ANCA assosiert vaskulitt (AAV) - diagnostikk og behandling

Transkript

1 ANCA assosiert vaskulitt (AAV) - diagnostikk og behandling Kategori: Pasientbehandling somatikk Gyldig fra: Organisatorisk plassering: HVRHF - Helse Bergen HF - Revmatologisk avdeling Retningslinje Dok. eier: Clara Gram Gjesdal Dok. ansvarlig: Alf Henrik Andreassen 1 Innhold Innhold FLYTSKJEMA FOR BEHANDLING AV AAV... 3 KLINIKK / DEFINISJONER:... 4 VASKULITT... 4 SMÅKARSVASKULITT... 4 AAV... 4 GRANULOMATOSE MED POLYANGIIT (GPA):... 4 EOSINOFIL GRANULOMATOSE MED POLYANGIIT (EGPA)... 5 MIKROSKOPISK POLYANGIIT (MPA)... 5 UTREDNING... 6 VURDERING AV SYKDOMSAKTIVITET OG ORGANSKADEUTVIKLING... 7 BEHANDLING - GENERELT (23)... 9 BEHANDLINGSRESISTENS... 9 TILLEGGSBEHANDLING / PROFYLAKSE INFEKSJONSPROFYLAKSE KVALMEPROFYLAKSE ved CYC PROFYLAKSE mot HEMORAGISK CYSTITT ved CYC ULCUSPROFYLAKSE SOPP-PROFYLAKSE OSTEOPORSE PROFYLAKSE PROFYLAKSE mot INFERTILITET LOKALBEHANDLING av NESE ved GPA INDUKSJON 1: CYCLOFOSFAMID OG PREDNISOLON DOSEENDRING av CYC BLOD-/URINPRØVER ETTER BEHANDLINGSOPPSTART CYC INDUKSJON 2:... RITUXIMAB OG PREDNISOLON 14 VED TRUET ORGANFUNKSJON: BLOD-/URINPRØVER ETTER BEHANDLINGSOPPSTART RTX Ref. nr.: Uoffisiell utskrift er kun gyldig på utskriftsdato Side 1 av 24 Bedriftsnavn: Helse Bergen

2 SPESIELLE KOMPLIKASJONER VED RTX INDUKSJON 3:...METHOTREKSAT OG PREDNISOLON 15 PROSEDYRE BLOD- OG URINPRØVER ETTER OPPSTART MTX, ALTERNATIVE PREDNISOLONREGIMER UNN-PROTOKOLL NYE EUVAS STUDIER: HØY- OG LAVDOSERTE REGIMER VEDLIKEHOLDSBEHANDLING / OPPFØLGING PREDNISOLON METOTREKSAT AZATHIOPRIN RITUXIMAB MYCOFENOLATMOFETIL OPPFØLGENDE KONTROLLER KLINISK STATUS: BLODPRØVEKONTROLLER, REGISTRERING AV BIVIRKNINGER OG KOMPLIKASJONER RESIDIV ALVORLIG RESIDIV LETT RESIDIV ALTERNATIVER REGIMER VED BEHANDLINGSRESISTENS REFERANSER Side 2 av 24 Ref. nr.:

3 FLYTSKJEMA FOR BEHANDLING AV AAV Ref. nr.: Uoffisiell utskrift er kun gyldig på utskriftsdato Side 3 av 24

4 2 KLINIKK / DEFINISJONER: Chapel Hill Consensus definisjon 2012 (1): VASKULITT Definisjon: Inflammasjon i karvegg. SMÅKARSVASKULITT, (AAV tilhører gruppen småkarsvaskulitter) Definisjon: Vaskulitt som i hovedsak affiserer små intraparenchymale arterier, arterioler, kapillærer og venuler. Mellomstore arterier og vener kan også affiseres AAV: Definisjon Nekrotiserende vaskulitt, med få eller ingen immunnedslag, som hovedsakelig affiserer små kar (dvs kaillærer, venuler, arterioler og små arterier) assosiert med MPO-ANCA eller PR3- ANCA. Ikke alle pasienter har ANCA (ANCA negative). Mortalitet 2-puklet dødskurve, (2) økt dødelighet første år pga aktiv sykdom og infeksjon Igjen økt mortalitet etter ca 8 år pga hjertekarsykdom og infeksjon Standardisert mortalitetsratio (SMR) er ca 2,6 Prediktorer for redusert overlevelse: (3)(4)(5) Høy alder Initial hjerteaffeksjon Initial alvorlig nyreaffeksjon Gastro-intestinal affeksjon Organskade ved behandlingsstart Morbiditet betydelig pga sykdomsrelatert skade og medikamentskade (6) lang tid med høydose corticosteroider (Prednisolon > 20mg daglig) (4)(7) Corticosteroider utover 6 mndr øker infeksjonsrisk (8) Residiv øker organskade. Prediktorer for residiv. (9)(10)(11) PR3 ANCA positivitet Men stigning i ANCA titer er dårlig markør for residiv (12) Initial hjerteaffeksjon For lav intensitet i behandling ved remisjonsinduksjon Reduksjon av vedlikeholdsbehandling GPA versus andre AAV Kreatin GRANULOMATOSE MED POLYANGIIT (GPA): Definisjon Nekrotiserende granulomatøs inflammasjon som vanligvis affiserer øvre og nedre luftveier, og nekrotisrende vaskulitt som affiserer hovedsaklig små til middels store kar (dvs kapillærer, venuler, arterioler, arterier og vener). Nekrotiserende glomerulonefritt er vanlig. Kliniske poeng Sykdommen karakteriseres av vaskulitt og granulomdannelse. Klinisk finnes både begrenset, i hovedsak granulomatøs form, og systemisk form. Begrenset form enkeltorgan (som subglottisk stenose eller retobulbær granulom med proptose). Side 4 av 24 Ref. nr.:

5 i hovedsak øvre luftveier, uten at pasienten er systemisk syk. Ca 50% av pasientene med begrenset GPA er ANCA negative. Begrenset GPA har mye residiv og lokal skade (40) Systemisk form allmennsymptomer, ofte hudvaskulitt, episkleritt, lungeaffeksjon, evt med alveolitt og lungeblødning, og nyreaffeksjon med raskt progredierende nyresvikt. Ved GPA kan alle organer affiseres. Residiv GPA har høyest residivfrekvens, oftest innen 2 år, men kan sees etter 10 år i remisjon Risikofaktorer for residiv (9)(13)(14) Initial hjerteaffeksjon PR3 ANCA positiv Høy alder Lav intensitet i induksjonsbehandling Bærere av gule stafylokokker i nese øker residiv i øvre luftveier Færre residiv Behandling med TMS (15, 16) EOSINOFIL GRANULOMATOSE MED POLYANGIIT (EGPA) Definisjon Eosinofil-rik og nekrotisrende granulomatøs inflammasjon som ofte affiserer luftveier, og nekrotisrende vaskulitt som oftest affiserer små til mellomstore kar, og er assosiert med astma og eosinofili. ANCA er oftere positiv når det foreligger glomerulonefritt. Kliniske poeng(17)(18)(19) mer flyktige lungeinfiltrater mononevritis multiplex er vanlig og krever rask behandling for å unngå langvarig nevropatisk smerter som komplikasjon Hjerteaffeksjon bidrar til økt mortalitet i akutt stadiet MIKROSKOPISK POLYANGIIT (MPA) Definisjon Nekrotisrende vaskulitt, med få eller ingen immunnedslag, som hovedsakelig affiserer små kar (dvs kapillærer, venuler, eller arterioler). Nekrotiserende arteritt som affiserer små og mellomstore arterier kan være tilstede. Nekrotiserende glomerulonefritt er svært vanlig. Pulmonal kapilaritt ses ofte. Granulomatøs betennelse er ikke tilstede. Kliniske poeng(20) Pas er eldre enn GPA Høy alder og alvorlig nyreaffeksjon bidrar til økt mortalitet Reduksjonshastighet av prednisolon bidrar til økt mortalitet (21) Tilbake til starten av dokumentet Ref. nr.: Uoffisiell utskrift er kun gyldig på utskriftsdato Side 5 av 24

6 UTREDNING. (22) ANAMNESE OG FULL KLINISK UNDERSØKELSE Bruk BVAS (Birmingham Vasculitis Activity score) for å spørre om aktuelle symptomer Husk å lytte etter stenoselyder, og å palpere perifere pulser LABORATORIEUNDERSØKELSER - MÅL: utelukke differensialdiagnoser, først og fremst infeksjon, kartlegge utbredelse / organaffeksjonen ved AAV BLODPRØVER Hb, lkc, trc, eos og maskinell differensialtelling SR, CRP urin stix, urin mikroskopi og kvantitering av evt. proteinuri, Protein kreatinin ratio. kreatinin, urinstoff og ved påvirket nyrefunksjon: egfr ALAT, ALP, albumin, glucose, + Na, K, Ca (bl.a. mtp SoluMedrol) ANCA (PR3- og MPO-ANCA), anti-gbm ANA, IgG, IgA, IgM, kryoglobuliner, C3, C4, antifosfolipidantistoff Antistoff mot Parvovirus, Hepatitt B og C, Lipidstatus RADIOLOGISKE UNDERSØKELSER HR CT thorax CT bihuler evt nærmere undersøkelse av aktuell organaffeksjon ved angiografi eller CT, evt MR undersøkelse. Ved øyeaffeksjon: MR obrbita ANDRE ORGANUNDERSØKELSER EKG, EKKO-kardiografi ØNH-status Øye-status Ved perifere nerve affeksjon: EMG, nevrografi Ved nyreaffeksjon: vurdering av nefrolog Avhengig av affisert organ, kan andre organundersøkelser bli aktuelle. Lungefunksjonstester Beintetthetsmåling pga planlagt langvarig steroidbehandling VEVSUNDERSØKELSE Biopsi fra minst ett affisert organ: nese / bihuler, nyre, lunge, muskel BAKTERIOLOGISK UNDERSØKELSE Bactus nese ved hoste: ekspectorat bact us, vurder Tb dyrkning urin bact us Ved feber: blodkulturer Tilbake til starten av dokumentet Side 6 av 24 Ref. nr.:

7 3 VURDERING AV SYKDOMSAKTIVITET OG ORGANSKADEUTVIKLING Bruk: BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score 2003) VDI (Vasculitis Damage Index) BVAS og VDI er validerte sykdomsskår, se The European Vasculitis Society, EUVAS, sin hjemmeside, klikk på Disease scoring hvor det finnes nærmere beskrivelse av BVAS og VDI og online kalkulator for BVAS TIPS: Skår kun symptomer/funn som skyldes aktiv vaskulitt (BVAS max 63 poeng) Ekskluder andre årsaker: Infeksjoner, hypertensjon, allergi, etc Varig skade av tidligere aktiv vaskulitt eller av behandling, skåres i VDI New/Worse dersom det finnes behandlingsindikasjon for minst en av de avkryssede tilstander None ingen patologi i organsystemet symptomer/funn har vart i > 3 mndr (skåres i VDI) så fremt du ikke finner at det må behandles, da skal det skåres i BVAS. Et symptom/funn som har vært tilstede i løpet av de siste 3 mndr, men som ikke er tilstede ved us, skåres ikke Første gangs skåring, ved debut: skår alt som skyldes vaskulitt som new/worse selv om det har vart i > 3 mdr Persistent disease (max 33 poengi BVAS), - avkryssing nederst til høyre kun når all patologi er kronisk og skyldes lavgradig pågående vaskulitt og har vært tilstede i de siste 3 mndr, og der ikke er noen funn eller symptomer som er nye eller forverrede Det kan være nødvendig å avvente utvikling/avklaring før endelig skåring: Svar på spesialundersøkelser utvikling av symptomer, for eksempel for å kunne skille infeksjon fra aktiv vaskulitt i øvreluftveier Skill mellom aktiv vaskulitt og skade (BVAS vs VDI) BVAS o All skåring gjelder aktiv vaskulitt VDI (skåret en gang, vil alltid beholdes) o Non-healing scars, oppstått etter debut av sykdom o Skal ha stått i min. 3 mndr o Eksl: Eksempel: hjerteinfarkt, operasjoner Skorper og tetthet i nese og lignende (skåres etter 3 mndr) Kan skyldes skadde slimhinner, uten o ikke bare aktiv vaskulitt vaskulitt relatert skade (alle Nevropati, skader som oppstår etter gir ofte langvarige symptomer, som debut av sykdom) kyldes den initiale skade o Skår forandringer som Ref. nr.: Uoffisiell utskrift er kun gyldig på utskriftsdato Side 7 av 24

