(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 9/20 ( ) A61K 31/198 ( ) A61K 31/714 ( ) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato (30) Prioritet , US, P , US, , US, (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR (73) Innehaver Emisphere Technologies, Inc., 240 Cedar Knolls Road Suite 200, Cedar Knolls, New Jersey 07927, US-USA (72) Oppfinner CASTELLI, Cristina, C/o Emisphere Technologies Inc.240 Cedar Knolls Road, Cedar KnollsNJ 07927, US-USA KRAGIE, Laura, Pob 71091, Chevy Chase, MD , US-USA (74) Fullmektig Bryn Aarflot AS, Postboks 449 Sentrum, 0104 OSLO, Norge (54) Benevnelse METODE FOR BEHANDLING AV VITAMIN B12-MANGEL (56) Anførte publikasjoner US-A , US-A , US-A , US-A ARBIT EHUD ET AL: "Oral heparin: status review" THROMBOSIS JOURNAL, BIOMED CENTRAL, LONDON, GB LNKD- DOI: / , vol. 4, no. 1, 10 May 2006 ( ), page 6, XP ISSN: DATABASE BIOSIS [Online] BIOSCIENCES INFORMATION SERVICE, PHILADELPHIA, PA, US; December 2003 ( ), QI RONG ET AL: "Studies on gastrointestinal absorption enhancement effect and mechanism of sodium N-(8-(2-hydroxybenzyl)amino) caprylate to insulin solution." XP Database accession no. PREV & YAOXUE XUEBAO, vol. 38, no. 12, December 2003 ( ), pages , ISSN: MAJURU S: "ORAL DELIVERY ADVANCES IN THE ORAL DELIVERY OF HEPARIN FROM SOLID DOSAGE FORMS USING EMISPHERE'S ELIGEN ORAL DRUG DELIVERY TECHNOLOGY" DRUG DELIVERY TECHNOLOGY, XX, XX, vol. 4, no. 8, 1 January 2004 ( ), pages 85-89, XP MALKOV DMITRY ET AL: "Oral delivery of insulin with the eligen (R) technology: Mechanistic studies" CURRENT DRUG DELIVERY, vol. 2, no. 2, April 2005 ( ), pages , XP ISSN:

2 EP B1 METODE FOR BEHANDLING AV VITAMIN B12-MANGEL BESKRIVELSE OPPFINNELSENS OMRÅDE [0001] Den foreliggende oppfinnelse er generelt relatert til metoder for behandling av vitamin B12-mangel, og farmasøytiske sammensetninger for slik behandling. BAKGRUNNEN TIL OPPFINNELSEN [0002] Vitamin B12 er viktig for normal funksjon av hjernen og nervesystemet, og for dannelse av blod. Det er involvert i metabolismen til alle celler i kroppen, påvirker særlig DNA-syntese og -regulering, men også av fettsyresyntese og energiproduksjon. Dets virkninger er fortsatt ikke helt kjent. [0003] Cyanokobalamin er den mest stabile og mest brukte formen for vitamin B12. Det er bundet til plasmaproteiner og lagres i leveren. Vitamin B12 utskilles i gallen og gjennomgår en viss enterohepatisk resirkulering. Absorbert vitamin B12 transporteres via spesifikke B12-bindingsproteiner, transkobalamin I og II, til de forskjellige vev. Leveren er det viktigste organet for lagring av vitamin B12. [0004] Vitamin B12-mangel kan potensielt føre til alvorlige og irreversible skader, spesielt på hjernen og nervesystemet. Det er utviklet orale tabletter som inneholder vitamin B12 for å behandle vitamin B12-mangel. Mange pasienter med vitamin B12-mangel responderer likevel ikke på oral vitamin B12-behandling. Det er et behov for å utvikle en behandling for disse pasientene. [0005] US 2006/ beskriver vitamin B12-preparater som inneholder en blanding av vitamin B12 analoger som blir bedre absorbert i blodstrømmen ved vitamin B12-mangel, helst via slimhinnene. [0006] Majuru, S (Drug Delivery technology, vol 4, nr. 8, 1. januar 2004 sidene 85-89) er en gjennomgang av fremskrittene innen oral levering av heparin fra faste doseformer ved hjelp Emispheres Eligen oral medikamentleveringsteknologi.

