk middel for cerebralt infarkt. Eksempler på demenssykdommen inkluderer vaskulære demenser slik som multi-infarkt demens forlenget iskemi type (inkludert Binswanger type leukoencefalopati), multippelt cerebralt infarkt

11 type, fokalt cerebralt infarkt type og arvelig vaskulær demens (CADASIL, eller lignende); og degenerative demenser slik som Alzheimer type demens (Alzheimers sykdom (AD) eller senil demens Alzheimers type (SDAT)), frontotemporallapp degenerering (frontotemporal demens; FTD, Picks sykdom, eller lignende), Lewy legeme type demens (diffus Lewy legeme sykdom (DLBD) eller lignende), Parkinsons sykdom (PD) med demens, nevrofibrilvariasjon type senil demens, argentaffin granulær demens, Huntingtons sykdom, progressiv supranukleær parese og kortikobasal ganglionisk degenerering; så vel som Creutzfeldt-Jakob sykdom, HIV-assosiert demens og lignende. Blant disse demenssykdommene, er nervecelledødinhibitoren ifølge foreliggende oppfinnelse spesielt nyttig som en progresjonsinhibitor for Alzheimer type demens, eller et profylaktisk og/eller terapeutisk middel for Alzheimer type demens. Doseringsformen for medikamentet eller den farmasøytiske sammensetningen som brukes er ikke spesielt begrenset, og kan være passende valgt i samsvar med det terapeutiske formål. Eksempler på doseringsformen inkluderer oral administrasjon ved hjelp av tabletter, kapsler, granuler, film-belagte tabletter, pulvere, siruper eller lignende, og parenteral administrasjon ved hjelp av injiserbare preparater, suppositorier, inhalasjonsmidler, transdermale absorpsjonsplastere, øyedråper, nesedråper eller lignende. Vanligvis er imidlertid oral administrasjon foretrukket. I tilfellet med fremstilling av et oralt fast preparat, kan tabletter, granuler, pulvere, kapsler eller lignende bli produsert ved en standard fremgangsmåte, etter tilsetning av en eksipiens, og hvis nødvendig, et bindemiddel, et desintegreringsmiddel, et glidemiddel, et fargestoff, et smaksstoff, en duft og lignende. Som slike additiver, kan de generelt brukt i det relevante faget bli brukt, og eksempler derav inkluderer, som eksipiensen, laktose, natriumklorid, glukose, stivelse, mikrokrystallinsk cellulose, kiselsyre og lignende; som bindemidlet, vann, etanol, propanol, enkel sirup, gelatinløsning, hydroksypropylcellulose, metylcellulose, etylcellulose, skjellakk, kalsiumfosfat, polyvinylpyrrolidon og lignende; som desintegreringsmidlet, pulverisert agar, natriumhydrogenkarbonat, natrium-laurylsulfat, stearinsyre monoglyserid og lignende; som glidemidlet, renset talk, stearinsyresalter, boraks, polyetylenglykol og lignende; som fargestoffet,!-karoten, gult jernseskvioksid, karamell og lignende; og smaksstoffet, sukrose, appelsinskall og lignende. I tilfellet med fremstilling av et oralt flytende preparat, kan et internt flytende preparat, en sirup, en eliksir eller lignende bli fremstilt ved en standard fremgangsmåte, tilsette et smaksstoff, et bufrende middel, en stabilisator, et konserveringsmiddel og lignende. Som slike additiver, kan de generelt brukt i det relevante faget bli brukt, og eksempler derav inkluderer, som smaksstoffet, sukrose og lignende; som det bufrende midlet, natriumcitrat og lignende; som stabilisatoren, tragant og lignende; og som konserveringsmidlet, paraoksybenzosyreester og lignende. I tilfellet med fremstilling av et injiserbart preparat, kan et transdermalt, intramuskulært eller intravenøst injiserbart preparat bli produsert ved en standard

