Nyhetsbulletin. Interessegruppen for Parkinsons sykdom i Norge Nasjonalt kompetansesenter for bevegelsesforstyrrelser

Transkript

1 Nyhetsbulletin nr. 1 / 2011 årgang 16 Interessegruppen for Parkinsons sykdom i Norge Nasjonalt kompetansesenter for bevegelsesforstyrrelser 1

2 Leder Dette nummeret av Nyhetsbulletinen er i sin helhet viet til forskningen ved Parkinsons sykdom i Norge. Det har vært en betydelig utvikling av slik forskning de senere årene og Interessegruppen ønsket å synliggjøre den relativt sterke posisjonen vi etter hvert har fått på dette området og også med det håp at flere norske nevrologer og andre forskere vil bli inspirert til å følge opp denne utviklingen. I det første innlegget gir undertegnede en oversikt over forskningen. Dette følges opp av mer detaljerte beskrivelser av forskningen i Trondheim, Stavanger, Osloområdet og Bergen. Forskningsgruppene i Trondheim og Stavanger er allerede internasjonalt ledende på sine områder og gruppene i Oslo og Bergen er i god utvikling. Denne gode utviklingen av Parkinsonforskningen i Norge ble i 2010 også synliggjort gjennom to viktige forskningsbevilgninger. Jan Aasly har blitt tildelt prestisjefull forskningsstøtte fra Michael J Fox fondet i USA. Bare de aller beste får slik støtte, spesielt utenfor USA er dette meget vanskelig. Mathias Toft søkte om prosjektstøtte gjennom EU-systemet og oppnådde at prosjektet ble plassert på reserveplass i meget hard konkurranse. En slik plassering utløser automatisk at Forskningsrådet i stedet gir 2/3 av det søkte beløpet i støtte, det vil si flere millioner kroner i prosjektstøtte. Dette viser at det nytter å nå opp i den harde internasjonale forskningskonkurransen. Så til unge og gamle forskerspirer: Sats på Parkinsonforskning! God lesning! Professor Jan Petter Larsen Forskningssjef ved NKB

3 Nyhetsbulletin nr. 1 / 2011 Årgang 16 Innhold Leder 2 Parkinsonforskningen i Norge 4 Parkinsonforskn. i Trondheim 6 Parkinsonforskn. i Stavanger 12 Parkinsonforskning ved Oslo universitetssykehus 15 Annen Parkinsonforskning i regi av Oslo universitetssykehus - Rikshospitalet 16 Subjektiv helse ved Parkinsons sykdom 18 MCI-PD: for å forstå tidlige sykdomsmekanismer ved Parkinsons sykdom 19 Braak hypotesen og autonome symptomer ved Parkinsons sykdom? 20 3

4 Parkinsonforskningen i Norge Jan Petter Larsen Professor Forskningssjef, NKB Forskning ved Parkinsons sykdom har som mål å finne årsaken(e) til sykdommen, forstå sykdomsbildet og dets utvikling, og å utvikle et bedre behandlingstilbud til pasientene. Internasjonalt foregår det en omfattende basal-, translasjons- og klinisk forskning for å nå disse målene, men også forskningen i Norge er omfattende og bidrar til biter i puslespillet som til slutt vil gi store gjennombrudd, til beste for pasientene, deres pårørende og samfunnet. Jeg skal her forsøke å gi en oversikt over den forskningen som foregår i Norge. Helt fullstendig blir dette neppe, men hensikten er å vise at forskningen ved Parkinsons sykdom i Norge er omfattende og viktig og dessuten er håpet at en slik oversikt vil inspirere andre også til å starte slik forskning. Parkinson-forskning foregår i dag ved de fleste universitetene og større sykehusene i Norge. Inntil for 20 år siden var dette en sparsom aktivitet, men som nevnt over har dette utviklet seg betydelig de senere årene, både i omfang og kvalitet. Både i Trondheim og Stavanger er det etablert forskningsgrupper som er internasjonalt ledende på sine områder. I Oslo ved Rikshospitalet og Ahus og i Bergen ved Haukeland er det også grupper som er i god utvikling. Jeg vil i det følgende omtale de viktigste aktivitetene innen områdene basalforskning, translasjonsforskning og klinisk forskning. I de andre innleggene i Nyhetsbulletinen finnes flere detaljer. Basalforskning Basalforskning har som mål å forstå og å avklare fundamentale prinsipper eller egenskaper ved et fenomen. I Parkinsonforskningen betyr 4 det å arbeide med å forstå hvorfor nevronene dør. Det omfatter også forskning som prøver å kartlegge de normale mekanismene som regulerer en celles funksjon. Denne type forskning er relativt beskjeden i Norge, men det er noe forskning i Bergen og Oslo som er relatert til Parkinsons sykdom. Den største satsingen innen dette feltet skjer gjennom et samarbeid mellom Centre for Organelle Research (CORE) og Nasjonalt kompetansesenter for bevegelsesforstyrrelser (NKB) i Stavanger. Det er der etablert en basalforskningsgruppe med 5 forskere som har som hovedfokus å avklare de cellulære mekanismene som skjer ved celledød i hjernen hos pasienter med Parkinsons sykdom. Arbeidet tar utgangspunkt i modellstudier i planter, sebrafisk, cellekulturer og hjernevev. Det er blant annet etablert en plantemodell med DJ-1 mutasjonen som gir Parkinsons sykdom. Translasjonsforskning Translasjonsforskning er definert som medisinsk forskning som bygger bro mellom grunnforskning og klinisk forskning. Slik forskning tar sikte på å omsette kunnskap fra basalfagene til praktisk anvendelse i pasientbehandlingen. Innen Parkinsonforskningen er dette særlig relatert til genetikk og biomarkørforskning. Genetisk forskning er det området innen Parkinsonforskningen som har sett de største fremskrittene de siste årene. Forskningsgruppen i Trondheim har gjennom et samarbeid med internasjonale sentra bidratt vesentlig i dette arbeidet. Basert på dette arbeidet er det utdannet flere doktorgradskandidater. En av disse arbeider nå ved Oslo universitetssykehus og bygger opp tilsvarende forskning. Forskningsgruppen

