Resultater fra ARCTIC-studien: Implikasjoner for klinisk praksis Haugesund,

Transkript

1 Resultater fra ARCTIC-studien: Implikasjoner for klinisk praksis Haugesund, Professor/overlege Espen A. Haavardsholm, Revmatologisk avdeling, Diakonhjemmet Sykehus og Institutt for helse og samfunn, Universitetet i Oslo

2 Disclosures The ARCTIC trial has been funded with research grants from The Norwegian Rheumatism Association AbbVie Union Chimique Belge The Research Council of Norway South-Eastern Norway Regional Health Authority Pfizer Merck Sharp & Dohme Roche NKS NFUD *ClinicalTrials.gov NCT ARCTIC trial

3 Bakgrunn

4 Moderne behandlingsstrategier «Window of opportunity» Tidlig start av DMARDs «Tight control» Hyppig vurdering av sykdomsaktivitet «Treat to target» Klinisk remisjon Intensivere behandling hvis målet ikke er nådd Bildediagnostisk remisjon? Behandle også subklinisk inflammasjon?

5 Utvikling NOR-DMARD Tidstrender i resultat etter oppstart MTX monoterapi Ref: Aga et al, ARD 2015

6 Utvikling NOR-DMARD Tidstrender i resultat etter oppstart TNFi + MTX Ref: Aga et al, ARD 2015

7 Behandlingsmål Målsettingen ved tidlig behandling av RA er remisjon, dvs. fravær av tegn og symptomer på aktiv sykdom Utvikling av nye, biologiske legemidler kombinert med moderne behandlingsprinsipper har ført til dramatisk bedre behandlingsresultater for denne pasientgruppen de siste 15 år

8 Clinical remission and radiographic progression in RCTs Radiographic joint damage is one of the main outcomes in RA and is associated with impaired physical function In the development of the 2011 ACR/EULAR remission criteria, candidate criteria were tested in data from several RCTs Of patients fulfilling the final Boolean criteria, 23% experienced continued joint damage

9 The concept of imaging remission 9

10 Imaging remission: The research agenda Can subclinical inflammation be treated? Are strategies targeting imaging remission feasible? Is imaging remission a better treatment target than clinical remission? Is applying advanced imaging such as ultrasonography and MRI cost-effective in management of RA?

11 Overview of clinical trials of imaging-guided treatment strategies for rheumatoid arthritis Study Target Primary endpoint(s) TargeKng SynoviKs in Early Rheumatoid ArthriKs (TaSER) S1 Aiming for Remission in Rheumatoid ArthriKs (RA) - the ARCTIC Trial S2 An MRI-guided Treatment Strategy to Prevent Disease Progression in PaKents With Rheumatoid ArthriKs (IMAGINE- RA) S3 Targeted Ultrasound in Rheumatoid ArthriKs (TURA) S4 Ultrasonography-based (PDUS signal in 1 joint) Ultrasonography-based (no PDUS signal) MRI-based (no bone oedema) PDUS-based (no PDUS signal) MRI RAMRIS erosion score and DAS44 Clinical remission and no radiographic progression Clinical remission and no radiographic progression PDUS (decrease in PDUS signal) Table adapted from Østergaard et al, Nature Reviews Rheumatology 10, (2014) doi: /nrrheum S1. US NaKonal Library of Medicine. ClinicalTrials.gov [online], hqp://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct S2. US NaKonal Library of Medicine. ClinicalTrials.gov [online], hqp://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct S3. US NaKonal Library of Medicine. ClinicalTrials.gov [online], hqp://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct S4. US NaKonal Library of Medicine. ClinicalTrials.gov [online], hqp://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct

12 Rationale

13 Overview of rationale Imaging remission is a better treatment target than clinical remission Targeting PD synovitis will abrogate inflammation This may prevent radiographic damage This may prevent flare Ultrasound is more responsive/sensitive than conventional assessment Treatment adjustment if no ultrasound response Ultrasound guided i.a. injections is more precise and efficacious than blind injections Better treatment effect of i.a. injections

14 Aiming for Remission in rheumatoid arthritis: a randomized trial examining the benefit of ultrasonography in a Clinical TIght Control regimen

