(12) Translation of european patent specification

Transkript

1 (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. C07K 14/74 (06.01) A61K 38/36 (06.01) A61P 7/04 (06.01) Norwegian Industrial Property Office (21) Translation Published (80) Date of The European Patent Office Publication of the Granted Patent (86) European Application Nr (86) European Filing Date (87) The European Application s Publication Date () Priority , US, P (84) Designated Contracting States: Designated Extension States: AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR AL BA MK RS (73) Proprietor Catalyst Biosciences, Inc., 260 Littlefield Avenue, South San Francisco, CA 94080, US-USA (72) Inventor MADISON, Edwin, L., 8 48th Avenue, San Francisco, CA 94121, US-USA THANOS, Christopher, D., 379 Sacramento Street, San Francisco, CA 94118, US- USA RUGGLES, Sandra, Waugh, 344 East Olive Avenue, Sunnyvale, CA 94086, US- USA COUGHLIN, Shaun, 2 Turtle Rock Ct., Tiburon, CA 949, US-USA (74) Agent or Attorney Bryn Aarflot AS, Postboks 449 Sentrum, 04 OSLO, Norge (4) Title Modified factor VII polypeptides and uses thereof (6) References Cited: WO-A-04/ WO-A-06/114 WO-A-07/0319 GENG J P ET AL: "Properties of a recombinant chimeric protein in which the gamma-carboxyglutamic acid and helical stack domains of human anticoagulant protein C are replaced by those of human coagulation factor VII." THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS MAY 1997, vol. 77, no., May 1997 (1997-0), pages , XP ISSN: cited in the application SHAH A ET AL: "Manipulation of the membrane binding site of vitamin K-dependent proteins: enhanced biological function of human factor VII" PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF USA, NATIONAL ACADEMY OF SCIENCE, WASHINGTON, DC.; US, vol. 9, no. 8, 14 April 1998 ( ), pages , XP ISSN: cited in the application HARVEY S B ET AL: "Mutagenesis of the gamma-carboxyglutamic Acid Domain of Human Factor VII to Generate Maximum Enhancement of the Membrane Contact Site" JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, AMERICAN SOCIETY OF BIOLOCHEMICAL BIOLOGISTS, BIRMINGHAM,; US, vol. 278, no., 7 March 03 ( ), pages , XP ISSN: cited in the application RUF W: "Factor VIIa residue Arg290 is required for efficient activation of the macromolecular substrate factor X." BIOCHEMISTRY 27 SEP 1994, vol. 33, no. 38, 27 September 1994 ( ), pages , XP ISSN:

2 Enclosed is a translation of the patent claims in Norwegian. Please note that as per the Norwegian Patents Acts, section 66i the patent will receive protection in Norway only as far as there is agreement between the translation and the language of the application/patent granted at the EPO. In matters concerning the validity of the patent, language of the application/patent granted at the EPO will be used as the basis for the decision. The patent documents published by the EPO are available through Espacenet ( or via the search engine on our website here:

3 1 1 Patentkrav 1. Et modifisert faktor VII (FVII) polypeptid, omfattende: en heterolog Gla domene eller en tilstrekkelig del derav for å bevirke fosfolipid binding, hvorved det modifiserte FVII polypeptid oppviser øket fosfolipid affinitet eller binding sammenlignet med et umodifisert FVII polypeptid som ikke inneholder det heterologe Gla domenet, hvor: den tilstrekkelige delen inneholder eller flere påfølgende aminosyrer fra den heterologe Gla domenen; og den heterologe Gla domenen er valgt fra en Gla domene i Faktor IX (FIX), Faktor X (FX), protrombin, protein C, protein S, osteocalcin, Vekst-stans-spesifikt protein 6 (Gas6) og protein Z; og en eller flere ytterligere aminosyre modifikasjon(er) som øker resistensen mot antitrombin-iii (AT-III), øker affinitet for vevsfaktor (TF), øker den intrinsiske aktiviteten, øker TF-avhengig katalytisk eller koagulerende aktivitet, øker koagulerende aktivitet, endrer konformasjonen til polypeptidet for å endre zymogenisiteten, øker katalytisk eller koagulerende aktivitet ved skifte av likevekten mellom meget aktive og mindre aktive FVIIa konformasjoner til fordel for de meget aktive konformasjoner, øker resistensen overfor proteaser, reduserer glykosylering, øker glykosylering, reduserer immunogenisiteten, øker stabiliteten og/eller letter kjemisk gruppe binding Det modifiserte FVII polypeptidet ifølge krav 1, hvor det heterologe Gla domenet har en sekvens av aminosyrer angitt i hvilken som helst av SEKV ID NRS: 1-11, 117 og 118 eller den tilstrekkelig delen derav. 3. Det modifiserte FVII polypeptidet ifølge krav 1 eller krav 2, hvor hele det native FVII Gla domenet blir fjernet og blir erstattet med det heterologe Gla domenet. 4. Det modifiserte FVII polypeptidet ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, hvor det heterologe Gla domenet er valgt fra blant et Gla domene i Faktor IX (FIX), Faktor X (FX), protrombin, protein C og protein S. 3. Det modifiserte FVII polypeptidet ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, hvor den ytterligere modifikasjonen(ene) øker resistensen mot vevsfaktor bane inhibitor (TFPI) sammenlignet med et umodifisert FVII polypeptid.