5 i Trondheim har også arbeidet med å studere metabolske forhold som kan fungere som en preklinisk diagnostisk markør for sykdommen. En annen tilnærming i forhold til biomarkører arbeides det med i Stavanger. Hovedfokuset for dette arbeidet er ikke utvikling av en diagnostisk markør, men utvikling av biologiske markører for prognosen ved Parkinsons sykdom. Dette gjelder spesielt i lys av den betydelige heterogenitet som sykdomsbildet og sykdomsutviklingen har ved sykdommen. Det arbeides med proteiner og immunologiske mediatorer i spinalvæsken og MR-volumetri av hjernen som kandidater for prognostiske markører. Ved Ahus er det også under planlegging et liknende prosjekt. Klinisk forskning Klinisk forskning er forskning som skal skape grunnlag for direkte forbedringer i diagnostikk, behandling og pleie av pasienter og bedre kostnadsutnyttelse av helsemidlene. Slik forskning kan omfatte klinisk epidemiologisk forskning, behandlingsmessig intervensjonsforskning og helsetjenesteforskning. Denne type forskning foregår ved mange av landets nevrologiske avdelinger. Enten gjennom deltakelse i legemiddelutprøvinger, andre behandlingsstudier eller egeninitiert klinisk forskning. Behandlingsstudier i form av industristøttet legemiddelutprøving er blitt langt mindre vanlig de siste årene i Norge. Dette skyldes nok at legemiddelfirmaene i dag i vesentlig grad enten gjør slike studier i de største landene og markedene eller i Øst-Europa. I Stavanger har det vært gjennomført mindre egeninitierte pilotstudier av behandlingseffekten på ulike 5 ikke-motoriske problemer og i Oslo er det gjort en stor studie på effekten av parkinsonkirurgi over flere år. Det viktigste klinisk epidemiologiske forskningsprosjektet ved Parkinsons sykdom som er gjennomført i Norge er Parkinsonprosjektet i Stavanger. Dette startet som en prevalensundersøkelse i 1993 og den etablerte populasjonen av pasienter har senere vært fulgt prospektivt. Det har utgått 11 PhD er basert på denne studien og den har vært en av de første internasjonale studiene som satte fokus på pasientenes ikke-motoriske problemer og har studert disse i detalj både i tverrsnitts og longitudinelle studier. Miljøet i Stavanger har de senere årene sammen med de nevrologiske avdelingene i Førde, Bergen, Haugesund og Arendal startet en ny studie som tar utgangspunkt i en representativ gruppe på vel 200 pasienter med nydiagnostisert Parkinsons sykdom. Pasientgruppen skal følges i 10 år. Studien har fått navnet The Norwegian ParkWest study. Oslo-området (Oslo universitetssykehus, I Ahus og i Drammen) er det pågående epidemiologiske forskningsprosjekter. Ahusgruppen har startet publisering, men de andre prosjektene er under utvikling. I nnen helsetjenesteforskning har det vært gjennomført helseøkonomiske prosjekter og et prosjekt om pårørendes situasjon.

6 Parkinsonforskning i Trondheim Jan Aasly Professor Nevrologisk avdeling St. Olavs Hospital Undertegnede har bedrevet forskning på Parkinsons sykdom i mer enn 20 år. I midten på nittitallet hadde vi i Trondheim en gruppe kolleger, som kom fra ulike steder rundt i verden og som ønsket å gjøre en studie på genetiske faktorer som kunne disponere for Parkinsons sykdom. Vi startet i det små med relativt få pasienter og studerte et bestemt gen. Dette genet lå på kromosom 11 og kodet for dopaminreseptor DRD2. Vi postulerte at det var noe galt med en eller annen dopaminreseptor hos disse pasienter. Så enkelt var det nok ikke. Vi fant imidlertid en klar assosiasjon mellom Parkinsons sykdom og det genet vi studerte og dette la grunnlaget for Mastergraden til Lovise Grevle (1). Hun flyttet senere til Haukeland universitetssykehus i Bergen. Dessverre ble vår gruppe av forskjellige grunner oppløst etter som våre gjesteforskere flyttet til andre steder i verden, men vårt arbeid var blitt notert av noen ved Mayo-klinikken i USA og undertegnede ble invitert til å samarbeide med en gruppe der. Det har nå gått mer enn ti år siden dette samarbeidet startet opp og det har vært en meget interessant tid. I løpet av de siste 4-5 år har våre genetiske studier ført til 6 doktorgrader, hvorav 5 fra samarbeidet med Mayo. Mange av delarbeidene har imidlertid vært gjort i sin helhet her i Trondheim eller i samarbeid med andre institusjoner, men alle 5 har hatt minst ett arbeid i samarbeid med Mayo. Dette vil bli berørt i forbindelse med omtale av den enkeltes doktorgradsarbeid. Vårt arbeid i jakten på genetiske årsaker til Parkinsons sykdom har hele tiden fulgt forskningsfronten. Den har svingt i flere retninger og vært preget av nye funn og tekniske nyvinninger som har tilkommet underveis. I 2002 kom det en publikasjon fra Island som antydet at genet for Park 10 kunne ligge på kromosom 1p32. Dette kom til å prege forskningen på trønderske pasienter i lang tid. Både Mathias Toft, som nå er på Rikshospitalet, og Kristoffer Haugarvoll, nå på Haukeland, arbeidet i flere år med å finne Park 10, uten alt for stort hell (2). Det skyldes sannsynligvis at det de hadde funnet på Island nok ikke holdt den styrke som man antok, ikke engang stedet på det kromosom som var blitt antydet, lot seg gjenfinne. Under den tiden fant man imidlertid genet for Park 8 på kromosom 12 og fokus ble rettet mot denne mutasjonen. Den mest vanlige Park 8 mutasjonen, G2019S, ble funnet blant annet i materialet fra Trøndelag (3). Undertegnede har patent på denne mutasjon, sammen med to amerikanske kolleger. En annen søknad om patent er undervegs. Det er en ny variant på LRRK2-genet, N1437H, som ble funnet i Dette er sannsynligvis en Nordeuropeisk variant, den er ikke funnet andre steder i verden. M ed årene har vårt fokus blitt mer rettet mot de kliniske manifestasjonene ved sykdommen og særlig mot de første tegn som måtte komme blant bærere av ulike gener som disponerer for sykdom (5). Mine pasienter har blitt screenet for alt som finnes av kjente mutasjoner for PD og per i dag har jeg et høyt antall pasienter som er bærere av gen for Park 2, Park 6, Park 8 og for FXTAS, som 6

7 kan gi parkinsonisme og Gaucher s disease, som disponerer for Parkinsons sykdom (6-8). Krisztina K. Johansen har brukt ulike metoder for å kartlegge metabolske forhold som skiller premotor PD fra manifest sykdom (9). Hun har også sett på forekomsten av genetisk PD blant pasienter som blir operert med DBS og funnet en sterk overrepresentasjon, sannsynligvis fordi deres fenotype representerer en temmelig klassisk PD (10). Vi har gjort en genealogisk studie som viser at de aller fleste av våre LRRK2- familier har felles bånd som kan føres tilbake til 1500-tallet (11). Det er ikke overraskende når vi vet at mutasjonen oppsto i Midt-Østen en gang for flere tusen år siden. Ettersom vi hadde hell med våre parkinsonpasienter ble undertegnede invitert til å forsøke samme strategi for Alzheimers sykdom. Dette har ført til en betydelig kvalitetsheving av vår forskning innen demenssykdommer og kontakter innen forskningsfronten på dette området. En av våre leger har skrevet en avhandlig innen dette felt (Sigrid B. Sando, 2008). Vi har også hatt 2 molekylærbiologer fra NTNU involvert i våre prosjekter. Marianne Berg så på sammenheng mellom tau-haplotyper og PD og Ronny Myhre studerte blant annet genvarianter av synphilin-1 (12). Selv om Myhre var tilknyttet et annet institutt kom 4 av hans 5 delarbeider fra studier på trønderske parkinsonpasienter. Hva har vi lært av denne forskningen? Det har uten tvil hevet den faglige standard ved avdelingen og vi har fått være delaktig i utviklingen helt i forskningsfronten. Gjennom de siste år har det kommet mer enn 50 publikasjoner med utgangspunkt i vårt materiale foruten de nevnte doktorgrader. Jeg vil også poengtere den kompetansehevning som har kommet de leger til del som har tatt deler av sin PhD i utlandet. Toft og Haugarvoll var flere år hos Matt Farrer ved Mayo Clinic, Jacksonville, Florida, og Johansen var ett år hos Bill Langston, i Sunnyvale utenfor San Francisco i California. Slike opphold ved høyprofilerte sentra i unge år er av uvurderlig betydning for faglig og personlig utvikling. Hva skal vi gjøre i årene som kommer? Kanskje finner man fortsatt nye gener, men vi vil nå se på hva disse mutasjonene kan brukes til innen basalforskningen. Vi har allerede laget pluripotente stamceller fra en pasient med Park 8 PD. I årene som kommer vil vi bygge opp en bank av slike cellelinjer. Undertegnede har nylig fått midler fra Michael J. Fox Foundation for ytterligere studier av LRRK2 PD. Vi må nå forsøke å bruke vår viten til å finne mer ut av patofysiologien bak sykdommen slik at vi i årene som kommer kan finne mer effektive nevroprotektive midler som forhåpentligvis kan bremse sykdomsutviklingen. Et utvalg av våre publikasjoner: 1. Grevle L, Guzey C, Hadidi H, Brennersted R, Idle JR, Aasly J. Allelic association between the DRD2 TaqI A polymorphism and Parkinson s disease. Mov Disord. Nov 2000;15(6): Haugarvoll K, Toft M, Skipper L, et al. Finemapping and candidate gene investigation within the PARK10 locus. Eur J Hum Genet. Mar 2009;17(3):

8 3. Aasly JO, Toft M, Fernandez-Mata I, et al. Clinical features of LRRK2-associated Parkinson s disease in central Norway. Ann Neurol. May 2005;57(5): Aasly JO, Vilarino-Guell C, Dachsel JC, et al. Novel pathogenic LRRK2 p.asn1437his substitution in familial Parkinson s disease. Mov Disord. Jul Sossi V, de la Fuente-Fernandez R, Nandhagopal R, et al. Dopamine turnover increases in asymptomatic LRRK2 mutations carriers. Mov Disord. Dec ;25(16): Sidransky E, Nalls MA, Aasly JO, et al. Multicenter analysis of glucocerebrosidase mutations in Parkinson s disease. N Engl J Med. Oct ;361(17): Toft M, Myhre R, Pielsticker L, White LR, Aasly JO, Farrer MJ. PINK1 mutation heterozygosity and the risk of Parkinson s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. Jan 2007;78(1): Toft M, Aasly J, Bisceglio G, et al. Parkinsonism, FXTAS, and FMR1 premutations. Mov Disord. Feb 2005;20(2): Johansen KK, Wang L, Aasly JO, et al. Metabolomic profiling in LRRK2- related Parkinson s disease. PLoS One. 2009;4(10):e Johansen KK, Jorgensen JV, White LR, Farrer MJ, Aasly JO. Parkinson-related genetics in patients treated with deep brain stimulation. Acta Neurol Scand. Jun Johansen KK, Hasselberg K, White LR, Farrer MJ, Aasly JO. Genealogical studies in LRRK2-associated Parkinson s disease in central Norway. Parkinsonism Relat Disord. Jul Myhre R, Klungland H, Farrer MJ, Aasly JO. Genetic association study of synphilin-1 in idiopathic Parkinson s disease. BMC Med Genet. 2008;9:19. 8

9 Bedre livskvalitet for mennesker rammet av Parkinsons sykdom Abbott bruker store ressurser på forskning og utvikling innen immunologi, virologi, onkologi, nefrologi, neonatologi og nevrologi Duo-Mar-11 Vår forskning innenfor nevrologi og parkinsonområdet har gitt gode fremskritt de siste årene. Dette har blant annet ført til utvikling av en pumpe og et system for behandling av langtkommen Parkinsons sykdom og bedret livskvalitet for en utsatt gruppe pasienter.

10 10

11 Azilect 1 mg Reduserer symptomer og sykdomsprogresjon ved Parkinsons sykdom1 Én daglig REFERAnsE: 1) Olanow et al. N Engl J Med 2009;361: C 1 tablett 1 mg 1 gang daglig Azilect Teva MAO-B-hemmer ATC-nr.: N04B D02 T TABLETTER 1 mg: Hver tablett inneh.: Rasagilinmesilat tilsv. rasagilin 1 mg, hjelpestoffer. IndIkAsjonER: Behandling av Parkinsons sykdom, som monoterapi (uten levodopa) eller som tilleggsbehandling (med levodopa) hos pasienter med doseavhengige fluktuasjoner. dosering: 1 mg 1 gang daglig med eller uten levodopa. Kan tas med eller uten mat. Eldre: Dosejustering er ikke nødvendig. Barn og unge (<18 år): Sikkerhet og effekt er ikke undersøkt, og anbefales derfor ikke. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig. kontraindikasjoner: Overfølsomhet for noen av innholdsstoffene. Samtidig behandling med andre monoaminoksidasehemmere (MAOhemmere) eller petidin. Alvorlig nedsatt leverfunksjon. FoRsIkTIghETsREgLER: Samtidig bruk av rasagilin og fluoksetin eller fluvoksamin bør unngås. Det bør gå minst 5 uker fra seponering av fluoksetin og til behandling med rasagilin påbegynnes. Det bør gå minst 14 dager mellom seponering av rasagilin og til behandling med fluoksetin eller fluvoksamin påbeynnes. Samtidig bruk av rasagilin og dekstrometorfan eller sympatomimetika (f.eks. efedrin, pseudoefedrin), anbefales ikke. Forsiktighet bør utvises når behandling påbegynnes ved lett nedsatt leverfunksjon. Bør unngås ved moderat nedsatt leverfunksjon. InTERAksjonER: Interaksjon ved samtidig bruk av MAO-hemmere og fluoksetin, fluvoksamin, sympatomimetika, dekstrometorfan og antidepressiva. Fordi rasagilin har MAO-hemmende effekt, bør antidepressiva gis med forsiktighet. Samtidig administrering av rasagilin og ciprofloksacin (CYP 1A2-hemmer) øker AUC av rasagilin med 83%. Potente CYP 1A2-hemmere kan påvirke plasmanivået av rasagilin og bør administreres med forsiktighet. Risiko for at plasmanivået av rasagilin hos røykere kan bli nedsatt pga. induksjon av CYP 1A2. graviditet/amming: Overgang i placenta: Kliniske data for eksponering under graviditet er ikke tilgjengelig. Forsiktighet anbefales ved bruk til gravide. Overgang i morsmelk: Ukjent. Eksperimentelle data indikerer hemming av prolaktinsekresjonen, og melkeproduksjonen kan derfor hemmes. Forsiktighet anbefales når preparatet gis til ammende. BIvIRknIngER: Vanligste bivirkning ved monoterapi er hodepine. Hyppige (>1/100): Influensalignende symptomer, sykdomsfølelse, nakkesmerter, allergiske reaksjoner, feber, angina pectoris, dyspepsi, anoreksi, leukopeni, artralgi, artritt, depresjon, vertigo, hallusinasjoner, 11 rhinitt, konjunktivitt, kontaktdermatitt, vesikulobulløst utslett og vannlatingsbesvær. Ved tilleggsterapi er det i tillegg rapportert dyskinesier, abdominalsmerter, skader etter ulykker (primært fall), postural hypotensjon, forstoppelse, oppkast, munntørrhet, seneskjedebetennelse, vekttap, dystoni, unormale drømmer, ataksi, forvirring, utslett. Sjeldne hendelser er hjerteinfarkt og cerebrovaskulær hendelse. I tillegg er hudkreft rapportert hos ca. 1% av pasientene med Parkinsons sykdom. overdosering/forgiftning: Ingen tilfeller er rapportert. Teoretisk kan en overdose gi hemming av både MAO-A og MAO-B. Symptomatisk behandling. EgEnskApER: Klassifisering: Selektiv MAO-Bhemmer. Virkningsmekanisme: Potent, irreversibel selektiv MAO-B-hemmer som kan gi økt ekstracellulært nivå av dopamin i striatum. Det forhøyde dopaminnivået, og derved den økte dopaminerge aktiviteten, er sannsynligvis årsaken til effektene på dopaminerg motorisk dysfunksjon. Absorpsjon: Raskt. Cmax etter ca. 0,5 timer. Absolutt biotilgjengelighet 36%. Proteinbinding: Plasmaproteinbinding ca %. Fordeling: Gjennomsnittlig distribusjonsvolum 243 liter. Halveringstid: Terminal halveringstid 0,6-2 timer. Metabolisme: Nesten fullstendig i leveren via CYP 1A2. Rasagilin metaboliseres ved N-dealkylering og/eller hydroksylering til 1-aminoindan, 3-hydroksy-N-propargyl-1-aminoindan og 3-hydroksy-1-aminoindan. Utskillelse: Primært via urin (62,6%), sekundært via fæces (21,8%). Total utskillelse (84,4%) etter 38 dager. <1% skilles ut uforandret i urin. pakninger og priser: 28 stk. kr 1032, stk. kr 4023,90. T: Refusjonsberettiget bruk: Behandling av Parkinsons sykdom, som tilleggsbehandling (med levodopa) hos pasienter med doseavhengige fluktuasjoner. ICPC: N87. Parkinsons sykdom. ICD: G20. Parkinsons sykdom. Vilkår 44: Refusjon gis kun i kombinasjon med levodopa/dekarboksylasehemmer hos pasienter med fluktuerende Parkinsons sykdom og motoriske «end-of-dose»-fluktuasjoner som ikke kan stabiliseres med levodopa/dekarboksylasehemmer. Sist endret: Priser sist endret h. Lundbeck A/s Strandveien 15 b Postboks 361, 1326 Lysaker Tel.: Fax:

12 Parkinsonforskningen i Stavanger Professor Jan Petter Larsen Forskningssjef, NKB Parkinsonforskningen i Stavanger har hovedsakelig vært klinisk epidemiologisk forskning. Forskningen startet først med en lokal og senere en nasjonal studie av Parkinsons sykdom ved sykehjem i Norge (1). I 1992 startet vi planleggingen av en tverrsnittsundersøkelse av alle med Parkinsons sykdom i Sør- Rogaland. Denne studien har fått navnet Parkinsonprosjektet i Stavanger. I første omgang var det en tverrsnittsundersøkelse med vekt på ikke-motoriske problemer, og senere har denne pasientgruppen blitt fulgt prospektivt i 12 år (2-10). Elise Tandberg var den første som tok sin doktorgrad basert på denne studien. Senere er det utgått ytterligere 10 doktorgrader basert på data fra Parkinsonprosjektet i Stavanger. Hovedfokuset har som nevnt vært ikkemotoriske problemer. Vår forskningsgruppe var av de aller første internasjonalt som studerte disse problemene og vi har vært med å bidra til at disse symptomene i dag ses på som en naturlig del av sykdomsbildet ved Parkinsons sykdom. Våre studier har også vært med å bidra til at sykdommen har blitt etablert som en multi-system hjernesykdom. Basert på denne epidemiologiske forskningen og den kompetansen dette tilførte fagmiljøet, ble Nasjonalt kompetansesenter for bevegelsesforstyrrelser (NKB) opprettet i 2004 ved Stavanger Universitetssjukehus. Samme år ble forskningsgruppen tildelt prisen som beste forskningsmiljø i Helse Vest. Etter 2004 har det vært en betydelig utvikling av forskningen i gruppen. I tillegg til ren epidemiologisk forskning utført av nevrologer, ble etter hvert psykiatere, røntgenleger, psykologer, sykepleiere og biokjemikere involvert i forskningsprogrammene våre. Disse er i dag organisert i en forskningsgruppe som kalles NKB s forskningsgruppe. Dette er en generell nevrovitenskapelig forskningsgruppe. Tjuesju forskere er ansatt ved NKB, er eksternt finansierte stipendiater eller har samarbeidskontrakter med NKBs forskningsgruppe. Totalt er det utgått 18 doktorgrader fra gruppen og bare i 2010 var det 6 disputaser. Forskningsgruppen er organisert med en egen forskningssjef som er undertegnede. Forskningen som drives i dag er delt opp i fem forskningsområder med en ansvarlig seniorforsker: Adferdsnevrologi (ansvarlig: Kolbjørn Brønnick), Laboratorieforskning (ansvarlig: Simon G. Møller), Epidemiologi og translasjonsforskning (ansvarlig: Guido Alves), MR-forskning (ansvarlig: Mona Beyer) og Helsetjenesteforskning (ansvarlig: Ingelin Testad). Den pågående Parkinsonforskningen er knyttet opp mot 4 store prosjekter: ParkVeststudien, Parkinson-prosjektet i Stavanger, Studier av proteiner og andre biomarkører i spinalvæske og hjernevev ved Parkinsons sykdom, og Parkinson-relaterte proteiners funksjon i normale celler fra planter og sebrafisk og i humane nevronale cellekulturer. Jeg vil kort nevne noen hovedtrekk fra disse pågående prosjektene: I ParkVest-studien samarbeider 30 nevrologer og sykepleiere på Vestlandet og i Aust-Agder i et prosjekt som følger opp 200 nydiagnostiserte pasienter med Parkinsons sykdom og 200 kontrollpersoner. Undersøkelsen skal vare i 10 år. I løpet av 2010 har halvdelen av pasientene 12

13 og kontrollpersonene gjennomført 5-års oppfølging. Hovedhensikten med studien er i lys av Braak hypotesen å undersøke i detalj den longitudinelle utvikling av Parkinsons sykdom og relatere denne utviklingen til en rekke biologiske risikofaktorer. I 2010 var det publisert 12 vitenskapelige artikler relatert til studien og det ble gjennomført to doktorgradsarbeider som har benyttet data fra denne (11,12). For den interesserte er det opprettet en hjemmeside for prosjektet ( Parkinsonprosjektet i Stavanger er 245 I pasienter med PS fulgt prospektivt fra Gjenlevende pasienter har siden 2001 deltatt i et hjernedonasjonsprogram og oppfølging av dette prosjektet inngår fortsatt som en del forskningen (13). Data fra prosjektet er brukt i 4 publikasjoner og tre doktorgradsprosjekt i Prosjektet Studier av proteiner og andre biomarkører i spinalvæske og hjernevev kartlegger spinalvæskeproteiner og andre substanser som har potensial til å kunne brukes som markører for progresjon av motoriske og ikke-motoriske problemer ved Parkinsons sykdom. I 2010 er det gjennomført videre kvantifisering av en rekke proteiner og inflammasjonsrelaterte substanser og en artikkel er publisert (14). prosjektet Parkinsonrelaterte proteiners I funksjon i normale celler fra planter og sebrafisk og i humane nevronale cellekulturer har vi i 2010 i samarbeid med Centre for Organelle Research (CORE) ved UiS kunnet publisere en plantemodell for studier av patogenesen ved Parkinsons sykdom (15). I tillegg har vi gjennomført kartlegging av de ulike proteinene i hjernen til sebrafisk. Dette prosjektet videreføres med studier i cellekulturer. Dessuten har vi pågående studier der alle de kjente Parkinsonmutasjonene blir satt inn i en plantemodell for å kunne studere funksjonsendringer i cellenes biologi knyttet til proteinene som er forandret på grunn av mutasjonene. Litteratur: 1. Larsen, JP, et al.: Parkinson s disease as community health problem: study in Norwegian nursing homes. BMJ 1991; 303: Tandberg, E, Larsen, JP, Årsland, D, Cummings, JL. The occurence of depression in Parkinson s disease. A community-based study. Arch Neurol 1996; 53: Årsland, D, Larsen, JP, Tandberg, E, Cummings, JL. Frequency of dementia in Parkinson s disease. Arch Neurol 1996; 53: Herlofson K, Lie SA, Aarsland D, Larsen JP. Mortality and Parkinson s disease. A community-based study. Neurology 2004; 62: Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, Lolk A, Nielsen H, Kragh-Sorensen P. Risk of dementia in Parkinson s disease. A community-based, prospective study. Neurology 2001:56; Alves G, Wentzel-Larsen T, Larsen JP. Is fatigue an independent and persistent symptom in patients with Parkinson s disease. Neurology 2004;63: Alves G, Wentzel-Larsen T, Aarsland D, Larsen JP. Progression of motor impairment and disability in Parkinson disease: a population-based study. Neurology 2005;65: Gjerstad MD, Alves G, Wentzel-Larsen T, Aarsland D, Larsen JP. Excessive daytime

14 sleepiness in Parkinson disease: is it the drugs or the disease? Neurology. 2006; 67: Beyer MK, Larsen JP, Aarsland D. Gray matter atrophy in Parkinson s disease with dementia and dementia with Lewy bodies. Neurology. 2007;69: Forsaa EB, Larsen JP, Wentzel-Larsen T, Alves G. What predicts mortality in Parkinson disease? a prospective population-based long-term study. Neurology 2010;75: Aarsland D, Brønnick K, Larsen JP, Tysnes OB, Alves G; Norwegian ParkWest Study Group. Cognitive impairment in incident, untreated Parkinson disease: the Norwegian ParkWest study. Neurology Mar 31;72: Alves G, Müller B, Herlofson K, Hogenesch I, Telstad W, Aarsland D, Tysnes OB, Larsen JP. Incidence of Parkinson s disease in Norway. The Norwegian ParkWest study. J Neurol Neurosurg Psychiatry2009 Aug;80: Aarsland D, Perry R. Brown A, Larsen JP, Ballard C. Neuropathology of dementia in Parkinson s disease. A prospective community-based study. Ann Neurol 2005;58: Alves G, Brønnick K, Aarsland D, Blennow K, Zetterberg H, Ballard C, Kurz MW, Andreasson U, Tysnes OB, Larsen JP, Mulugeta E. CSF amyloid-beta and tau proteins, and cognitive performance, in early and untreated Parkinson s disease: the Norwegian ParkWest study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81: Xu XM, Lin H, Maple J, Björkblom B, Alves G, Larsen JP, Møller SG. The Arabidopsis DJ-1a protein confers stress protection through cytosolic SOD activation. J Cell Sci ;123:

15 Parkinsonforskning ved Oslo universitetssykehus Espen Dietrichs Avdelingssjef, ProfessorNevrologisk avdeling, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet Parkinsonforskningen ved Oslo universitetssykehus følger flere forskjellige linjer. Mathias Toft redegjør for en del av denne aktiviteten på annet sted. Den kliniske aktiviteten ved Bevegelsesenheten ved Nevrologisk avdelings sengepost ved Rikshospitalet, er i stor grad knyttet til behandling av pasienter med langtkommet og komplisert Parkinsons sykdom. Oslo universitetssykehus er også i internasjonal målestokk et stort senter for behandling med dyp hjernestimulering. Det er naturlig at en viktig del av forskningsaktiviteten er relatert til nettopp denne behandlingsformen. Vi har nylig gjort opp resultatene for alle parkinsonpasienter som fikk dyp hjernestimulering i tiden fra operasjonene ble startet ved det nye Rikshospitalet i 2001 og frem til Resultatene viser en god internasjonal standard. Det pågår også en stor, prospektiv, randomisert, dobbeltblindet studie Norstim - der to forskjellige operasjonsstrategier for plassering av elektroder i Nucleus subthalamicus STN blir sammenlignet. Som ledd i denne studien gjennomgår pasientene omfattende vurderinger av så vel motoriske som nevropsykologiske og psykiatriske manifestasjoner, de to siste i nært samarbeide med Avdeling for nevropsykiatri og psykosomatisk medisin, som også har doktorgradsprosjekter knyttet til studien. tilknytning til operasjonsaktiviteten pågår I det også et prosjekt for å vurdere livskvalitet og sosial fungering til ektefellene til pasienter som blir operert for Parkinsons sykdom. Denne studien drives av parkinsonsykepleier Lena Pedersen. Selv om moderne forskning nå i større grad fokuserer på pårørendes livskvalitet og livssituasjon, er det svært få studier som har sett på hvordan pårørende påvirkes av en behandling som kan redusere pasientens behov 15 for hjelp betraktelig. Noen internasjonale studier har faktisk antydet at enkelte pasienter opplever store problemer i forhold til ektefelle, familie og i andre sosiale sammenhenger til tross for en vellykket operasjon. Pårørende blir intervjuet 1 mnd før operasjonen. Fokus er på hvordan livet har forandret seg etter at ektefellen har fått Parkinsons sykdom og på hvilke forventninger de selv har til operasjonen. I tillegg fyller de ut spørreskjema om livskvalitet og sosial fungering. Ett år etter operasjonen intervjues pårørende om hvordan livet har blitt etter operasjonen, og om resultatet har svart til forventingene. Vidar Gundersen arbeider klinisk ved Nevrologisk avdeling, men driver sin forskning tilknyttet Centre for Molecular Biology and Neuroscience (CMBN) og Anatomisk institutt. Han holder på med å lage Parkinson-mus ved hjelp av MPTP, og disse vil gå inn i forskjellige prosjekter. I tillegg har han i samarbeid med nevropatologene fått konvertert en diagnostisk biobank med Parkinsonmateriale (parafininnstøpte hjerner) til en forskningsbiobank. Han vil undersøke om stoffskiftet i disse hjernene er endret, samt se om det er endringer i transmitterinnholdet i hjerneceller og om DNA-skade bidrar til utviklingen av Parkinsons sykdom. Nevrokirurg Iver Langmoens gruppe ved Vilhelm Magnus-forskningslaboratoriet arbeider med stamcelleprosjekter hvor de blant annet har fokus på Parkinsons sykdom. De har drevet mye med gliomceller, men arbeider også med humane stamceller fra resektater (for eksempel etter temporallappsreseksjoner ved refraktær epilepsi). De ser også på muligheten for å bruke andre kilder til nevronale stamceller, slik som lukteceller fra neseslimhinnen og retinaceller.