15 The ARCTIC trial

16 ARCTIC Study Group Local PIs Hallvard Fremstad MD Tor Magne Madland MD PhD Åse Stavland Lexberg MD Hilde Haukeland MD Erik Rødevand MD Christian Høili MD Hilde Stray MD Anne Noraas Bendvold MD Inger Johanne Hansen MD Gunnstein Bakland MD PhD Study center Ålesund Hospital Haukeland University Hospital Vestre Viken Hospital Drammen Martina Hansens Hospital St. Olavs Hospital Trondheim University Hospital Østfold Hospital Moss Haugesund Sanitetsforening Rheumatism Hospital Specialist practice Bendvold/Dovland Kristiandsand Sørlandet Hospital Kristiansand University Hospital of Northern Norway Tromsø Espen A. Haavardsholm MD PhD Diakonhjemmet Hospital (coordinating center)

17 Hovedmålsetting Å undersøke effekten av en oppfølgningsstrategi med bruk av all tilgjengelig informasjon fra ultralyd sammenlignet med en oppfølgningstrategi basert på konvensjonelle metoder (uten bruk av ultralyd) med tanke på å oppnå klinisk remisjon og fravær av røntgenologisk progresjon hos leddgiktspasienter

18 Metode

19 Studiedesign Fase: IV Design: Multisenter, randomisert, åpen, to-armet parallell-gruppe studie av to års varighet Populasjon: Pasienter med revmatoid artritt i henhold til ACR/EULAR 2010 kriterier, symptomvarighet <2 år og indikasjon for DMARD behandling Pasienter: 240 Tidsplan: Inklusjonsperiode: 2 år, deretter 24 måneders oppfølgning *ClinicalTrials.gov NCT ARCTIC trial

20 Oversikt over behandlingsarmene Konvensjonell oppfølgning: Målsetting klinisk remisjon (DAS<1.6 og ingen hovne ledd) UL er ikke tillatt (unntatt ved ø-hjelp) Oppfølgning med UL Målsetting klinisk remisjon (DAS<1.6 og ingen hovne ledd), og Bildediagnostisk remisjon (ingen ledd med PD signal) UL brukes i oppfølgningen, og kan overstyre det kliniske beslutningsgrunnlaget med tanke på den medikamentelle behandlingen

21 Behandlingsstrategi ARCTIC Nivå Tid Medikamentregime 1 4 måneder Behandling med metotrexat, med innledningsvis prednisolonkur i nedtrappende doser. Doseøkning ved manglende respons. 2 4 måneder Trippelbehandling med metotrexat, plaquenil og salazopyrin, eventuelt med tillegg av prednisolon ved manglende respons. 3 4 måneder Behandling med kombinasjon av metotrexat og biologisk legemiddel (1. valg*), eventuelt med dosejustering ved manglende respons. 4 4 måneder Behandling med kombinasjon av metotrexat og biologisk legemiddel (2. valg*), eventuelt med dosejustering ved manglende respons. 5 8 måneder Behandling med kombinasjon av metotrexat og biologisk legemiddel (3. valg*), eventuelt med dosejustering og tillegg av prednisolon ved manglende respons.

22 ARCTIC Treatment regimen Table 1 from The ARCTIC study protocol Tight control Treat to target Early diagnosis

23 Ultrasound scoring system Validated semi-quantitative examined by scoring system GSUS and with PDUS: ranges 36 joints and 4 tendons 0-3 for grey-scale (GSUS) MCP for power PIP2-3 Doppler (PDUS)¹ Wrists (RCJ, ICJ, DRUJ) Elbows Use of an ultrasonography Knees atlas as reference Ankles ensured MTP1-5 that high inter- and intrareader reliability T. tibialis was posterior achieved¹ T. exstensor carpi ulnaris Experienced sonographers 1. Hammer et al. Ann Rheum Dis 2011

24 Ultralyd scoresystem i ARCTIC

25 Normal, grad 0 Grad 1 Grad 2 Grad 3 UL gradering av gråtone-synovitt

26 Normal, grad 0 Grad 1 Grad 2 Grad 3 UL gradering av Power Doppler (PD) synovitt

27 Response assessment Conventional tight control US tight control Current DAS No response* Response* Reached target (DAS < 1.6) < 2.4 Change of DAS < 0.6 Change of DAS > 0.6 DAS < 1.6 and no swollen joints > 2.4 Change of DAS < 1.2 Change of DAS > 1.2 < 2.4 Change of DAS < 0.6 Change of DAS > 0.6 DAS < 1.6 and no swollen or <10% decrease of and > 10% decrease joints and no joints with US total score of US total score power Doppler synovitis > 2.4 Change of DAS < 1.2 or <20% decrease of US total score Change of DAS > 1.2 and > 20% decrease of US total score Action Change therapy Continue current medication Continue current medication** * Both in cases of response and no response should clinically swollen joints be i.a. injected with steroids when indicated, up to the maximum allowed dosage per visit (80 mg triamcinolone hexacetonid). In group B joints with PD-signal on US is an additional target. ** If sustained remission > 12 months, step-down to monotherapy MTX. If continued sustained response after this, decrease MTX by 2,5mg/week per 2 months.

28

29 Patient disposition Assessed for eligibility (n=257) Randomized (n=238) Excluded (n=19): Did not meet inclusion criteria (n=11) Other reasons (n=8) Allocated to: Ultrasound Tight Control (n=122) Allocated to: Conventional Tight Control (n=116) Randomized, but did not receive allocated strategy (n=4): Did not fulfill RA criteria (n=1) No indication for DMARD (n=1) Withdrawal of consent (n=1) Wrong diagnosis (n=1) Randomized, but did not receive allocated strategy (n=4): Thrombocytopenia (n=1) Interstitial lung disease (n=1) Withdrawal of consent (n=1) Wrong diagnosis (n=1) Received allocated strategy (n=118) Received allocated strategy (n=112) Discontinued (n=14): No longer willing (n=2) Lost to follow-up (n=2) Adverse event (n=6) Other (n=3) Died (n=1) Discontinued (n=12): No longer willing (n=5) Lost to follow-up (n=1) Adverse event (n=5) Protocol violation (n=1) Completed (n=104) Completed (n=100) Analysed for primary outcome (n=118) Analysed for primary outcome (n=112)

30 Pasientkarakteristika Baseline Ultrasound tight control (n=118) Conventional tight control (n=112) Age, years [mean±sd] 50.6± ±14.1 Female sex [n (%)] 84 (71%) 57 (51%) Positive anti-ccp [n (%)] 93 (79%) 93 (83%) Time since first swollen joint, months [mean±sd] 6.8± ±5.6 Swollen-joint count, 44 joints [mean±sd] 10.9± ±7.8 Ritchie Articular (IndexTender-joint count) [mean±sd] 9.2± ±6.7 ESR, mm/hr [mean±sd] 23.2± ±18.9 DAS [mean±sd] 3.51± ±1.16 Ultrasound grey-scale score [median (25-75perc.)] 17 (10 24) 19 (10 31) Ultrasound power Doppler score [median (25-75perc.)] 7 (3 13) 7 (2 15) RA, rheumatoid arthritis; DMARD, disease-modifying anti-rheumatic drug; ESR, Erythrocyte sedimentation rate; DAS, Disease Activity Score.

31 Primærendepunkt Komplett klinisk remisjon siste 8 mnd av studien (visitt 11,12 og 13): Vedvarende remisjon (DAS < 1.6) Ingen røntgenprogresjon Ingen hovne ledd

32 Behandlingsstrategi Ultralydarm Behandlingsrespons Vurdert ved DAS + ultralydfunn Behandlingsmål Klinisk- og ultralydremisjon DAS<1.6 + ingen hovne ledd + PD=0 i alle ledd Konvensjonell arm Behandlingsrespons Vurdert ved DAS Behandlingsmål Klinisk remisjon DAS<1.6 + ingen hovne ledd Leddinjeksjoner Leddinjeksjoner Ultralydveiledet Palpasjonsveiledet

33 Primærendepunkt Ultrasound (n=118) No Ultrasound (n=112) Difference (95 % CI) p- value Primary endpoint 26 (22%) 21 (19%) 3.3 % (-7.1% %) 0.54 Components of the primary endpoint Sustained DAS remission No radiographic progression 64 (54%) 58 (52%) 49 (42%) 39 (35%) No swollen joints 62 (53%) 61 (54%) 2.5 % (-10.4% %) 6.7 % (-5.8% %) -1.9 % (-14.8% %)

34 Behandling ved studieslutt Total number of i.a. injeckons 100 % 90 % 80 % 70 % ,5 4,9 60 % 50 % % 30 % % 10 % 1 0 % Ultrasound Conventional 0 Ultrasound Conventional Biologic therapy MTX/SSZ/HCQ MTX monotherapy