4 2 6. Det modifiserte FVII polypeptidet ifølge krav, hvor den ytterligere modifikasjonen(ene) er én eller flere aminosyre modifikasjon(er) i stillinger valgt fra blant D196, K197, K199, G237, T239, R290 og K341 i et FVII polypeptid som har en sekvens av aminosyrer angitt i SEKV ID NR:3 eller i tilsvarende residier i et FVII polypeptid, hvor den ytterligere modifikasjonen(ene) utviser øket TFPI resistens Det modifiserte FVII polypeptidet ifølge krav 6, hvor den éne eller flere aminosyre modifikasjonen(ene) er valgt fra blant D196K, D196R, D196A, D196Y, D196F, D196M, D196W, D196L, D196I, K197Y, K197A, K197E, K197D, K197L, K197M, K197I, K197V, K197F, K197W, K199A, K199D, K199E, G237W, G237T, G237I, G237V, T239A, R290A, R290E, R290D, R290N, R290Q, R290K, K341E, K341R, K341N, K341M, K341D, K341Q, G237T238insA, G237T238insS, G237T238insV, G237T238insAS, G237T238insSA, D196K197insK, D196K197insR, D196K197insY, D196K197insW, D196K197insA, D196K197insM, K197I198insE, K197I198insY, K197I198insA og K197I198insS. 8. Det modifiserte FVII polypeptidet ifølge krav 7, hvor den ene eller flere aminosyre modifikasjonen(ene) er valgt fra blant D196R/R290E, D196K/R290E, D196R/R290D, D196R/ K197E/K199E, D196K/K197E/K199E, D196R/K197E/ K199E/R290E, D196R/ K197M/ K199E og D196R/ K197M/K199E/R290E Det modifiserte FVII polypeptidet ifølge hvilket som helst av kravene 1-8, omfattende én eller flere ytterligere aminosyre modifikasjon(er) i stillinger Q176, M298 eller E296 i et FVII polypeptid som har en sekvens av aminosyrer angitt i SEKV ID NR:3 eller i tilsvarende residier i et FVII polypeptid.. Det modifiserte FVII polypeptidet ifølge krav 9, hvor aminosyremodifikasjonene er valgt fra blant Q176A, M298Q, E296V og E296A. 11. Det modifiserte FVII polypeptidet ifølge krav 9 eller krav, omfattende M298Q/ A1Y44delinsYNSGKLEEFVQGNLERECMEEKCSFEEAREVFENTERTTEFWKQY Det modifiserte FVII polypeptidet ifølge hvilket som helst av kravene 1-11, omfattende én eller flere ytterligere aminosyremodifikasjon(er) valgt fra blant S279CN2C, L280C/N1C, V281C/V2C, S282C/V299C, innskudd av en tyrosin i stilling 4, F4S, F4T, PQ, PE, PD, PN, Q21N, R28F, R28E, IC, 1D, IE, K32D, K32Q, K32E, K32 G, K32H, K32T, K32C, K32A, K32S, D33C, D33F, D33E,