16 Annen Parkinsonforskning i regi av Oslo universitetssykehus - Rikshospitalet Mathias Toft Nevrologisk avdeling, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet de senere år er det samlet inn biologisk I materiale (hovedsakelig DNA, RNA og CSF) fra over 400 pasienter med Parkinsons sykdom som lagres i en forskningsbiobank ved sykehuset. Dette biologiske materialet og tilhørende kliniske opplysninger fra pasientene som deltar, er utgangspunkt for flere forskningsprosjekter, med hovedfokus på genetiske årsaker til sykdomsutvikling og biomarkører ved sykdommen. samarbeid med overlege Kari Anne Bjørnarå I ved Drammen sykehus gjennomføres en studie av kliniske og kjemiske biomarkører ved sykdommen. Dette er en tverrsnittsstudie hvor pasientene undersøkes spesielt for ikke-motoriske symptomer. En rekke søvnforstyrrelser er vanligere ved Parkinsons sykdom enn i normalbefolkningen, og dette er et spesielt fokus i studien. REM-sleep behavior disorder (RBD) er hyppig forekommende ved Parkinsons sykdom og kan forutgå de motoriske symptomene med flere år. RBD blir nå betraktet som et premotorisk symptom på nevrodegenerativ sykdom, først og fremst synukleinopatier. De første resultatene fra studien viser at tilstedeværelse av RBD synes å være assosiert med forekomsten av autonome symptomer. Dette kan antyde en mer utbredt hjernestammeaffeksjon hos pasienter med Parkinsons sykdom og RBD i forhold til pasienter uten RBD. Parkinsons sykdom er en multifaktoriell sykdom med en kjent genetisk komponent. Imidlertid er årsaken ukjent hos de fleste personer. Alfa-synuklein er hovedbestanddelen i Lewylegemer og trolig et sentralt protein i sykdommens patogenese. Det er veletablert i store studier fra en rekke land at genetisk variasjon i alfa-synuklein-genet påvirker risikoen for sykdomutvikling. Imidlertid er det ikke kjent hvilke genetiske mekanismer som står bak denne sammenhengen. I et doktorgradsprosjekt finansiert av Helse Sør- Øst gjennomføres nå undersøkelser av et stort antall genetiske varianter i genet for alfa-synuklein. Hele området rundt genet skal deretter sekvenseres hos en gruppe pasienter ved bruk av ny sekvenseringsteknologi, en studie som bare for et par år siden hadde vært umulig å gjennomføre. Målet er å finne genetiske varianter som regulerer alfa-synuklein-genet, og som dermed disponerer for Parkinsons sykdom. samarbeid med andre grupper ønsker vi I også samtidig å følge opp resultater fra helgenomsstudier som er publisert den senere tid. Disse har identifisert en rekke ytterligere genvarianter som kan disponere for utviklingen av sykdom, men resultatene må undersøkes av andre før man kan avgjøre viktigheten av dem. P arkinsons sykdom med tidlig sykdomsdebut (<40 år) forårsakes i en del tilfeller av mutasjoner i gener som nedarves autosomal recessivt (parkin, pink1, dj1). Det er imidlertid nærliggende å tenke seg at det eksisterer ytterligere gener som forårsaker sykdommen enn de som allerede er identifisert. I en relativt homogen populasjon som den norske vil man forvente at det er færre ulike genmutasjoner som forårsaker sykdom. Dette er bakgrunnen for et nytt forskningsprosjekt som starter i Prosjektet ble utarbeidet som en søknad om Independent researcher grant til 16

17 European Research Council (ERC). Prosjektet tilfredsstilte kvalitetskravene til ERC, men fikk av budsjettmessige hensyn ikke støtte. Norges Forskningsråd går da inn og gir støtte til et forskerprosjekt etter noe omarbeidelse av studien. Ny sekvenseringsteknologi skal benyttes for å undersøke de kodede delene av samtlige gener i genomet. Planen er å gjennomføre slike undersøkelser på DNA fra minst 60 pasienter med tidlig debuterende Parkinsons sykdom. Målet er å finne nye gener som forårsaker familiær Parkinsons sykdom, og at dette kan gi ny innsikt i sykdommens patogenese. 17

18 Subjektiv helse ved Parkinsons sykdom Antonie Giæver Beiske Seksjonsoverlege Nevrologisk avdeling Akershus universitetssykehus Prosjektet Subjektiv helse ved Parkinsons sykdom var initialt et samarbeidsprosjekt mellom Enhet for lindrende behandling ved Ullevål universitetsklinikk og Nevroklinikken Akershus universitetssykehus. Etter hvert ble gruppen utvidet med deltagelse fra Folkehelseinstituttet. Vi designet en studie som fanget opp 345 pasienter med PS. Med en prevalens på 111/ innbyggere anslo vi forekomsten i vårt område til å være 355. Vi oppfatter derfor foreliggende studie å være representativ for en populasjon av ikke-demente pasienter med PS som var i stand til å gjennomføre et oppmøte på to timer med krav til gjennomføring av selvutfyllingsskjemaer og klinisk nevrologisk undersøkelse. Av de 176 undersøkte pasientene var gjennomsnittsalderen 69 år, 41% kvinner, sykdomsvarighet 7.5 år, Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS) del III 22.3, Hoehn & Yahr (H&Y) 2.11, Mini Mental Status Examination (MMSE) 28, alt gjennomsnittlige verdier. For å teste smerte benyttet vi tre metoder som ga en bredere kartlegging av de forskjellige aspekter ved smerte enn det vi hadde funnet i tidligere studier, nemlig Brief Pain Inventory (BPI), the Bodily Pain (BP) Scale fra SF-36 og klinisk undersøkelse og intervju. Ved å benytte SF-36 kunne vi sammenligne med generell norsk befolkning. Smerte i denne aldersgruppen er ingen sjeldenhet. Smertebehandlingen ble også registrert. Dermed kunne vi si noe om prevalens, smertetyper, intensitet, varighet og gitt behandling. For å teste fatigue benyttet vi den norske versjonen av Fatigue Questionaire (FQ). Også dette skjemaet er testet på generell norsk befolkning med mulighet for sammenligning med våre pasienter. Til vurdering av assosierte symptomer som angst, depresjon og søvn ble MH-SF-36 og Parkinson s Disease Sleep Scale (PDSS) benyttet. Fra det innsamlede materialet undersøker vi nå søvnforstyrrelser ved PS, prevalens og assosierte faktorer. Den interesserte leser kan fordype seg i resultatene fra Subjektiv helse ved Parkinsons sykdom i de nedenfor angitte publikasjoner som studien foreløpig har resultert i. Publikasjoner: AG Beiske, E Svensson, A Rønningen, JH Loge. Pain in Parkinson s disease: Prevalence and characteristics. Pain 2009; 141: AG Beiske, E Svensson Fatigue in Parkinson s disease; a short update. Acta Neurol Scand Suppl 2010; 190: AG Beiske, Loge JH, Hjermestad MJ, Svensson E. Fatigue in Parkinson s disease: prevalence and associated factors. Mov Dis. 2010; 25: Datainnsamlingen ble støttet økonomisk av Ullevål universitetssykehus. 18