8 har vart i 3 mndr selv om de deretter går tilbake (eks: hudulcera) Tilbake til starten av dokumentet Side 8 av 24 Ref. nr.:

9 BEHANDLING - GENERELT (23) Induksjonsbehandling Vedlikeholdsbehandling Mål Komplett remisjon (BVAS = 0) Bevare komplett remisjon Varighet 3-6 mndr min 2 år ALVORLIG SYK PAS ved alvorlig nyreaffeksjon (kreat > 500μmol/L) ved lungeblødning. Plasmaferese, gis som tillegg (24)(25)(26) o 60 ml/kg x 7 over 2 uker STANDARD BEHANDLING Induksjonsbehandling, alternativer Cyclofosfamid (CYC) MetylPrednisolon vanligvis 1. valg i.v. Rituximab (RTX) 1. valg Prednisolon, o unge kvinner nedtrappende o annen kontraindikasj for CYC Metotreksat (MTX) mild/begrenset sykdom MÅL: komplett remisjon som vedvarer: KOMPLETT REMISJON o BVAS = 0 VEDVARENDE ( SUSTAINED ) REMISJON o BVAS = 0 i 6 mndr PARTIELL REMISJON o Bedring i BVAS med minst 50%, men BVAS > 0 Vedlikeholdsbehandling, alternativer Azathioprin (AZA) Prednisolon v/nyreaffeksjon AZA og MTX ellers likeverdige Metotreksat (MTX) Rituximab (RTX) Når RTX gis i induksjon Mycofenolatmofetil (MMF) v/kontraindikasjon for AZA og MTX Leflunomid (LEF) siste valg BEHANDLINGSRESISTENS o Ingen bedring eller forverring i løpet av 1-3 mndr. o Forverring eller ny manifestasjon ved Predn 20 mg/dag Behandling: Metylprednisolon 1g i.v. dgl i 3 dager, eller prednisolon 1 mg/kg i 1 uke + Dersom det brukes CYC puls: o gi høyere dose CYC puls, evt CYC p.o. 2 mg/kg (obs gir høy kumulativ dose) eller o Skift til Rituximab Dersom det brukes RTX o Vurder å gi 2 pulser CYC i tillegg Tilbake til starten av dokumentet Ref. nr.: Uoffisiell utskrift er kun gyldig på utskriftsdato Side 9 av 24

10 8 TILLEGGSBEHANDLING / PROFYLAKSE INFEKSJONSPROFYLAKSE Trimetoprim-Sulfametoxazol (TMS) ( mg x 2 ) o reduserer residivfrekvens i øvre luftveier ved GPA. o TMS seponeres ved MTX behandling, annen antibiotika kan vurderes. Pneumocystis jiroveci pneumoni o Profylakse mot hos sterkt immunsupprimert pasient: TMS 1 tbl daglig, eller 1 tabl hver annen dag Dapsone 100 mg x 1 dgl Pentamidin inhalasjon 300 mg x 1pr mnd Atovaquone 1500 mg x 1 dgl Vaksiner o Influensavaksine årlig o Pneumokokkvaksine tidligst mulig KVALMEPROFYLAKSE ved CYC Ondansetron (Zofran ) eller tropisetron (Navoban ) Første dose gis i.v. like før CYC, deretter full døgndose p.o. i 3-5 dager PROFYLAKSE mot HEMORAGISK CYSTITT ved CYC Mesna o (Urometixan )i.v. ved tid 0, 4 og 8 time etter CY, hver dose er da 20% av CYC dose. o Uromitexan p.o. (drikkes i saft, straks ampullen er åpnet): 2 timer før CYC og 2 og 6 timer etter CYC. Dosen er dobbel av i.v. dose (40% av CYC dose x 3). Hydrering o Etter hver i.v. CYC puls gis min ml NaCl 0,9 %, eller Glucose 5 % i.v. over 2 timer, o og pas oppfordres til å drikke min 1000 ml ekstra væske o Ved hver p.o. puls CYC oppfordres pas til å drikke 1000 ml ekstra væske hver av de 3 dager ULCUSPROFYLAKSE Ranitidin 150 mg vesp gis i induksjonsfasen Evt mer intensivert behandling i form av større dose ranitidin eller protonpumpehemmer SOPP-PROFYLAKSE ikke rutinemessig. Ved symptomer gis nystatin mikstur OSTEOPORSE PROFYLAKSE Cacium og vit D (Calcigran forte ), evt bisfosfonat etter vanlige retningslinjer PROFYLAKSE mot INFERTILITET Kvinner: godadotropin hemmer, som GnRH analoger (Zoladex, Eligard) vurderes Menn: frys ned sæd før behandling med CYC LOKALBEHANDLING av NESE ved GPA Side 10 av 24 Ref. nr.:

11 Salvannskylling x 1-2 dgl I perioder: steroid-nesespray Mupirocin 2% salve x 1-2 etter skylling (finnes ikke i Norge) Tilbake til starten av dokumentet Ref. nr.: Uoffisiell utskrift er kun gyldig på utskriftsdato Side 11 av 24