5 D33K, A34C, A34E, A34D, A34I, A34L, A34M, A34V, A34F, A34W, A34Y, R36D, R36E, T37C, T37D, T37E, K38C, K38E, K38T, K38D, K38L, K38 G, K38A, K38S, K38N, K38H, L39E, L39Q, L39H, W41N, W41C, W41E, W41D, I42R, I42N, I42S, I42A, I42Q, I42N, I42S, I42A, I42Q, I42K, S43Q, S43N, Y44K, Y44C, Y44D, Y44E, S4C, S4D, S4E, D46C, A1N, S3N, G8N, G9S, G9T, K62E, K62R, K62D, K62N, K62Q, K62T, L6Q, L6S, L6N, F71D, F71Y, F71E, F71Q, F71N, P74S, P74A, A7E, A7D, E77A, E82Q, E82N, E82S, E82T, T83K, N9S, N9T, G97S, G97T, Y1N, D4N, T6N, K9N, E116D, G117N, G124N, S126N, T128N, L141C, L141D, L141E, E142D, E142C, K143C, K143D, K143E, R144E, R144C, R144D, N14Y, N14 G, N14F, N14M, N14S, N14I, N14L, N14T, N14V, N14P, N14K, N14H, N14Q, N14E, N14R, N14W, N14D, N14C, K17V, K17L, K17I, K17M, K17F, K17W, K17P, K17 G, K17S, K17T, K17C, K17Y, K17N, K17E, K17R, K17H, K17D, K17Q, V18L, V18I, V18M, V18F, V18W, V18P, V18 G, V18S, V18T, V18C, V18Y, V18N, V18E, V18R, V18K, V18H, V18D, V18Q, A17S, A17T, G179N, I186S, I186T, V188N, R2S, R2T, IS, IT, D212N, E2N, I2N, P231N, P236N, G237N, QC, V23N, E26N, T267N, E270N, A274M, A274L, A274K, A274R, A274D, A274V, A274I, A274F, A274W, A274P, A274 G, A274T, A274C, A274Y, A274N, A274E, A274H, A274S, A274Q, F27H, R277N, F278S, F278A, F278N, F278Q, F278 G, L280N, L288K, L288C, L288D, D289C, D289K, L288E, R290C, R290 G, R290A, R290S, R290T, R290K, R290D, R290E, G291E, G291D, G291C, G291N, G291K, A292C, A292K, A292D, A292E, T293K, E296V, E296L, E296I, E296M, E296F, E296W, E296P, E296 G, E296S, E296T, E296C, E296Y, E296N, E296K, E296R, E296H, E296D, E296Q, M298Q, M298V, M298L, M298I, M298F, M298W, M298P, M298 G, M298S, M298T, M298C, M298Y, M298N, M298K, M298R, M298H, M298E, M298D, P3S, P3T, R4Y, R4F, R4L, R4M, R4 G, R4T, R4A, R4S, R4N, LV, LY, LI, LF, LA, LM, LW, LP, L G, LS, LT, LC, LN, LE, LK, LR, LH, LD, LQ, M6D, M6N, D9S, D9T, Q312N, Q313K, Q313D, Q313E, S314A, S314V, S314I, S314M, S314F, S314W, S314P, S314 G, S314L, S314T, S314C, S314Y, S314N, S314E, S314K, S314R, S314H, S314D, S314Q, R31K, R31 G, R31A, R31S, R31T, R31Q, R31C, R31D, R31E, K316D, K316C, K316E, V317C, V317K, V317D, V317E, G318N, N322Y, N322 G, N322F, N322M, N322S, N322I, N322L, N322T, N322V, N322P, N322K, N322H, N322Q, N322E, N322R, N322W, N322C, G331N, Y332S, Y332A, Y332N, Y332Q, Y332 G, D334 G, D334E, D334A, D334V, D334I, D334M, D334F, D334W, D334P, D334L, D334T, D334C, D334Y, D334N, D334K, D334R, D334H, D334S, D334Q, S336 G, S336E, S336A, S336V, S336I, S336M, S336F, S336W, S336P, S336L, S336T, S336C, S336Y, S336N, S336K, S336R, S336H, S336D, S336Q, K337L, K337V, K337I, K337M,