19 MCI-PD: for å forstå tidlige sykdomsmekanismer ved Parkinsons sykdom Tormod Fladby Professor, Avdelingsoverlege Nevrologisk avdeling, Akershus universitetssykehus MCI-PD ( Mild Cognitive Impairment - Parkinson Disease ) prosjektet vil inkludere pasienter med tidlig Lewy-Body sykdom, og tidlig kognitiv svikt, for å forstå mer av mekanismene som bidrar til kognitiv svikt hos disse pasientgruppene. Prosjektet bygger delvis på samme mal som MCI-GO prosjektet (der GO står for Gøteborg- Oslo), som har inkludert alle typer pasienter med kognitiv svikt uten demens og dermed har en overvekt av pasienter med Alzheimer (AD). MCI-PD studien er longitudinell, og benytter blant annet multimodale billeddannende teknikker, proteomikk i spinalvæske og blod i tillegg til nevropsykologiske tester for å klarlegge prediktorer og mekanismer som gir sykdomsutvikling. Det er mange likheter mellom PD og AD, begge har kognitive, emosjonelle, og motoriske symptomer og hjernen er svært skadet når pasienten får diagnosen. Dermed er tidlig diagnostikk og forståelse av sykdomsmekanismer tidlig i sykdomsforløpet viktig for begge sykdommene, for å kunne påvirke sykdommene i denne fasen. For å oppnå tidligere diagnostikk må ulike diagnostiske modaliteter sammenstilles, og pasientene må følges longitudinelt for å klarlegge prediktorer for sykdomsutvikling. Dette er tidkrevende, men jo flere pasienter vi kan inkludere, jo kortere oppfølgingstid er nødvendig. Så langt er dette et samarbeidsprosjekt mellom miljøene ved Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet (Mathias Toft) og Ahus. 19

20 Braak hypotesen og autonome symptomer ved Parkinsons sykdom? Ole-Bjørn Tysnes Avdelingsleder, prof. dr.med. Nevrologisk avdeling, Haukeland universitetssykehus Interessen rundt ikke-motoriske symptomer ved Parkinsons sykdom fikk et markant oppsving da Braak i 2003 publiserte sin teori om sekvensiell utvikling av Parkinson spesifikk patologi ved progresjon av Parkinsons sykdom (1). Braak postulerer at Parkinsons sykdom startet med affeksjon av n. olfactorius og den dorsale motoriske delen av n. vagus (stadium 1), spredte seg videre til Raphe kjernene og locus coeruleus (stadium 2) før midtre deler av hjernen med substantia nigra blir affisert i stadium 3. En skulle da vente at det forelå autonome symptomer og nevropsykiatriske symptomer før opptreden av den klassiske triaden av motoriske Parkinson symptomer. Et diskusjonsemne vedrørende Braak hypotesen er at han ikke kunne korrelere de patologiske funn til grad av parkinsonsymptomer. Funn fra obduksjonsmateriale av såkalt incidental Lewy body sykdom (ILBD) tyder imidlertid på at Lewylegeme patologi kan forekomme hos personer uten symptomer på Parkinson, og det blir da et spørsmål om dette har vært personer som sto i risiko for å utvikle sykdommen. befolkningsstudiet fra Honolulu ble det I allerede i 2001 dokumentert at friske personer med sjeldnere colon tømming enn en gang per dag, hadde 2.7 ganger forøket risiko for å utvikle Parkinsons sykdom (2). Fra det samme populasjonsbaserte materiale er det senere vist ved autopsi at der var sammenheng mellom frekvensen av tarmtømning og opphopning av ILB i locus coeruleus og subtantia nigra, hos personer uten klinisk Parkinsoins sykdom (3). Bernd Müller har fra ParkVest data vist at autonome symptomer er meget hyppigere ved tidlig Parkinsons sykdom enn i en aldersmatchet normalbefolkning. På diagnosetidspunktet, vel et år etter symptomdebut, hadde over halvparten av pasientene hyposmi og nesten halvparten hadde obstipasjon og plager med sikling. Dette var vesentlig hyppigere enn hos kontrollpersonene (4) (Se figur). Tilstedeværelse av slike symptomer ved diagnosetidspunktet kan tyde på at pasientene allerede har vært gjennom Braak teoriens stadium 1 og stadium 2. To andre nylige arbeider trekker i samme retning. Kingsbury sammenliknet utbredelsen av Lewylegeme patologi mellom kjente tilfeller med Parkinsons sykdom og tilfeller med ILBD (5). Mest Lewylegeme patologi ble påvist på hjernestammenivå og spesielt i den dorsale del av vaguskjernen. Patologien avtok gradvis i rostral retning. Imidlertid var der ikke sammenheng mellom graden av patologi i hjernestammen og funn av Lewylegemer i cortex cerebri (Braak stadium 6). Selv om patologien syntes å begynne i hjernestammen, kunne en altså ikke bekrefte at Lewylegeme patologi spredte seg i rostral retning. B rooks har i et nylig review gjennomgått billedmessig evidens som kan bygge opp om Braak hypotesen (6). Redusert blodtrykkontroll er rapportert ved Parkinsons sykdom og er knyttet til redusert sympatisk innervasjon av hjertet. Billedfremstilling av hjertets sympatiske innervasjon bekrefter redusert opptak av noradrenalin ved Parkinsons sykdom. Imidlertid synes dette ikke alltid å føre til påvirkning av de cardiovaskulære reflekser, slik at parkinsonpasientene ikke nødvendigvis får blodtrykksfall når de reiser seg. Dette er i god overensstemmelse med Müllers data som viser 20

21 at ortostatisk blodtrykksfall ikke utgjør noe stort problem ved tidlig Parkinsons sykdom (se figur). Braak stadium 3 trenger således ikke nødvendigvis være assosiert med redusert kardial innervasjon. Kunnskap per i dag om utvikling av autonome symptomer ved Parkinsons sykdom synes å underbygge Braak hypotesens postulat om en preklinisk fase med autonome symptomer. Imidlertid er kliniske og parakliniske data ikke helt i overensstemmelse med foreslått sekvensiell spredning av Lewylegemepatologi fra hjernestammen mot cortex. Referanser 1. Braak, H., et al., Idiopathic Parkinson's disease: possible routes by which vulnerable neuronal types may be subject to neuroinvasion by an unknown pathogen. J Neural Transm, (5): p Abbott, R.D., et al., Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinson's disease. Neurology, (3): p Abbott, R.D., et al., Bowel movement frequency in late-life and incidental Lewy bodies. Mov Disord, (11): p Muller, B., et al., Autonomic and sensory symptoms and signs in incident, untreated Parkinson's disease: Frequent but mild. Mov Disord, Kingsbury, A.E., et al., Brain stem pathology in Parkinson's disease: an evaluation of the Braak staging model. Mov Disord, (15): p Brooks, D.J., Examining Braak's hypothesis by imaging Parkinson's disease. Mov Disord, Suppl 1: p. S83-8. Forekomst av autonome symptomer ved tidlig Parkinsons sykdom (% av alle pasienter/kontroller). Data er fra (4) og er utarbeidet av Bernd Müller. 21

22 Nasjonalt Kompetansesenter for Bevegelsesforstyrrelser (NKB) Stavanger Universitetssjukehus Postboks Stavanger ISSN