3 - 2 - [0007] DATABASE BIOSIS ((online) Biosciences information service, Philadelphia, PA, US; desember 2003, QI RIONG et al, Database accession number PREV ), beskriver studier på gastrointestinal absorpsjon forbedringseffekt og mekanismen til natrium N-[8 - (2-hydroxy-benzoyl)-amino]kaprylat for insulinoppløsning. [0008] Malkov Dmitry et al (Current Drug Delivery, vol 2, nr. 2, april 2005, sidene ) beskriver mekaniske studier på den oral levering av Insulin med eligen -teknologi. [0009] Arbit Ehud et al (Trombose Journal, Biomed Central, London, vol 4, nr.1, 10. mai 2006 side 6) er en gjennomgang av den kliniske effekten av orale leveringsteknikker for heparin. KORT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN [0010] Et annet aspekt ved oppfinnelsen er rettet mot en farmasøytisk sammensetning for oral administrering som omfatter (1) vitamin B12 og (2) minst én forbindelse valgt fra gruppen bestående av N-[8-(2-hydroxy-benzoyl)-amino]kaprylsyre og dens farmasøytiske akseptable salter. [0011] Et annet aspekt ved oppfinnelsen er et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen for anvendelse ved behandling av vitamin B12-mangel. KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE [0012] Fig. 1 er en grafisk fremstilling av serumkonsentrasjonen av vitamin B12 som en funksjon av tid. DETALJERT BESKRIVELSE [0013] Som anvendt her, betyr begrepe "SNAC" Natrium-N-salisyloyl-8-aminokaprylat, mosonatrium 8-(N-salisyl-loylamino)oktanoat, N-(salisyloyl)-8- aminooktansyremononatriumsalt, mononatrium N-[8(-2fenoxybenzoyl)amino]-oktanoat, E414 mononatriumsalt eller natrium-8-[(2-hydroxy-benzoyl)-amino]oktanoat. Det har strukturen

4 - 3 - [0014] "N-[8-(2-hydroksy-benzoyl)amino]-kaprylsyre" har en empirisk formel C15H21NO4. [0015] Begrepet "Vitamin B12" betyr ethvert medlem av en gruppe av koboltholdige forbindelser som kalles kobalaminer som inkluderer, men ikke er begrenset til cyanokobalamin, hydroksokobalatnin, metylkobalamin, og 5-deoksyadenosylkobalamin. [0016] Betegnelsen "behandling" eller "behandle" betyr enhver behandling av en sykdom eller lidelse til et pattedyr, inkludert: å forebygge eller å beskytte mot sykdom eller problemer, det vil si å forårsake at de kliniske symptomene ikke utvikler seg, hemming av sykdom eller problemer, det vil si å stoppe eller undertrykke utviklingen av kliniske symptomer, og/eller lindring av sykdommen eller problemet, dvs. å stanse utviklingen av kliniske symptomer. Begrepet "pattedyr" inkluderer mennesker. [0017] Begrepene "bærer, hjelpestoff, emulgator, stabilisator, søtningsmiddel, smakstilsetning, oppløsningsmiddel, fargestoff, solubiliseringsmiddel" er som definert i Handbook of Pharmaceutical Excipients (fjerde utgave) av Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey og Paul J. Weller. [0018] Begrepet "iboende faktor protein" betyr et glykoprotein produsert av de parietale cellene i magesekken. Det er nødvendig for absorpsjon av vitamin B12 senere i terminal ileum. [0019] I en foretrukket utførelsesform blir behandlingen rettet mot individer som ikke hadde respondert op eksisterende oral vitamin B12-behandling. Fortrinnsvis brukes tabletter for behandlingen. Slike tabletter inneholder fra omtrent 0,01 mg til omtrent 25 mg vitamin B12 og fra omtrent 1 mg til omtrent 600 mg SNAC hver, foretrukket fra omtrent 0,02 mg til omtrent 25 mg vitamin B12 og mer foretrukket fra omtrent 0,1 mg til omtrent 20 mg vitamin B12 og mest foretrukket fra omtrent 0,5 mg til 10 mg vitamin B12 og fra omtrent 10 mg til omtrent 200 mg SNAC i hver tablett.

5 - 4 - [0020] Det foretrukne vektforholdet til vitamin B12 og SNAC i tabletten er fra omtrent 2:1 til omtrent 1:700, mer foretrukket fra omtrent 1:2 til omtrent 1:600, eller fra omtrent 1:3 til omtrent 1:20 og mest foretrukket fra omtrent 1:4 til omtrent 1:10. [0021] I en foretrukket utførelsesform, er det farmasøytiske preparatet i form av tabletter. Fortrinnsvis inneholder hver tablett fra omtrent 0,01 mg til omtrent 25 mg vitamin B12 og fra omtrent 50 mg til omtrent 600 mg SNAC. Mer foretrukket inneholder hver tablett fra omtrent 0,02 mg til omtrent 20 mg av vitamin B12. Mer foretrukket inneholder hver tablett fra omtrent 0,1 mg til omtrent 10 mg av vitamin B12. Mest foretrukket inneholder hver tablett omtrent 15 til 20 mg vitamin B12 og omtrent 50 til 100 mg SNAC, eller omtrent 0,1 til 1,5 mg vitamin B12 og omtrent 25 til 150 mg SNAC. [0022] I en annen foretrukket utførelsesform, inneholder tabletten videre minst én av en bærer, eksipient, emulgeringsmiddel, stabiliseringsmiddel, søtningsmiddel, smaksmiddel, fortynnings-middel, fargestoff, oppløsningsmiddel eller kombinasjoner derav. [0023] I en annen foretrukket utførelsesform, inneholder tabletten eventuelt fra omtrent 1 til 25 mg Capmul PG-8, og inneholder eventuelt fra omtrent 0,5 til 10 mg providon. Fortrinnsvis finnes Capmul PG-8 i en mengde fra omtrent 2 til 20 mg, og Providon i en mengde fra omtrent 1 til 8 mg. Fortrinnsvis finnes Capmul PG-8 i en mengde fra omtrent 5 til 15 mg, og Providon i en mengde fra omtrent 1,5 til 5 mg. Mer foretrukket finnes Capmul PG-8 i en mengde fra omtrent 5 til 10 mg, og Providon i en mengde fra omtrent 1,5 til 5 mg. [0024] Uten å bli bundet av noen spesiell teori for funksjon, antas det at gastrointestinal absorpsjon av vitamin B12 avhenger av tilstedeværelse av tilstrekkelig iboende faktor protein, utskilt fra gastriske parietalceller. Den gjennomsnittlige diett gir omtrent 10 meg/dag vitamin B12 i en proteinbundet form som er tilgjengelig for absorpsjon etter normal fordøyelse. Vitamin B12 er bundet til iboende faktor under transporten gjennom mage; separasjonen skjer i terminal ileum, og vitamin B12 går inn i slimhinnecellene for absorpsjon via en reseptormediert prosess. Det blir deretter transportert av transkobalaminbindende proteiner. En liten mengde (omtrent 1 % av den totale mengde inntatt) absorberes ved enkel diffusjon, men denne mekanismen er kun tilstrekkelig ved meget store doser. Det er også antatt at SNAC vil tillate at B12 omgår den vanlige reseptormedierte prosessen. [0025] De følgende eksemplene gis som spesifikke illustrasjoner av oppfinnelsen. Det bør imidlertid forstås at oppfinnelsen ikke er begrenset til de spesifikke detaljer som er angitt

6 - 5 - i eksemplene. Alle andeler og prosenter i eksemplene, så vel som i resten av beskrivelsen, er på vektbasis med mindre annet er angitt. [0026] Videre vil alle rekker med tall angitt i spesifikasjonen eller avsnitt heretter beskrive eller angi ulike aspekter ved oppfinnelsen, som for eksempel representerer et bestemt sett av egenskaper, måleenhet, betingelser, fysiske tilstander eller prosenter, alle tall som ligger innenfor en slik rekke, inkludert alle undergrupper av tall eller områder undersummert innenfor alle slike angitte områder. Betegnelsen "omtrent" når det brukes som et modifisering for, eller i forbindelse med, en variabel, er ment å formidle at tallene og områder som er beskrevet her, er fleksible og at praktiseringen av den foreliggende oppfinnelsen av fagfolk innen teknikken ved bruk av konsentrasjoner, mengder, innhold, karbontall og egenskaper som er utenfor området eller forskjellig fra en enkelt verdi, vil oppnå ønsket resultat, nemlig effektiv behandling av et individ med vitamin B12-mangel, som ikke responderer på eksisterende orale vitamin B12-tabletter samt farmasøytiske preparater for slik behandling. Eksempel 1. Fremstilling av N-[8-(2-hydroksy-benzoyl)amino]-kaprylsyre og SNAC [0027] Framstillingsmetoden for N-[8-(2-hydroksy)amino]kaprylsyre og SNAC omfatter følgende trinn: Utgangsmaterialet er salisylamid, som omdannes for å danne Carsalam. Det andre trinnet innebærer alkylering av Carsalam. Den nest siste trinnet er en hydrolyse for å spalte etyl-beskyttelsesgruppen i enden av alkylkjeden, og sprette opp den heterocykliske ring som danner den frie syren av SNAC. I det siste trinnet dannes natriumsaltet av den frie SNAC-syren ved reaksjon med et 1 % støkiometrisk overskuddsmengde av natriumhydroksyd base. Etter avkjøling ble det utfelte produkt isolert ved sentrifugering og vakuumtørket før emballering. Kontrollene under prosessen for synteseskjemaet er angitt i tabell I. Tabell I. Kontrollene under prosessen for SNAC-produksjonsprosess. Trinn Reaksjon Ønsket produkt Spesifikasjon Kontroll under prosess 1 Carsalam Carsalam < 10 % salisylamid HPLC 2 Alkylering Alkylert Carsalam < 8 % Carsalam HPLC 3 Hydrolyse Fri SNAC-syre < 0,5 % LOD 4 Natriumsalt SNAC-natriumsalt % HPLC Eksempel 2. Fremstilling av vitamin B12-tabletter.

7 - 6 - [0028] Tablettform og -stanser sjekkes for å sikre at de er rene og at deres overflater er påført magnesiumstearatpulver. Vitamin B12, SNAC, bærer, eksipient, emulgeringsmiddel, stabiliseringsmiddel, søtningsmiddel, smaksmiddel, fortynningsmiddel, fargestoff, oppløsningsmiddel blir siktet gjennom en #35 sikt og overført til lukkede beholdere. 50 mg vitamin B12 veies og blandes grundig med 11 g av en bærer, eksipient, emulgeringsmiddel, stabiliseringsmiddel, søtningsmiddel, smaksmiddel, fortynnings-middel, fargemiddel og/eller et oppløsingsmiddel. Det blir laget 100 vitamin B12-tabletter, hvor hver tablett inneholdt 0,5 mg vitamin B12 og 110 mg av en bærer, eksipient, emulgeringsmiddel, stabiliseringsmiddel, søtningsmiddel, smaksmiddel, fortynnings-middel, fargemiddel og/eller et oppløsingsmiddel. Disse tablettene blir anvendt som en kontroll. Eksempel 3. Fremstilling av vitamin B12 og SNAC-tabletter. [0029] 50 mg vitamin B12, 1 gram SNAC veies og blandes grundig med 10 g av en bærer, eksipient, emulgeringsmiddel, stabiliseringsmiddel, søtningsmiddel, smaksmiddel, fortynnings-middel, fargemiddel og/eller et oppløsingsmiddel. Det blir laget 100 vitamin B12 tabletter, hver tablett inneholder 0,5 mg vitamin B mg SNAC og 100 mg av en bærer, eksipient, emulgeringsmiddel, stabiliseringsmiddel, søtningsmiddel, smaksmiddel, fortynnings-middel, fargemiddel og/eller oppløsingsmiddel. Prosessen blir gjentatt for å lage tablett-batcher inneholdende henholdsvis 1,0 mg, 0,8 mg, 0,6 mg, 0,4 mg og 0,2 vitamin B12. Disse tablettene har følgende spesifikasjoner for frigivelse av SNAC-komponenten: Tester Spesifikasjon Analysemetode Hvitt til lysebrunt pulver med rosa nyanse Utseende AM001 Identifikasjon Test for natrium Bekrefter nærvær av natrium USP <191> FTIR Følger referansestandard USP <197K> Smelteområde/-temperatur C med et område som ikke USP <741> overskrider 5 C Vanninnhold NMT 3,0 % USP <921> metode I Tungmetaller < 20 ppm USP <231> metode II Natriuminnhold 6,9 til 8,4 % AM017

8 - 7 - Rest-løsemidler Etanol Mindre enn 4000 ppm AM008 Heptan Mindre enn 500 ppm AM008 Analyse som SNAC-natriumsalt 90,0-110,0 % vekt/vekt AM016 (som det er) Eksempel 4. Preparering av tabletter for testing på rotter [0030] Tabletter med fire typer forskjellige ingredienser ble framstilt som følger: (1) 8,8 mg vitamin B12, 35 mg SNAC ble veid, blandet grundig og framstilt til en tablett for dosering på rotte, (2) 8,8 mg vitamin B12, 35 mg SNAC og 5 mg Capmul PG-8 ble veid, blandet grundig og framstilt til en tablett, (3) 8,8 mg vitamin B12, 35 mg SNAC og 0,9 mg Providone ble veid, blandet grundig og framstilt til en tablett. Hver av de fire prosessene ble gjentatt for å produsere flere tabletter. Eksempel 5. Dosering, Sprague-Dawley-rotter [0031] Hann Sprague-Dawley-rotter ( g) ble dosert med vitamin B12 intravenøst (0,5 mg/kg) alene, eller oralt med tablettene som ble framstilt i eksempel 4 i en dose på 50 mg/kg vitamin B12 alene eller i kombinasjon med SNAC ved 200 mg/kg. Blodprøver ble tatt ved 0, 3, 10, 20, 30, 60, 120, 240 og 360 minutter etter dosering. Plasmaprøver ble analysert med henblikk på B12 med RIA. Modellen uavhengige PK-beregninger innhentet etter B12/SNAC-kombinasjonen ble sammenlignet med de som oppnås etter kun B12. Testresultatene er vist i tabell 1. Gruppe (N = 5) Tabell 1. Sammenlignende testresultater for vitamin B12-absorpsjon Middels biotilgjengelighet Cmax (µg/ml) Tmax (min) AUC (µg*min/ml) Middels S.D Middels S.D Middels S.D % 0,5 mg/kg vitamin B12 (IV) 2,15 0,64 4,4 3,13 65, mg/kg vitamin B12 (PO) 0,14 0, ,9 28, ,42 50 mg/kg vitamin B ,99 2, ,48 522, ,93 mg/kg SNAC (PO) Eksempel 6. Preparering av tabletter for testing på mennesker