6 4 1 2 K337F, K337W, K337P, K337 G, K337S, K337T, K337C, K337Y, K337N, K337E, K337R, K337H, K337D, K337Q, K341E, K341Q, K341 G, K341T, K341A, K341S, G342N, H348N, R33N, Y37N, I361N, F374P, F374A, F374V, F374I, F374L, F374M, F374W, F374 G, F374S, F374T, F374C, F374Y, F374N, F374E, F374K, F374R, F374H, F374D, F374Q, V376N, R379N, L390C, L390K, L390D, L390E, M391D, M391C, M391K, M391N, M391E, R392C, R392D, R392E, S393D, S393C, S393K, S393E, E394K, P39K, E394C, P39D, P39C, P39E, R396K, R396C, R396D, R396E, P397D, P397K, P397C, P397E, G398K, G398C, G398D, G398E, V399C, V399D, V399K, V399E, L400K, L401K, L401C, L401D, L401E, R402D, R402C, R402K, R402E, A403K, A403C, A403D, A403E, P404E, P404D, P404C, P404K, F40K, P406C, K32N/A34S, K32N/A34T, F31N/D33S, F31N/D33T, IN/K32S, IN/K32T, A34N/R36S, A34N/R36T, K38N/F40S, K38N/F40T, T37N/L39S, T37N/L39T, R36N/K38S, R36N/K38T, L39N/W41S, L39N/W41T, F40N/I42S, F40N/I42T, I42N/ Y44S, I42N/ Y44T, Y44N/ D46S, Y44N/ D46T, D46N/D48S, D46N/D48T, G47N/Q49S, G47N/Q49T, K143N/ N14S, K143N/ N14T, E142N/R144S, E142N/R144T, L141N/K143S, L141N/K143T, I140N/E142S, I140N/E142T, R144N/A146S, R144N/A146T, A146N/K148S, A146N/K148T, S147N/P149S, S147N/P149T, R290N/A292S, R290N/A292T, D289N/G291S, D289N/G291T, L288N/R290S, L288N/R290T, L287N/D289S, A292N/A294S, A292N/A294T, T293N/L29S, T293N/L29T, R31N/V317S, R31N/V317T, S314N/ K316S, S314N/ K316T, Q313N/ R31S, Q313N/ R31T, K316N/G318S, K316N/G318T, V317N/D319S, V317N/D319T, K341N/ D343S, K341N/ D343T, S339N/K341S, S339N/K341T, D343N/G34S, D343N/G34T, R392N/E394S, R392N/E394T, L390N/ R392S, L390N/ R392T, K389N/M391S, K389N/M391T, S393N/P39S, S393N/P39T, E394N/R396S, E394N/R396T, P39N/P397S, P39N/P397T, R396N/G398S, R396N/G398T, P397NN399S, P397N/V399T, G398N/L400S, G398N/L400T, V399N/L401S, V399N/L401T, L400N/R402S, L400N/R402T, L401N/A403S, L401N/A403T, R402N/P404S, R402N/P404T, A403N/F40S, A403N/F40T, P404N/P406S og P404N/P406T. 13. Det modifiserte FVII polypeptidet ifølge hvilket som helst av kravene 1-12, omfattende substitusjon av stillingene 0-322, -322, eller -312 med de tilsvarende aminosyrene fra trypsin, trombin eller FX eller substitusjon av stillingene 3-329, eller med de tilsvarende aminosyrer fra trypsin Det modifiserte FVII polypeptidet ifølge hvilket som helst av kravene 1-13, hvor det umodifiserte FVII polypeptidet har en sekvens av aminosyrer angitt i SEKV ID