12 1 2 3 fremgangsmåte, tilsette et ph-regulerende middel, en stabilisator, et isotonisk middel og lignende. Som slike additiver, kan det bli brukt de generelt brukt i det relevante faget, og eksempler derav inkluderer, som det ph-regulerende midlet, natriumfosfat og lignende; som stabilisatoren, natriumpyrosulfitt og lignende; og som det isotoniske midlet, natriumklorid og lignende. Med hensyn til formen for bruk, utnytter nervecelledødinhibitoren ifølge foreliggende oppfinnelse et pitavastatin og donepezil eller et salt derav i kombinasjon, og kan bli brukt som en nervecelledødinhibitor som er synergistisk som et resultat av administrasjon av de to legemidlene, og i formen som er i stand til å oppnå effektene med å beskytte cerebrale nerver, inhibere progresjonen av Alzheimer type demens, forhindre og/eller behandle Alzheimer type demens, forhindre gjentagelse av cerebralt infarkt, og forhindre og/eller behandle cerebralt infarkt uten å være begrenset til disse formene for bruk. Pitavastatinet og donepezil eller et salt derav kan bli administrert samtidig, eller kan også bli administrert separat ved et intervall. Det vil si, når det gjelder pitavastatinet og donepezil eller et salt derav, kan de to legemidlene bli formulert til et enkeltpreparat, eller de to legemidlene kan bli formulert til separate preparater og brukt som et sett (kit). I tilfellet med administrering av de to legemidlene i et enkeltpreparat, er blandingsforholdet av et pitavastatin og donepezil eller et salt derav fortrinnsvis i området 1:0,00 til 1:00, og mer foretrukket i området 1:0,1 til 1:, med det mål å oppnå en spesielt utmerket synergistisk effekt. Dessuten, ifølge foreliggende oppfinnelse, i tilfellet med formulering av de to legemidlene til separate preparater, kan preparatet inneholdende et pitavastatin bli tilveiebrakt som en nervecelledødinhibitor som blir administrert i kombinasjon med donepezil eller et salt derav, og kan også bli brukt som et cerebralnervebeskyttende middel, en progresjonsinhibitor for en demenssykdom, et profylaktisk og/eller terapeutisk middel for en demenssykdom, et profylaktisk middel mot gjentagelsen av cerebralt infarkt, eller et profylaktisk og/eller terapeutisk middel for cerebralt infarkt, som blir administrert i kombinasjon med donepezil eller et salt derav. På den andre siden er preparatet inneholdende donepezil eller et salt derav tilveiebrakt som en nervecelledødinhibitor som blir administrert i kombinasjon med et pitavastatin, og kan også bli brukt som et cerebralnervebeskyttende middel, en progresjonsinhibitor for en demenssykdom, et profylaktisk og/eller terapeutisk middel for en demenssykdom, et profylaktisk middel mot gjentagelsen av cerebralt infarkt eller et profylaktisk og/eller terapeutisk middel for cerebralt infarkt, som blir administrert i kombinasjon med et pitavastatin. Doseringsformene for de to legemidlene kan være identisk eller kan være forskjellig. Antallet administrasjoner av de respektive komponentene kan også være forskjellig. Doseringen av pitavastatin kan bli passende valgt i samsvar med kroppsvekten, alder, kjønn, symptomer og lignende for pasienten, og vanligvis, i tilfellet med en voksen, kan 0,01 til 0 mg, foretrukket 0,1 til mg og mer foretrukket 1 til mg, bli admini-