35 Sykdomsaktivitet (DAS) over 24 mnd

36 Hovne ledd Swollen Joint Count No Ultrasound Ultrasound Months

37 Ømme ledd (Ritchie) Total Ritchie score No Ultrasound Ultrasound Months

38 Patient Global VAS Patient's Global Assessment of Disease Activity Conventional tight control No Ultrasound strategy Ultrasound tight control Ultrasound strategy Months

39 Physician Global VAS Physician's Global Assessment of Disease Activity Conventional tight control No Ultrasound strategy Ultrasound tight control Ultrasound strategy Months

40 PROMIS Physical function PROMIS Physical function Conventional tight control strategy No Ultrasound Ultrasound tight control Ultrasound strategy Months

41 EULAR good/moderate response , ,1 80,4 12 months 24 months Ultrasound ConvenKonal

42 DAS remisjon (<1.6) 100 Conventional tight control strategy Ultrasound tight control strategy 80 Patients (%)

43 ACR/EULAR Remisjon (Boolean) 100 Conventional tight control strategy Ultrasound tight control strategy 80 Patients (%) Months

44 Radiographic results

45 Scoring of radiographs Sharp Sharp-van der Heijde Sharp-Genant Sharp JT. Arthritis Rheum. 1985;28:16-24; van der Heijde et al Lancet 1989;I:1036 8; Genant et al Arthritis Rheum 1998;41:

46 Scoring of radiographs Scored according to the Sharp-van der Heijde method Two trained readers Chronologic scoring (0, 12, 16 and 24 months) SDC 1.94 Blinded for clinical data and treatment arm Intra- and extrapolation for missing data

47 Røntgenskade Endring i van der Heijde modified Sharp score 0-24 måneder Ultrasound ConvenConal Difference p-value Δ Total score at month 24 1 (0 to 2.5) 1.5 (0.5 to 3) (-0.90 to 0) 0.05 Δ Erosions at month (0 to 1.5) 1 (0.5 to 2) (-0.76 to -0.01) 0.06 Δ JSN at month 24 0 (0 to 0.5) 0 (0 to 0.5) 0 (-0.05 to 0.05) 1 n (%) progression >= 1 unit/yr 43 (36.4%) 53 (47.3%) 0.10 Median endring i total van der Heijde modified Sharp score over 24 måneder var lav, men statistisk grense-signifikant forskjell, til fordel for ultralyd armen

48 Cumulative probability plot 24 months

49 Bildediagnostisk remisjon (no power Doppler in any joint %) % ,7 75, ,6 61,6 50 Baseline months 24 months ,8 8,9 0 Ultrasound ConvenKonal

50 Safety (% of patients) Ultrasound ConvenKonal 10 0 Adverse event Serious adverse event Serious infeckon Cancer Death

51 Imaging remission: The research agenda Can subclinical inflammation be treated? YES Are strategies targeting imaging remission feasible? Is imaging remission a better treatment target than clinical remission? YES NO Is applying advanced imaging such as ultrasonography cost-effective in management of RA? NO

52 Konklusjon Svært god behandlingsrepons i begge grupper i ARCTIC-studien Nærmere 50% oppnår ACR EULAR remisjon Systematisk ultralydundersøkelse ved tidlig RA gir ikke tilleggseffekt Sykdomsfravær og produktivitetstap på jobb ved tidlig RA i ARCTIC studien er på tilsvarende nivå som for befolkningen ellers

53 Kliniske implikasjoner Oppfølgning av RA pasienter med ultralyd for å avdekke og behandle subklinisk inflammasjon er ikke nødvendig En konvensjonell T2T-strategi ved tidlig RA gir meget gode resultater for den enkelt pasient, forutsatt Tett oppfølgning Behandlingsmål dyp remisjon DMARD eskalering ved manglende respons Intraartikulære injeksjoner av hovne ledd

54 Massemedia i Norge

55 NRK bred dekning

56 Lokalaviser

57 Internasjonal dekning

58

59 Resultater vs Ref: Aga et al, ARD 2015

60 ARCTIC Treatment regimen Table 1 from The ARCTIC study protocol Tight control Treat to target Early diagnosis

61 Acknowledgment Participating patients Study nurses Study doctors Study secretaries Project coordinators Monitors Sponsors International collaborators Associated PhD fellows and postdocs Co-authors The ARCTIC Study Group