12 INDUKSJON 1: CYCLOFOSFAMID OG PREDNISOLON (27) (28) Start med Metylprednisolon mg x 1 daglig i 3 dager. (infusjon i løpet av 30 min) Ved relativt resistent sykdom kan Prednisolon 50 mg x 3 fordelt over 24 timer vurderes ved senere i.v. CYC-pulser Puls nr Uke nr Pulsintervall Induksjon 1-8 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 Remisjon , 20, 23, 26 Cyclofosfamid Dose 2 uker 15 mg/kg (0,6g/m2) max: 1200mg Administrasjon intravenøst i løpet av 5-10 min (evt puls 1-3 i.v, deretter peroralt over 3 dgr) Kan sløyfes, gå rett over på vedlikeholdsbehandling dersom pas er i komplett remisjon ved 3 mndr 3 uker 15 mg/kg (0,6g/m2) intravenøst i løpet av 5-10 min (evt peroralt. over 3 dgr) Prednisolon Startdose: 0,5 mg/kg. Svært syk pas: 1 mg/kg Dosereduksjon V/startdose > 30mg: reduser hver 2. uke med 10 mg - til 30 mg, 5 mg - til 20 mg 2,5 mg - til 10 mg, 1,25 mg - til 0-5 mg v/6 mndr V/startdose 30 mg: reduser hver 2. uke med 2,5 mg - til 10 mg 1,25 mg - til 0-5 mg v/6 mndr MERKNADER Daglig p.o. CYC: o dose (1,5 ) 2 mg/kg o gir høyere kumulativ dose og mer leukopeni, men mindre residiv enn puls. Max. CYC puls dose. o 1200 mg pr puls er normalt max. dose, o Høyere doser kan vurderes, men obs beinmargsdepresjon. Ved alvorlig AAV, vurder o Gi neste CYC puls etter dager, men følg utvikling av leukocytter mtp å finne nadir (laveste verdi) før ny dose CYC peroral puls: o samme totaldose som fordeles over 3 påfølgende dager Fordel med i.v. pulser: o bedre kontroll og oppfølging under behandling o enklere behandling med mesna Kommentar vedr. hyppighet av CYC pulser o I denne protokoll gis det 8 ggr. puls hver 2. uke, mot 3 ggr. i de europeiske EUVAS studier Side 12 av 24 Ref. nr.:

13 o Langtidsoppfølging av EUVAS studier, viser økt residiv ved mindre intens immunsuppresjon initialt. Mindre residiv ved CYC p.o. enn CYC puls, relaters til at CYC p.o gir høyere kumulativ dose. Vi opprettholder derfor Tromsø-protokollen med 8 pulser CYC hver 2. uke DOSEENDRING av CYC ALDER/ NYREFUNKSJON Puls CYC dose reduksjon ved nedsatt nyrefunksjon og høy alder (Ref EUVAS studier) Alder (år) Se kreatinin (mol/l) > 300 < mg/kg/pulse 12.5 mg/kg/pulse > 60 and < > ved kreatinin > 500 reduser med 50%, men ofte vil disse pasientene være i dialyse og kan da få høyere doser (konferer da med nefrolog) BEINMARGSHEMNING CYC pulsbehandling utsettes til o lkc >3,0 o neutrofile gran.c >1,5 o trc >140 Dersom cytopeni residiverer o reduser CY pulsdose med 33 % ALVORLIG INFEKSJON Utsett CY - puls til infeksjonen er sanert BLOD-/URINPRØVER ETTER BEHANDLINGSOPPSTART CYC Blodprøver før hver CYC puls o Hb, lkc, trc, maskinell diff. o CRP o Urin stix og mikroskopi o Kreatinin, Urin protein, Protein-kreatin ratio o ALAT, ALP, albumin ved første 3 pulser tas også Hb, lkc, trc etter 7-10 dager. Hver 3. mnd i 2 år, senere hver 6. mnd: o Hb, lkc, trc, maskinell diff. o CRP, SR o Urin stix og mikroskopi o Kreatinin, Urin protein, Protein-kreatin ratio o ALAT, ALP, albumin, glucose (evt HbA1c) o ANCA (PR3- og MPO-), IgG, IgA, IgM, OBS økt risiko for hudcancer etter CYC : o Informasjon om å beskytte seg mot UV-stråler Tilbake til starten av dokumentet Ref. nr.: Uoffisiell utskrift er kun gyldig på utskriftsdato Side 13 av 24

14 INDUKSJON 2: RITUXIMAB OG PREDNISOLON (29) (30) (31) RTX er bedre enn CYC ved residiv, Velges dersom kontraindikasjoner for CYC ved debut, Vurderes som initial behandling hos unge pasienter RTX synes bedre enn CYC hos PR3 positiv GPA pasienter (55) PROSEDYRE: Methylprednisolon o (Solu-Medrol ) mg daglig i 3 dager Rituximab o 1000 mg i.v. x 2, gitt med 2 ukers intervall o min. før infusjon av rituximab gis: 1g paracetamol 10 mg cetrizin p.o. 125 mg methylprednisolon (Solu-Medrol ) i 100 ml NaCl 9 mg/ml i.v. over 15 min. o Andre RTX regimer 375 mg/m 2 overflate x 1 pr uke i 4 uker Det foregår studier som ser på lavere RTX dose i remisjonsbehandling Prednisolon, som ved Cyclofosfamidbehandling VED TRUET ORGANFUNKSJON: Intensivpasienter kan behandles med RTX + Predn alene (uten CYC), : o gi 3 SoluMedrol pulser, Plasmaferese, høydose Gammaglobulin og RTX, o også i tilfeller med respiratorbehandling /ECMO (ref: David Jayne, Cambridge) o tillegg av CYC 15 mg/kg i.v puls hver 2. uke, 2-3 ganger kan vurderes BLOD-/URINPRØVER ETTER BEHANDLINGSOPPSTART RTX Blodprøver hver 2. uke i 3 mndr o Hb, lkc, trc, maskinell diff. o CRP o Urin stix og mikroskopi o Kreatinin, Urin protein, Protein-kreatinin ratio o ALAT, ALP, albumin Hver 3. mnd. i 2 år, senere hver 6. mnd: o Hb, lkc, trc, maskinell diff. o CRP o Urin stix og mikroskopi o Kreatinin, Urin protein, Protein-kreatinin ratio o ALAT, ALP, albumin o ANCA (PR3- og MPO-), IgG, IgA, IgM o B-celler, se under T-/B-/NK- lymfocytter tas før behandling med RTX. Kvantitering av B-celler (CD19-celler) anbefales etter 3 og 6 mndr, evt og så videre hver 6. mnd SPESIELLE KOMPLIKASJONER VED RTX Hypogammaglobulinemi o Relatert til tidligere høy kumulativ dose CYC (32) o Lav IgG ved start av RTX Økt infeksjonsrisiko: (Besada et al, in press) Side 14 av 24 Ref. nr.:

15 o o Risikofaktorer Høy kumulativ dose CYC forut for behandling med RTX stort fall i IgG etter første behandlingssyklus. Tidligere alvorlig lunge- eller nyreaffeksjon Sannsynligvis skal man være spesielt obs ved hypogammaglobulinemi, IgG < 50% av nedre normalgrense Tiltak Utsett neste RTX, dersom aktiv sykdom: gi substitusjon med høydose gammaglobulin og fortsett RTX (Kiovig /Octagam ) 0,4 g/kg (25-35 g) hver Uke Neutropeni:(33) o tidlig: innen 2 uker fra RTX dose o sein: 2-5 mdr etter RTX dose går over uten behandling i løpet av 2-3 uker. Dersom infeksjon, må denne behandles på vanlig måte RTX behandling kan gjentas uten at neutropeni nødvendigvis oppstår igjen 9 INDUKSJON 3: METHOTREKSAT OG PREDNISOLON Vurderes ved begrenset affeksjon, uten truende organaffeksjon (34)(35) Men langtidsoppfølging viser at residivfrekvens er høyere enn ved induksjon med CYC PROSEDYRE: Methylpredisolon o (Solu-Medrol ) mg daglig i 3 dager vurderes Methotreksat p.o eller s.c. o 0,3 mg /kg /uke (20-25 mg), trappes opp over max 4 uker Husk kontroll av leverprøver og Informer om alveolitt som komplikasjon Folsyre 1mg dgl unntatt MTX-dagen Prednisolon som ved CYC behandling BLOD- OG URINPRØVER ETTER OPPSTART MTX, som ved RTX, men uten B-celler Tilbake til starten av dokumentet Ref. nr.: Uoffisiell utskrift er kun gyldig på utskriftsdato Side 15 av 24

16 10 ALTERNATIVE PREDNISOLONREGIMER UNN-PROTOKOLL Normal startdose: 0,5 mg/kg Svært syk pas: 1 mg/kg Startdose 30 mg: reduser hver 2. uke med 2,5 mg - til 10 mg 1,25 mg - til 0-5 mg v/6 mndr Startdose > 30 mg: reduser hver 2. uke med 10 mg - til 30 mg, 5 mg - til 20 mg 2,5 mg - til 10 mg, 1,25 mg - til 0-5 mg v/6 mndr NYE EUVAS STUDIER: HØY- OG LAVDOSERTE REGIMER Høydose Lavdose Uke Vektjustert dose (mg/kg) Aktuell dose (mg) Vektjustert dose (mg/kg) Aktuell dose (mg) 0 1,0 (max 60 mg) 0,5 2 0,75 0,4 4 0,5 0,35 6 0,375 0, , ,5 12, Reduksjon innen 6 mndr, 5 5 fortsett til 24 mndr Avrund dose (ned) til nærmeste 5 mg ved doser > 20 mg Avrund dose (ned) til nærmeste 2,5 mg ved doser < 20 mg Etter 24 mndr. vurderes langsom seponering av Prednisolon Tilbake til starten av dokumentet 11 VEDLIKEHOLDSBEHANDLING / OPPFØLGING 11.1 PREDNISOLON se skjema for CYC puls, eller alternative regimer beskrevet over GENERELT Methotreksat (MTX) og azathioprin (AZA) anses som likeverdige, (41) o Ved alvorlig nyreaffeksjon bør AZA foretrekkes Rituximab i monoterapi (evt + Prenisolon) har vist gode resultater (42)(43)(44) Mycofenolatmofetil (MMF) (CellCept ) er dårligere enn AZA, (45) o men kan brukes når MTX og AZA er kontraindisert, spesielt ved nyreaffeksjon (46) Leflunomid i dose 30 mg daglig er alternativ ved kontraindikasjon for MTX og AZA (47)(48) 11.2 METOTREKSAT 0,3 mg/kg ukentlig. (+ Folsyre 1mg daglig unntatt MTX dagen) Start med 0,2 mg/kg 1 uke etter siste CYC puls, øk til 0,3 mg/kg i løpet av 2-3 uker. Side 16 av 24 Ref. nr.:

17 Noen pas kan trenge litt høyere MXT dose 11.3 AZATHIOPRIN 2-2,5 mg /kg/dag (49) start 1 uke etter siste CYC puls, øk til max dose i løpet av max 3 uker 11.4 RITUXIMAB 1000 mg i.v hver 6. mnd som hovedregel (alternativt 1000 mg x 2 med 2 ukers intervall gitt en gang årlig) o Det foregår studier på 1 gram hver 4. Mnd (Ritazarem, EUVAS)) 0,5 gram hver 6. Mnd (Mainritsan, FVSG) 11.5 MYCOFENOLATMOFETIL 1g x 2 o start med 0,5 g x 2, øk til 0,5 g + 1 g i uke nr 2, deretter fra uke nr 3: 1g x 2 o Evt øk dosen til 1,5 g x 2 Evaluering av behandlingseffekt etter 3 mndr og 6 mndr, deretter min. hver 6. Mnd 11.6 OPPFØLGENDE KONTROLLER KLINISK STATUS: Vanlig organstatus med BT BVAS 2003 for å evaluere sykdomsaktivitet, VDI for å evaluere organskade Tilleggsundersøkelser av affiserte organ o avklar behandlingseffekt, - fortsatt sykdomsaktivitet eller remisjon? Utvidet status o Etter 3 mndr og evt 6 mndr for å vurderer remisjon o Etter min. 2 års vedlikeholdsbehandling for å vurdere seponering av behandling. CT bihuler og HRCT thorax andre undersøkelser avhengig av organaffeksjon ved debut o ellers etter klinisk skjønn BLODPRØVEKONTROLLER, følg vanlige retningslinjer for medikamentet ukentlig første 6 uker etter oppstart nytt medikament: o Hb, lkc, trc, diff, ALAT, ALP, alb, kreat, CRP og urin hver måned 3. mnd i 2 år, deretter hver 6. mnd: o Hb, lkc, trc, diff, ALAT, ALP, alb, kreat, CRP, SR, ANCA, o Urin (urin-protein og prot-kreatinin ratio ved nyreaffeksjon) hver 6. mnd o Immunglobuliner. o Lipidstatus (kan tas årlig, men erfaringsmessig glemmes ofte da). o Urin cytologi Dersom patologisk urincytologi eller nonglomerulær hematuri -> cystoscopi REGISTRERING AV BIVIRKNINGER OG KOMPLIKASJONER kvalme, hårtap, menstruasjonsforstyrrelser, dyspepsi hematuri interkurrente infeksjoner, Husk å spørre etter infeksjoner! ta adekvate mikrobiologiske prøver. registreres evt andre spontant angitte bivirkninger / komplikasjoner. Tilbake til starten av dokumentet Ref. nr.: Uoffisiell utskrift er kun gyldig på utskriftsdato Side 17 av 24