13 strert per dag. Dessuten kan doseringen av donepezil eller et salt derav bli øket eller redusert avhengig av symptomene, og i tilfellet med en voksen, kan 0,01 til 0 mg, foretrukket 0,1 til 0 mg, og mer foretrukket 1 til mg, bli administrert per dag. Administrasjonen kan bli utført én gang, eller to ganger eller mer i oppdelte porsjoner iløpet av én dag. Hele beskrivelsen i spesifikasjonen av japansk patentsøknad nr , som er grunnsøknaden for foreliggende søknad, har blitt inkorporert i den foreliggende spesifikasjonen. Dessuten, i den foreliggende spesifikasjonen, ble uttrykket "imbesilitet" i spesifikasjonen av grunnsøknaden korrigert til "demens" i samsvar med det gjeldende begrepet. Senere heri vil foreliggende oppfinnelse bli beskrevet videre ved hjelp av eksempler, men foreliggende oppfinnelse er ikke tenkt å være begrenset til disse eksemplene. EKSEMPEL 1 Effektene av kombinert administrasjon av pitavastatin kalsium (senere heri beskrevet som pitavastatin) og donepezil hydroklorid (senere heri beskrevet under varemerket Aricept) på nervecelledød i hippocampus CA1 regionen i en rottemodell for revaskularisering av vertebral-karotid arterie tilstopning (4-punkt iskemi), ble evaluert ifølge de følgende testmetoder. 1. Forsøksdyr og oppalingsmiljø Syv-uker gamle Crlj:WI hannrotter (Charles River Laboratories Japan Inc.) ble anskaffet, og de ble tilveiebrakt til forsøket etter å ha blitt utsatt for karantene (i dager) og akklimatisering (i 7 dager eller mer). Gjennom hele forsøksperioden, ble rottene alet opp i et oppalingskammer opprettholdt under en lys-mørke syklus (lysperiode under romlys: 6:00 AM til 6:00 PM), ved en temperatur på 23 3 C og en fuktighet på 1 %, og ble tillatt å fritt innta fast fôr (CRF-1; Oriental Yeast Co., Ltd.) og drikkevann (kranvann). 2. Fremstilling av løsning Pitavastatin og Aricept ble hver suspendert i en 0, % (w/v) vandig løsning av karboksymetylcellulose natrium (senere heri CMC-Na, SIGMA), og fremstilt like før bruk slik at mengden administrasjon ville være ml/kg. 3. Testemetode Rottene ble delt inn i grupper (6 prøver i hver gruppe) slik at de gjennomsnittlige kroppsvektene var nær enhetlige, og ble gruppert inn i (1) normalgruppe (ubehandlet gruppe), (2) løsemiddel-kontrollgruppe, (3) pitavastatin (3 mg/kg) enkeltadministrasjon-

14 gruppe, (4) Aricept (0, mg/kg) enkeltadministrasjon-gruppe og () pitavastatin (3 mg/kg) og Aricept (0, mg/kg) kombinert administrasjon-gruppe. Dagen for gruppering ble regnet som den første dagen for administrasjon, og testlegemidlet ble oralt administrert én gang daglig i 6 dager, derved 6 ganger totalt. Normalgruppen og løsemiddel-kontrollgruppen ble administrert med en 0, % (w/v) vandig løsning av CMC-Na. På den femte dagen for administrasjon, ble 3 mg/kg pentobarbital natrium (Nembutal (registrert varemerke) injiserbar løsning, Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) intraperitonealt administrert til rottene unntatt de i normalgruppen. Den høyre og venstre "alar foramen" ble eksponert fra den første delen av halsryggraden under anestesi, og de vertebrale arterier ble stivnet termisk ved anvendelse av en loddebolt, for å permanent tette til de vertebrale arterier på begge sidene. Deretter, ble de felles karotidarteriene på begge sider eksponert og skallet av, og et silikonrør ble satt inn i en sirkulær fasong og sydd. På den sjette dagen for administrasjon, mens rottene unntatt de i normalgruppen var bedøvd med dietyleter, ble de felles karotidarteriene på begge sider eksponert gjennom det innsatte silikonrøret, og midlertidig tilstoppet i minutter ved anvendelse av en Sugita-klemme (Mizuho Ikakogyo Co., Ltd.), og huden ble sydd. På den femte dagen etter tilstopningen og revaskulariseringen av de felles karotidarteriene på begge sider (for normalgruppen, femte dag etter den siste administrasjonen), ble rottene som hadde blitt bedøvd ved en standard fremgangsmåte underkastet perfusjonsfiksering ved anvendelse av 4 % paraformaldehyd (ph 7,4) og så med Bouins fluid (ph 3, til 4,0), og hjernene ble tatt ut. De fikserte hjernene ble dehydrert, infiltrert og lagret i parafin, og et snitt som har en tykkelse på %m ble produsert fra nærheten av Bregma -3,3 mm. Deretter ble snittet Nissle-farget, og den høyre siden av hippocampus CA1 regionen ble fotografert under et optisk mikroskop. Antallet nerveceller ble talt ved anvendelse av en bildeanalysator (Win ROOF V.6, Mitani Corporation), og lengden av CA1 ble målt. 4. Dataprosessering og statistisk analyse I henhold til den følgende formelen, ble antallet nerveceller per enhetslengde bestemt, og gjennomsnittsverdien og standardavviket ble beregnet for hver gruppe. Antall hippocampus CA1 nerveceller (celler/mm) = Antall nerveceller av CA1 (celler) / enhetslengde (lengde ved stedet for måling: mm) Som for signifikant-forskjell-testen, ble det utført en Students t-test mellom gruppe (1) og gruppe (2), og Dunnetts multippel sammenligningstest ble utført mellom gruppe (2) og (3), (4) eller (). Når det gjelder signifikansnivået, ble en sviktintensitet på mindre enn