7 NR:3. 1. Det modifiserte FVII polypeptidet ifølge krav 14 som har en sekvens av aminosyrer angitt i SEKV ID NR: Det modifiserte FVII polypeptidet ifølge hvilket som helst av kravene 1-1 som er et aktivt eller et modent polypeptid. 17. Det modifiserte FVII polypeptidet ifølge hvilket som helst av kravene 1-16, hvor bare den primære sekvensen blir modifisert. 18. Det modifiserte FVII polypeptidet ifølge hvilket som helst av kravene 1-17, ytterligere omfattende en kjemisk modifikasjon eller en post-translasjonell modifikasjon Det modifiserte FVII polypeptidet ifølge krav 18, hvor FVII polypeptidet er glykosylert, karboksylert, hydroksylert, sulfatert, fosforylert, albuminert eller konjugert til en polyetylenglykol (PEG) gruppe.. Det modifiserte FVII polypeptidet ifølge hvilket som helst av kravene 1-19 som er et enkel-kjede polypeptid eller er et to kjede polypeptid. 21. Det modifiserte FVII polypeptidet ifølge hvilket som helst av kravene 1- som er aktivt eller aktivert Det modifiserte polypeptidet ifølge hvilket som helst av kravene 1-21, hvor koaguleringsaktivitet er øket. 23. Et nukleinsyremolekyl, omfattende en sekvens av nukleotider som koder for et modifisert FVII polypeptid ifølge hvilket som helst av kravene En vektor, omfattende nukleinsyremolekylet ifølge krav Vektoren ifølge krav 24, hvor vektoren er en prokaryot vektor, viral vektor eller en eukaryot vektor.

8 6 26. Vektoren ifølge krav 24 eller krav 2, hvor vektoren er en pattedyr-vektor. 27. Vektoren ifølge krav 2, hvor vektoren er en viral vektor valgt fra et adenovirus, et adeno-assosiert-virus, et retrovirus, et herpes virus, et lentivirus, et poxvirus og et cytomegalovirus. 28. En celle, omfattende vektoren ifølge hvilket som helst av kravene Celle ifølge krav 28, som er en eukaryot celle.. Celle ifølge krav 29, hvor den eukaryote cellen er en pattedyrcelle. 31. Celle ifølge krav, hvor pattedyrcellen er valgt fra babyhamster nyreceller (BHK- 21) eller 293 celler eller CHO-celler Celle ifølge krav 28, som er en gjærcelle. 33. Celle ifølge krav 32, som er en Pichia sp. celle. 34. Cellen ifølge hvilket som helst av kravene 28-33, hvor cellen uttrykker det modifiserte FVII polypeptidet. 3. Et modifisert FVII polypeptid som er produsert av cellen ifølge hvilket som helst av kravene Et farmasøytisk preparat, omfattende en terapeutisk effektiv konsentrasjon eller mengde av et modifisert FVII polypeptid ifølge hvilket som helst av kravene 1-22 og 3 eller et nukleinsyremolekyl ifølge krav 23 eller en vektor ifølge hvilket som helst av kravene eller en celle ifølge hvilket som helst av kravene 28-34, i en farmasøytisk akseptabel konstituent. 37. Det farmasøytiske preparatet ifølge krav 36, som er formulert for lokal, systemisk eller topisk administrering Det farmasøytiske preparatet ifølge krav 36 eller krav 37 som er formulert for oral, nasal, pulmonal buckal, transdermal, subkutan, intraduodenal, enteral,

9 7 parenteral, intravenøs eller intramuskulær administrering. 39. Det farmasøytiske preparatet ifølge hvilket som helst av kravene som er formulert for kontrollert-frigjøring. 40. Et modifisert FVII polypeptid ifølge hvilket som helst av kravene 1-22 og 3 for anvendelse ved behandling av en sykdom eller lidelse som blir behandlet ved administrering av FVII eller et pro-koaguleringsmiddel. 41. Anvendelse av et farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene ved fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom eller lidelse som blir behandlet ved administrering av FVII eller et pro-koaguleringsmiddel Et modifisert FVII polypeptid for anvendelse ifølge krav 40 eller anvendelse ifølge krav 41, hvor sykdommen eller tilstanden blir behandlet ved administrering av et zymogen eller aktiv form av FVII. 43. Et modifisert FVII polypeptid for anvendelse ifølge krav 40 eller krav 42 eller anvendelse av krav 41 eller krav 42, hvor sykdommen eller tilstanden som skal behandles er valgt fra blod koaguleringslidelser, hematologiske lidelser, hemorragiske lidelser, hemofilier, faktor VII mangel, blødningslidelser, kirurgisk blødning og blødning som er et resultat av traume eller skyldes en blødningskomplikasjon på grunn av kirurgi eller traume Et modifisert FVII polypeptid for anvendelse ifølge krav 43 eller anvendelse ifølge krav 43, hvor hemofilien er hemofili A eller hemofili B eller hemofili C eller er ervervet.