18 12 RESIDIV Utredning som ved debut for å avklare om det er residiv Spesielt viktig å skille residiv fra infeksjon og malignitet Gjennomfør undersøkelser for å avklare utbredelse og alvorlighet av residiv Det skal ikke synses! 12.1 ALVORLIG RESIDIV Ny eller gjentatt sykdomsaktivitet, etter oppnådd i remisjon, i et livsviktig organ, og som krever intensiv behandling Andre årsaker til organaffeksjon, spesielt infeksjon skal være utelukket. organmanifestasjon som oppfattes som alvorlig o gangren, o scleritt/uveitt, retinal eksudat eller blødning, o sensorisk døvhet, o mesenteriell ischemi, o lungeblødning, respirasjonssvikt, o røde blodlegesylindre i urin, kreatininstigning med > 30% eller fall i kreatinin clearence med > 25%, o meningitt, ryggmargslesjon, hjerneslag, hjernenervelammelse, o mononevritis multiplex o eller andre manifestasjoner som oppfattes som alvorlige av kliniker. Behandling: Ny induksjonsbehandling (se Rituximab skjema) o SoluMedrol, o Rituximab, o nedtrappende Prednisolon, Ved lungebødning og alvorlig nyreaffeksjon(kreat >500), gis i tillegg o Plasmaferese 12.2 LETT RESIDIV Tegn på residiv eller ny vaskulitt (etter oppnådd remisjon) i ikke-livsviktig organ, og som krever forbigående intensivering av behandling. Behandling: Prednisolon økes til max 20 mg/dag i max 2 uker Alternativt Methylprednisolon mg i.v dgl i 1-3 dager Dersom ikke respons oppfattes det til å være Alvorlig residiv. 13 ALTERNATIVER REGIMER VED BEHANDLINGSRESISTENS Høydose gammaglobulin(50, 51) 2 g/kg over 2-5 dager som første dose vedlikehold: 0,4 g/kg hver måned (52) Remicade evt i dose 10 mg /kg hver 4.uke + annen immunsuppresjon (bør sannsynligvis ikke kombineres med sendoxan) Campath anti CD-4 behandling (53) Side 18 av 24 Ref. nr.:

19 Deoxyspergalin (54) Ulike kombinasjonsregimer, som Tacrolimus i kombinasjon med Cellcept Ved svære hudvaskulitter; prøv Ciclosporin som tillegg Tilbake til starten av dokumentet Ref. nr.: Uoffisiell utskrift er kun gyldig på utskriftsdato Side 19 av 24

20 14 REFERANSER 1. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F, et al revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis and rheumatism Jan;65(1):1-11. PubMed PMID: Luqmani R, Suppiah R, Edwards CJ, Phillip R, Maskell J, Culliford D, et al. Mortality in Wegener's granulomatosis: a bimodal pattern. Rheumatology Apr;50(4): PubMed PMID: Flossmann O, Berden A, de Groot K, Hagen C, Harper L, Heijl C, et al. Long-term patient survival in ANCA-associated vasculitis. Annals of the rheumatic diseases Mar;70(3): PubMed PMID: Koldingsnes W, Nossent H. Predictors of survival and organ damage in Wegener's granulomatosis. Rheumatology May;41(5): PubMed PMID: Guillevin L, Pagnoux C, Seror R, Mahr A, Mouthon L, Le Toumelin P, et al. The Five- Factor Score revisited: assessment of prognoses of systemic necrotizing vasculitides based on the French Vasculitis Study Group (FVSG) cohort. Medicine Jan;90(1): PubMed PMID: Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, Hallahan CW, Lebovics RS, Travis WD, et al. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients. Annals of internal medicine Mar 15;116(6): PubMed PMID: Pagnoux C, Hogan SL, Chin H, Jennette JC, Falk RJ, Guillevin L, et al. Predictors of treatment resistance and relapse in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated smallvessel vasculitis: comparison of two independent cohorts. Arthritis and rheumatism Sep;58(9): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: McGregor JG, Hogan SL, Hu Y, Jennette CE, Falk RJ, Nachman PH. Glucocorticoids and relapse and infection rates in anti-neutrophil cytoplasmic antibody disease. Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN Feb;7(2): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Koldingsnes W, Nossent JC. Baseline features and initial treatment as predictors of remission and relapse in Wegener's granulomatosis. The Journal of rheumatology Jan;30(1):80-8. PubMed PMID: Walsh M, Flossmann O, Berden A, Westman K, Hoglund P, Stegeman C, et al. Risk factors for relapse of antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis and rheumatism Feb;64(2): PubMed PMID: Walsh M, Merkel PA, Mahr A, Jayne D. Effects of duration of glucocorticoid therapy on relapse rate in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: A meta-analysis. Arthritis care & research Aug;62(8): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Tomasson G, Grayson PC, Mahr AD, Lavalley M, Merkel PA. Value of ANCA measurements during remission to predict a relapse of ANCA-associated vasculitis--a metaanalysis. Rheumatology Jan;51(1): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Pierrot-Deseilligny Despujol C, Pouchot J, Pagnoux C, Coste J, Guillevin L. Predictors at diagnosis of a first Wegener's granulomatosis relapse after obtaining complete remission. Rheumatology Nov;49(11): PubMed PMID: Stegeman CA, Tervaert JW, Sluiter WJ, Manson WL, de Jong PE, Kallenberg CG. Association of chronic nasal carriage of Staphylococcus aureus and higher relapse rates in Wegener granulomatosis. Annals of internal medicine Jan 1;120(1):12-7. PubMed PMID: Stegeman CA, Tervaert JW, de Jong PE, Kallenberg CG. Trimethoprimsulfamethoxazole (co-trimoxazole) for the prevention of relapses of Wegener's granulomatosis. Dutch Co-Trimoxazole Wegener Study Group. The New England journal of medicine Jul 4;335(1): PubMed PMID: Side 20 av 24 Ref. nr.:

21 16. Zycinska K, Wardyn KA, Zielonka TM, Krupa R, Lukas W. Co-trimoxazole and prevention of relapses of PR3-ANCA positive vasculitis with pulmonary involvement. European journal of medical research Dec 7;14 Suppl 4: PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Dunogue B, Pagnoux C, Guillevin L. Churg-strauss syndrome: clinical symptoms, complementary investigations, prognosis and outcome, and treatment. Seminars in respiratory and critical care medicine Jun;32(3): PubMed PMID: Pagnoux C, Guillevin L. Churg-Strauss syndrome: evidence for disease subtypes? Current opinion in rheumatology Jan;22(1):21-8. PubMed PMID: Comarmond C, Pagnoux C, Khellaf M, Cordier JF, Hamidou M, Viallard JF, et al. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss): clinical characteristics and long-term followup of the 383 patients enrolled in the French Vasculitis Study Group cohort. Arthritis and rheumatism Jan;65(1): PubMed PMID: Corral-Gudino L, Borao-Cengotita-Bengoa M, Del Pino-Montes J, Lerma-Marquez JL. Overall survival, renal survival and relapse in patients with microscopic polyangiitis: a systematic review of current evidence. Rheumatology Aug;50(8): PubMed PMID: Wada T, Hara A, Arimura Y, Sada KE, Makino H, Research Group of Intractable Vasculitis MoHL, et al. Risk factors associated with relapse in Japanese patients with microscopic polyangiitis. The Journal of rheumatology Mar;39(3): PubMed PMID: Langford C. Clinical features and diagnosis of small-vessel vasculitis. Cleveland Clinic journal of medicine Nov;79 Suppl 3:S3-7. PubMed PMID: Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, Dasgupta B, de Groot K, Gross W, et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Annals of the rheumatic diseases Mar;68(3): PubMed PMID: Jayne DR, Gaskin G, Rasmussen N, Abramowicz D, Ferrario F, Guillevin L, et al. Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. Journal of the American Society of Nephrology : JASN Jul;18(7): PubMed PMID: Walsh M, Catapano F, Szpirt W, Thorlund K, Bruchfeld A, Guillevin L, et al. Plasma exchange for renal vasculitis and idiopathic rapidly progressive glomerulonephritis: a metaanalysis. American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation Apr;57(4): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Gregersen JW, Kristensen T, Krag SR, Birn H, Ivarsen P. Early plasma exchange improves outcome in PR3-ANCA-positive renal vasculitis. Clinical and experimental rheumatology Jan-Feb;30(1 Suppl 70):S PubMed PMID: de Groot K, Harper L, Jayne DR, Flores Suarez LF, Gregorini G, Gross WL, et al. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized trial. Annals of internal medicine May 19;150(10): PubMed PMID: Harper L, Morgan MD, Walsh M, Hoglund P, Westman K, Flossmann O, et al. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in ANCA-associated vasculitis: long-term follow-up. Annals of the rheumatic diseases Jun;71(6): PubMed PMID: Stone JH, Merkel PA, Spiera R, Seo P, Langford CA, Hoffman GS, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. The New England journal of medicine Jul 15;363(3): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, Luqmani R, Morgan MD, Peh CA, et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. The New England journal of medicine Jul 15;363(3): PubMed PMID: Guerry MJ, Brogan P, Bruce IN, D'Cruz DP, Harper L, Luqmani R, et al. Recommendations for the use of rituximab in anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis. Rheumatology Apr;51(4): PubMed PMID: Ref. nr.: Uoffisiell utskrift er kun gyldig på utskriftsdato Side 21 av 24