15 % vurdert som signifikant i alle testene, og signifikansnivået ble uttrykt separat for tilfellet med mindre enn % (p < 0,0) og tilfellet med mindre enn 1 % (p < 0,01). Resultatene er presentert i Fig. 1. Den vertikale aksen i Fig. 1 representerer antallet nerveceller (celler/mm). I Fig. 1, indikerer symbolet ## at det eksisterte en signifikant forskjell ved p < 0,01, mens symbolet * indikerer at det eksisterte en signifikant forskjell ved p < 0,0. Som vist i Fig. 1, ble antallet nerveceller i hippocampus CA1 regionen i løsemiddel-kontrollgruppen påvist å ha avtatt signifikant sammenlignet med normalgruppen. En tendens til økning i antallet nerveceller ble vist i 3 mg/kg pitavastatin enkeltadministrasjon-gruppen og 0, mg/kg Aricept enkeltadministrasjon-gruppen med hensyn til løsemiddel-kontrollgruppen, men resultatet var ikke signifikant. I 3 mg/kg pitavastatin enkeltadministrasjon-gruppen, selv om det var en rapport av nærværet av signifikant forskjell (se ikke-patent dokument 9), kunne det ikke bli verifisert en signifikant forskjell i en slik streng fremgangsmåte som i den eksperimentelle fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse som beskrevet over. I motsetning ble det, i kombinert administrasjon-gruppen med 3 mg/kg pitavastatin og 0, mg/kg Aricept påvist en signifikant økning i antallet nerveceller i hippocampus CA1 regionen sammenlignet med løsemiddel-kontrollgruppen, og den påfallende virkningen og effektene ifølge foreliggende oppfinnelse hvor de to legemidlene blir brukt i kombinasjon, ble bekreftet. SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL 1 Under det formål å verifisere virkningen av et statin annet enn pitavastatin, ble testen utført på den samme måten ved anvendelse av simvastatin. Det vil si, forsøksdyret og oppalingsmiljøet, fremstilling av løsning, testmetode, dataprosessering og statistisk analyse ble alle utført under de samme betingelsene som i Eksempel 1, unntatt at simvastatin (1 mg/kg) ble brukt istedenfor pitavastatin. Derfor ble det brukt fem grupper (1) normalgruppe (ubehandlet gruppe), (2) løsemiddel-kontrollgruppe, (3) simvastatin (1 mg/kg) enkeltadministrasjon-gruppe, (4) Aricept (0, mg/kg) enkeltadministrasjon-gruppe og () simvastatin (1 mg/kg) og Aricept (0, mg/kg) kombinert administrasjon-gruppe (6 til 9 prøver i hver gruppe). Simvastatin ble innkjøpt fra Zhejiang Kangyu Pharmaceutical Co., Ltd. (Kina) og tilveiebrakt for eksperimentet. Resultatene er presentert i Fig. 2. Den vertikale aksen i Fig. 2 representerer antallet nerveceller (celler/mm). I Fig. 2, indikerer symbolet ** at en signifikant forskjell eksisterte ved p < 0,01. Som vist i Fig. 2 blir antallet nerveceller i hippocampus CA1 regionen i løsemiddel-kontrollgruppen gjenkjent å ha avtatt signifikant sammenlignet med normalgruppen.

16 14 1 En tendens til økning i antallet nerveceller ble vist i 1 mg/kg simvastatin enkeltadministrasjon-gruppen og 0, mg/kg Aricept enkeltadministrasjon-gruppen med hensyn til løsemiddel-kontrollgruppen, men resultatet var ikke signifikant. Dessuten, i kombinert administrasjon-gruppen med 1 mg/kg simvastatin og 0, mg/kg Aricept, selv om en tendens til økning i antallet nerveceller i hippocampus CA1 regionen også ble påvist sammenlignet med løsemiddel-kontrollgruppen, var utstrekningen av økning mindre enn de respektive tilfeller av enkeltadministrasjon, og virkningen og effektene av anvendelse av de to legemidlene i kombinasjon kunne ikke bli bekreftet. Industriell anvendbarhet Foreliggende oppfinnelse skal tilveiebringe en nervecelledødinhibitor som utviser en utmerket nervecelledødinhiberende virkning selv under ekstremt strenge betingelser slik som de i en rottemodell for revaskularisering av vertebral-karotid arterie tilstopning (fire-punkt iskemi), og oppfinnelsen kan bli brukt for å tilveiebringe et medikament nyttig som et cerebralnervebeskyttende middel, en progresjonsinhibitor for en demenssykdom, et profylaktisk og/eller terapeutisk middel for en demenssykdom, et profylaktisk middel mot gjentagelse av cerebralt infarkt, og et profylaktisk og/eller terapeutisk middel for cerebralt infarkt. Foreliggende oppfinnelse har derfor industriell anvendbarhet i den farmasøytiske industrien.

17 1 P a t e n t k r a v 1. Nervecelledødinhibitor omfattende et pitavastatin og donepezil eller et salt derav i kombinasjon. 2. Nervecelledødinhibitor ifølge krav 1, hvori pitavastatinet er pitavastatin kalsium. 3. Nervecelledødinhibitor ifølge krav 1 eller 2, hvori saltet av donepezil er donepezil hydroklorid. 4. Nervecelledødinhibitor ifølge ethvert av kravene 1 til 3, hvori et preparat inneholdende et pitavastatin og et preparat inneholdende donepezil eller et salt derav blir anvendt i kombinasjon. 1. Nervecelledødinhibitor ifølge ethvert av kravene 1 til 4, for anvendelse som et profylaktisk og/eller terapeutisk middel for en demenssykdom. 6. Nervecelledødinhibitor for anvendelse ifølge krav, hvori det profylaktiske og/eller terapeutiske midlet for en demenssykdom er en progresjonsinhibitor for en demenssykdom. 7. Nervecelledødinhibitor for anvendelse ifølge krav eller 6, hvori demenssykdommen er vaskulær demens eller degenerativ demens Nervecelledødinhibitor ifølge krav 7, hvori den degenerative demensen er Alzheimer type demens. 9. Nervecelledødinhibitor ifølge ethvert av kravene 1 til 4, for anvendelse som et profylaktisk og/eller terapeutisk middel for cerebralt infarkt.. Nervecelledødinhibitor ifølge ethvert av kravene 1 til 4 for anvendelse ifølge krav 9, hvori det profylaktiske og/eller terapeutiske midlet for cerebralt infarkt er et profylaktisk middel mot gjentagelse av cerebralt infarkt. 3

18 1/2

19 2/2