9 - 8 - [0032] Tabletter ble framstilt fra cyanokobalamin, SNAC, kollidon 90F, vannfri Emcompress USP/EP og magnesiumstearate, NF/BP/EP/JP. Hver tablett inneholder følgende: Ingredienser mg/tablet t Cyanokobalamin, USP (intragranulær) 5,00 SNAC (intragranulær) 100,00 Kollidon 90F, NF/EP/JP (Providone K90; intragranulær) 2,00 Vannfri Emcompress USP/EP (diabasisk kalsiumfosfat, vannfri; intragranulær) 70,00 Vannfri Emcompress USP/EP (diabasisk kalsiumfosfat, vannfri; ekstragranulær) 21,00 Magnesiumstearat, NF/BP/EP/JP (ekstragranulær) 2,00 Total vekt 200,0 Eksempel 7. Dosering, mennesker [0033] Seksten friske menn ble randomisert for å motta en av følgende behandlinger: (1) Behandling B: en enkelt oral dose av cyanokobalamin/snac (5 mg cyanokobalamin / 100 mg SNAC) gis i fastende tilstand som en tablett. (6 subjekter); (2) Behandling C: en enkelt oral dose av cyanokobalamin alene (5 mg cyanokobalamin VitaLabs, kommersiell) gis i fastende tilstand som en tablett. (6 subjekter); (3) Behandling D: en enkelt intravenøs dose av cyanokobalamin (1 mg cyanokobalamin) gis i fastende tilstand. (4 subjekter); Hvert subjekt mottok en 1 ml intravenøs injeksjon med 1 mg/ml (1000 mg/ml) oppløsning som resulterer i en total dose på 1 mg cyanokobalamin. [0034] Subjektene fastet over natten før dosering og fikk ikke noe væske (inkludert vann) i minst en time før og etter dosering. De orale formene av cyanokobalamin/snac-tabletter ble administrert i en enkelt dose som tabletter med 50 ml rent vann. Tjuefem blodprøver ble tatt for cyanokobalamin-analyser på de følgende tidspunkter: i løpet av 30 minutter før dosering og ved minuttene 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, og ved timene 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 20 og 24 etter dosering. [0035] Farmakokinetiske beregninger ble innhentet ifølge en modell med uavhengig farmakokinetiske analyser av individuelle cyanokobalaminkonsentrasjoner. Beskrivende statistikk ble brukt til å oppsummere resultatene.

10 - 9 - [0036] Etter en tablett med 5 mg B12 / 100 mg SNAC opptrer middels B12 toppkonsentrasjonen på pg/ml innen en time etter dosering (middels tmax på 0,50 6 0,21 timer). Middels AUClast (0-24) verdi er hr*pg/ml. Prosent variasjonskoeffisient (% CV) er 51,5% for Cmax og 30,0 % for AUC. [0037] Etter en enkelt oral dose med kun cyanokobalamin (5 mg cyanokobalamin, Vita- Labs, kommersiell) opptrer middels B12 toppkonsentrasjonen på pg/ml innen 3 til 10 timer etter dosering (middels tmax på 6,8 6 3,2 timer). Middels AUClast (0-24) verdi er hr*pg/ml. Prosent variasjonskoeffisient (% CV) er 36,3 % for Cmax. og 36,1 % for AUC. [0038] Etter en enkelt intravenøs dose av cyanokobalamin (1 mg cyanokobalamin) gitt i fastende tilstand (4 subjekter). Middels B12 toppkonsentrasjon er pg/ml og middels AUClast (0-24) verdi er hr*pg/ml. Prosent variasjonskoeffisient (% CV) er 36,3 % for Cmax og 20,7 % for AUC. [0039] Middels biotilgjengelighet til 1 tablett av 5 mg vitamin B12 alene, en tablett på 5 mg vitamin B12 / 100 mg SNAC, og to tabletter på 5 mg vitamin B12 / 100 mg SNAC er henholdsvis 2,15 6 0,77 %, 5,07 6 1,52 og 5,92 6 3,05 %. (Merk: 2 tabletter av 5 mg vitamin B12 / 100 mg SNAC ble dosert tidligere i en pilot arm err angitt som Behandling A). [0040] Middels tmaks til 1 tablett med 5 mg vitamin B12 alene, 1 tablett med 5 mg vitamin B12 / 100 mg SNAC, og to tabletter med 5 mg vitamin B12 / 100 mg SNAC er henholdsvis 6,8 6 3,2 timer, 0,50 6 0,21 timer og 0,54 6 0,32 timer. [0041] Ingen uheldige bivirkninger ble observert under de gitte behandlinger. Alle formuleringer synes å være trygge og godt tolerert. [0042] Det ble overraskende funnet at graden av B12-absorpsjon, målt som Cmaks og AUC, ble betydelig forbedret ved administrasjonen av kombinasjonen cyanokobalamin/snac. Vitamin B12 biotilgjengelighet var ~ 240 % større for 1 tablett med 5 mg B12 / 100 mg SNAC sammenlignet med 5 mg B12 kommersiell formulering. Gjennomsnittlige topp B12-konsentrasjoner etter B12 kommersiell oral formulering inntrådte vesentlig senere i forhold til den etter kombinasjoner B12/SNAC, sannsynligvis på grunn av et annet absorpsjonsområde for de to orale formuleringene. Dette er i overensstemmelse med litte-

11 raturdata som beskriver intestinal absorpsjon av B12 som forekommer i den distale delen av mage-tarmkanalen i fravær av bæreren.

12 KRAV 1. En farmasøytisk sammensetning for oral administrering som omfatter (1) vitamin B12 og (2) minst én forbindelse valgt fra gruppen bestående av N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]kaprylsyre og dens farmasøytiske akseptable salter. 2. Den farmasøytiske sammensetningen i krav 1, hvor nevnte farmasøytiske sammensetning er en tablett. 3. Den farmasøytiske sammensetningen i krav 2, hvor nevnte tablett omfatter fra 0,01 mg til 25 mg vitamin B12 og fra 1 mg til 600 mg mononatrium N-[8-(2- hydroksybenzoyl)amino]kaprylat. 4. Den farmasøytiske sammensetningen til krav 2 eller krav 3, hvor nevnte tablett omfatter fra 0,02 mg til 25 mg vitamin B Den farmasøytiske sammensetningen til krav 2 til 4, hvor nevnte tablett omfatter fra 0,1 mg til 20 mg vitamin B Den farmasøytiske sammensetningen i krav 2, omfattende 0,01 mg til 10 mg vitamin B12 og 1 mg til 200 mg mononatrium N-[8-(2- hydroksybenzoyl)amino]kaprylat. 7. Den farmasøytiske sammensetningen i ett av kravene 2 til 6, hvor nevnte tablett videre omfatter minst en av en bærer, eksipient, emulgeringsmiddel, stabiliseringsmiddel, søtningsmiddel, smaksmiddel, fortynnings-middel, fargestoff, oppløsingsmiddel eller kombinasjoner av disse. 8. Den farmasøytiske sammensetning i ett av de foregående krav, hvor vektforholdet av vitamin B12 og mononatrium N-[8-(2-hydroksy-benzoyl)amino]kaprylat er fra 2:1 til 1: Den farmasøytiske sammensetningen i krav 8, hvor forholdet er fra 1:2 til 1: Den farmasøytiske sammensetningen i krav 8, hvor forholdet er fra 1:3 til 1: Den farmasøytiske sammensetningen i krav 8, hvor forholdet er fra 1:4 til 1:10.

13 Den farmasøytiske sammensetning i krav 1, hvor vektforholdet av vitamin B12 og mononatrium N-[8-(2-hydroksy-benzoyl)amino]kaprylat er fra 1:500 til 1: Den farmasøytiske sammensetningen i krav 3, hvor nevnte tablett omfatter 1 til 15 mg vitamin B12 og 50 mg til 200 mg mononatrium N-[8-(2- hydroksybenzoyl)amino]kaprylat. 14. En farmasøytisk sammensetning som angitt i ett av kravene 1 til 14 for bruk ved behandling av vitamin B12-mangel. 15. Den farmasøytiske sammensetningen i krav 14, hvor den nevnte farmasøytiske sammensetningen brukes for å behandle et subjekt, hvor nevnte subjekt har unnlatt å respondere på oral vitamin B12-behandling.

14 - 13-1/1 Figur 1 Vitamin B12 konsentrasjon (pg/ml) Vitamin B12 (IV) Vitamin B12 (PO) Tid (min)