22 32. Venhoff N, Effelsberg NM, Salzer U, Warnatz K, Peter HH, Lebrecht D, et al. Impact of rituximab on immunoglobulin concentrations and B cell numbers after cyclophosphamide treatment in patients with ANCA-associated vasculitides. PloS one. 2012;7(5):e PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Besada E, Koldingsnes W, Nossent J. Characteristics of late onset neutropenia in rheumatologic patients treated with rituximab: a case review analysis from a single center. QJM : monthly journal of the Association of Physicians Jun;105(6): PubMed PMID: De Groot K, Rasmussen N, Bacon PA, Tervaert JW, Feighery C, Gregorini G, et al. Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis and rheumatism Aug;52(8): PubMed PMID: Faurschou M, Westman K, Rasmussen N, de Groot K, Flossmann O, Hoglund P, et al. Brief Report: long-term outcome of a randomized clinical trial comparing methotrexate to cyclophosphamide for remission induction in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis and rheumatism Oct;64(10): PubMed PMID: Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial Research G. Etanercept plus standard therapy for Wegener's granulomatosis. The New England journal of medicine Jan 27;352(4): PubMed PMID: Stone JH, Holbrook JT, Marriott MA, Tibbs AK, Sejismundo LP, Min YI, et al. Solid malignancies among patients in the Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial. Arthritis and rheumatism May;54(5): PubMed PMID: Silva F, Seo P, Schroeder DR, Stone JH, Merkel PA, Hoffman GS, et al. Solid malignancies among etanercept-treated patients with granulomatosis with polyangiitis (Wegener's): long-term followup of a multicenter longitudinal cohort. Arthritis and rheumatism Aug;63(8): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: de Menthon M, Cohen P, Pagnoux C, Buchler M, Sibilia J, Detree F, et al. Infliximab or rituximab for refractory Wegener's granulomatosis: long-term follow up. A prospective randomised multicentre study on 17 patients. Clinical and experimental rheumatology Jan-Feb;29(1 Suppl 64):S PubMed PMID: Holle JU, Gross WL, Holl-Ulrich K, Ambrosch P, Noelle B, Both M, et al. Prospective long-term follow-up of patients with localised Wegener's granulomatosis: does it occur as persistent disease stage? Annals of the rheumatic diseases Nov;69(11): PubMed PMID: Pagnoux C, Mahr A, Hamidou MA, Boffa JJ, Ruivard M, Ducroix JP, et al. Azathioprine or methotrexate maintenance for ANCA-associated vasculitis. The New England journal of medicine Dec 25;359(26): PubMed PMID: Cartin-Ceba R, Golbin JM, Keogh KA, Peikert T, Sanchez-Menendez M, Ytterberg SR, et al. Rituximab for remission induction and maintenance in refractory granulomatosis with polyangiitis (Wegener's): ten-year experience at a single center. Arthritis and rheumatism Nov;64(11): PubMed PMID: Smith RM, Jones RB, Guerry MJ, Laurino S, Catapano F, Chaudhry A, et al. Rituximab for remission maintenance in relapsing antineutrophil cytoplasmic antibodyassociated vasculitis. Arthritis and rheumatism Nov;64(11): PubMed PMID: Roubaud-Baudron C, Pagnoux C, Meaux-Ruault N, Grasland A, Zoulim A, J LEG, et al. Rituximab maintenance therapy for granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis. The Journal of rheumatology Jan;39(1): PubMed PMID: Hiemstra TF, Walsh M, Mahr A, Savage CO, de Groot K, Harper L, et al. Mycophenolate mofetil vs azathioprine for remission maintenance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized controlled trial. JAMA : the journal of the American Medical Association Dec 1;304(21): PubMed PMID: Side 22 av 24 Ref. nr.:

23 46. Silva F, Specks U, Kalra S, Hogan MC, Leung N, Sethi S, et al. Mycophenolate mofetil for induction and maintenance of remission in microscopic polyangiitis with mild to moderate renal involvement--a prospective, open-label pilot trial. Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN Mar;5(3): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Metzler C, Fink C, Lamprecht P, Gross WL, Reinhold-Keller E. Maintenance of remission with leflunomide in Wegener's granulomatosis. Rheumatology Mar;43(3): PubMed PMID: Metzler C, Miehle N, Manger K, Iking-Konert C, de Groot K, Hellmich B, et al. Elevated relapse rate under oral methotrexate versus leflunomide for maintenance of remission in Wegener's granulomatosis. Rheumatology Jul;46(7): PubMed PMID: Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K, Bacon P, Tervaert JW, Dadoniene J, et al. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. The New England journal of medicine Jul 3;349(1): PubMed PMID: Fortin PM, Tejani AM, Bassett K, Musini VM. Intravenous immunoglobulin as adjuvant therapy for Wegener's granulomatosis. Cochrane database of systematic reviews (3):CD PubMed PMID: Fortin PM, Tejani AM, Bassett K, Musini VM. Intravenous immunoglobulin as adjuvant therapy for Wegener's granulomatosis. Cochrane database of systematic reviews. 2013;1:CD PubMed PMID: Jayne DR, Chapel H, Adu D, Misbah S, O'Donoghue D, Scott D, et al. Intravenous immunoglobulin for ANCA-associated systemic vasculitis with persistent disease activity. QJM : monthly journal of the Association of Physicians Jul;93(7): PubMed PMID: Walsh M, Chaudhry A, Jayne D. Long-term follow-up of relapsing/refractory antineutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis treated with the lymphocyte depleting antibody alemtuzumab (CAMPATH-1H). Annals of the rheumatic diseases Sep;67(9): PubMed PMID: Flossmann O, Jayne DR. Long-term treatment of relapsing Wegener's granulomatosis with 15-deoxyspergualin. Rheumatology Mar;49(3): PubMed PMID: Specks U, Merkel PA, Seo P, Spiera R, Langford CA, Hoffman GS, et al. Efficacy of remission-induction regimens for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2013;369: Hovedsøkemotor: PubMed Følgende databaser er søkt uten å finne retningslinjer for behandling og oppfølging av AAV National Institute for Health and Clinical Excellence (UK) NICE pathways Vasculitis (anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated) - rituximab (with corticosteroids) [ID567] (in development) Vårdhandboken (se) Best Practice Information Sheets Clinical evidence Socialstyrelsen (se) Center for kliniske retningslinjer (dk) Kunnskapssenteret Helsedirektoratet Helsebibliotekets retningslinjedatabase Det er også søkt og funnet noe informasjon i: Ref. nr.: Uoffisiell utskrift er kun gyldig på utskriftsdato Side 23 av 24

24 Guidelines International Network (GIN) trenger password Induction and maintenence therapy in ANCA-associated systemic vasculitis ANCA serology in the diagnosis and management of ANCA-associated renal vasculitis Up to date: Overview of the management of the vasculitides in adults Clinical spectrum of antineutrophil cytoplasmic antibodies Clinical manifestations and diagnosis of granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) and microscopic polyangiitis Initial immunosuppressive therapy in granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) and microscopic polyangiitis Maintenance immunosuppressive therapy in granulomatosis with polyangiitis (Wegener s) and microscopic polyangiitis Best Practice (BMJ Group) Systemic vasculitis (2012) GPA (2012) BSR and BHPR guidelines for the management of adults with ANCA associated vasculitis (2007) Eular Recommendations for the Management of Primary Small and Medium Vessel Vasculitis. (2009) The Cochrane Library Interventions for renal vasculitis in adults 2009 Interne referanser Eksterne referanser Side 24 av 24 Ref. nr.: