Bruk av hjerneavbildningsteknikker ved psykiske lidelser: Fokus på hørselshallusinasjoner

Transkript

1 Bruk av hjerneavbildningsteknikker ved psykiske lidelser: Fokus på hørselshallusinasjoner Kenneth Hugdahl Institutt for biologisk og medisinsk psykologi, UiB Divisjon for psykisk helsevern, Helse-Bergen og Haukeland Universitetssykehus

2 Hjernen og psykiske lidelser kan studeres på forskjellige forklaringsnivåer Kulturelt/Sosialt nivå Normer, Religion, Attityder Forklaringsnivå Klinisk nivå Symptomer/Syndromer/Diagnoser v Kognitivt nivå Persepsjon, Språk, Oppmerksomhet, m.fl. v Hjerneavbildningsnivå Nevronal aktivering, Nevronale nettverk Cellenivå Synapser, Reseptorer, Signalstoffer Molekulært nivå Gener, DNA, Proteiner

3 MR-avbildning (imaging) av hjernen kan være strukturell (anatomisk) eller funksjonell (fysiologisk) Strukturell MR avbildning; what the brain looks like 63 4 Funksjonell MR avbildning; what the brain does

4 fmri krever ekstra utstyr og nye analyseverktøy

5 Cerebral cortex som et kognitivt kart "Cognitive neuroscience as the search for neuronal specificity Excutive functions Attention Speech production Emotion Memory Audition / speech perception Vision

6 Det fysiologiske grunnlag for Blood-Oxygenation-Level-Dependent (BOLD) kontrast Nevrovaskulær kobling Stimulus Kognitiv, Sensorisk, Motorisk, Emosjonell OFF Nevronal aktivitet Synkronisert elektrokjemisk aktivitet hos populasjoner av nevroner i anatomisk avgrensede områder/nettverk Økning i blodvolym ( < øket blodgjennomstrømmning) Hemodynamisk respons Øket metabolisme Økning i blodgjennomstrømmning Fick prinsippet: (Økning i blodstrøm) > (Økning i metabolisme) OFF ON. BOLD ON time-course in a single voxel

7 Cirka voxels i hjernevolumet Z Skanner gjennom volumet hvert 2-3 sek. Alternerer mellom ON- og OFF-blokker (30-40 s) Tester for statistisk signfikans i signalstyrke mellom ON- og OFF blokker, voxel-for-voxel Z Z Z Z X Y Y Y ON-blocks, kognitiv oppgave OFF blocks, hvile X Y t (voxel) = (M i-n ON M i-n OFF) / ( S 2 i-n ON + S2 i-n OFF)

8 ON Condition OFF- Condition

9 De første fmri-opptak i Norge, Haukeland Universitetssykehus, Bergen, 1993 Siemens 1.0 Tesla Magnetom Expert scanner 1995 First psychiatric patient i Norway J W Belliveau et al., Science, 1991 First fmri study in Norway Lundervold,. Hugdahl,. Ersland,. et al. Int. J. Neuroscience First visual imagery in an amputee (NeuroReport) 1997 First dichotic listening imaging study (Neuropsychologia) 2005 First ERP/fMRI study (PNAS) 2006 First pharmacological fmri study (Cereb Cortex) 2012 First fmri/glu study (PNAS)

10 Første norske psykiatriske gruppe-studie Healthy Controls Betydning av atferdsdata! Hypofrontality Schizophrenia Patients Hugdahl, Rund, Lund et al., Am J Psychiatry, 2004

11 Blobology : Jakten på minste aktiverte område reduced activation in the inferior frontal gyrus in schizophrenia patients compared to healthy controls when solving a mental arithmetic task (Hugdahl et al., Am J Psychiatr, 2004)...men da schizofreni innefatter global svekkelse av kognitive funksjoner, så er det lite sannsynlig at det nevronale korrelat til en slik svekkelse er lokalisert til et enkelt område i hjernen ("blob")

12 Shift of focus: From area blobology to network connectivity "Passive viewing": Perception (A) "Press when #7": A + Selective Attention (B) "Press when same as # two back": A + B + Working memory (C)

13 Large-scale networks dynamics: Hvordan generelle nettverk i hjernen samvarierer DMN og EMN nettverkene virker antagonistisk mot hverandre, slik at når et nettverk oppreguleres, vil det andre nettverket nedreguleres, og vice versa. Blue = Default Mode Network (DMN) (Raichle, MacLeod, Snyder et al., 2001) Red = Extrinsic Mode Network (EMN) (Hugdahl, Raichle, Mitra, et al., 2015) It is proposed that cognitive impairments in schizophrenia, including inhibitory control of hallucinations, may involve failure of down-regulation of a resting-state network and corresponding up-regulation of an effort network, thus upsetting the normal functioning of cognitive control mechanisms. (Hugdahl et al., Frontiers in Neuroscience, 2009)

14 ERC Advanced Grant Project "Hearing Voices" - From cognition to brain systems Fokus på symptomer heller enn på diagnoser "Constraining the phenotype" Hørselshallusinasjoner er det mest fremtredende symptom ved schizofreni - det "definerer" psykosen symptomer kan kvantifiseres, diagnoser kan ikke kvantifiseres enklere å fokusere problemstillinger og hypoteser mindre samples enklere å bevege seg mellom ulike forklaringsnivåer (enklere å følge med i forskningslitteraturen) Overbevisning at "stemmer"/individer kommuniserer med pasienten i fravær av ytre akustisk signal "Stemmen(e)" karakteriseres av: Opplevelse av at «stemmen» snakker til pasienten (perseptuell dimensjon) Opplevelse av å ikke kunne kontrollere og ignorere «stemmen» (kognitiv dimensjon) Opplevelse av at «stemmen» er ondsinnet og vil pasienten vondt (emosjonell dimensjon) Opptrer spontant over tid Fluktuerer over tid, come-and-go

15 En første enkel hypotese: Hørselshallusiansjoner må komme fra språkområder i hjernen Om hørselshallusinasjoner oppleves som persepsjon av språk......og språkpersepsjon skjer i venstre bakre temporallapp......så følger at hørselshallusinasjoner burde ha opphav i det samme området men at det foreligger en abnormalitet slik at nevronale signaler som genereres innenfra hodet oppleves som at de kommer utenfra grunnet at nevroner i dette området er i et hypereksitert tilstand med spontan fyring......og at hypereksiterte nevroner trekker oppmerksomhet og kognitiv kapasitet til stemmene som er utenfor bevisst kontroll. Ergo; auditive hallusinasjoner har opphav i (venstre) temporallapp, men vedlikeholdes via svekkede fronto-parietale nettverksforbindelser Hvordan kan vi empirisk verifisere en slik hypotetisk modell? "The neurocognitive model" proposed by Hugdahl et al. Frontiers in Neuroscience, 2009

16

17 Det første funnet... Nevronal aktivering hos hallusinerende pasienter i fravær av ekstern akustisk stimulering Nevronal aktivering hos friske personer i nærvaer av ekstern akustisk stimulering N = 103 Kompus, Westerhausen, Hugdahl, Neuropsychologia (2011) van den Noort, Specht, Rimol, Hugdahl, et al., Neuroimage (2008)

18 Det andre, paradoksale, funnet... Nevronal aktivering ved hallusinerende pasienter i fravær av ekstern akustisk stimulering Nevronal aktivering ved hallusienerende pasienter i nærvar av ekstern akustisk stimulering Nevronene er «refraktære» og det perseptuelle system er nedregulert... eller kan være bias i oppmerksomhet mot stemmene, slik at det er oppmerksomhet systemet som er nedregulert K. Hugdahl, World J. Psychiatr, 2015 N = 103 N = 204 Kompus, Westerhausen, Hugdahl, Neuropsychologia, 2011

19 Hallucinating patients Finnes det en underliggende strukturell (anatomisk) forskjell mellom hallusinerende og ikke-hallusinerende pasienter? Non-Hallucinating patients "Severity of AVHs was significantly associated with GMV reductions in the left and marginally with the right STG, including Heschl s gyrus G. Neckelmann, K. Specht, L. Ersland, K. Hugdahl et al. Int J Neuroscience, 2006 /Meta-analysis by Modinos, Costafreda, van Tol,.McGuire, Aleman, Allen., Cortex, 2013, Abstract/ see also van Tol et al., 2013

20 Cortical tykkelse eller area? (N=82): Hallucinating (>3 PANSS P3) (N=139): Non-hallucinating (N=323): Healthy controls Mørch-Johnsen, Nesvåg, Jørgensen, et al. (in revision, Febr 2016)

21 PERCEPTUAL (AUDITORY) NETWORK Area specificity Kognitiv dimensjon, redusert connectivity mellom frontale og temporale områder Altered inter-connectivity between perceptual and cognitive networks 0,65 0,60 COGNITIVE (SALIENCE) NETWORK Intraconnectivity Interconnectivity 0,55 0,50 0,45 0,40 0,35 0,30 0,25 CNTRL Mean±1,96*SE 0,20 SCHZ CONTROL K. Kompus, L. Falkenberg, S. Passow et al. (unpublished data Bergen fmri Group 2015) All the findings discussed so far are in line with the notion of insufficient inhibition of the DMN by the salience network and CEN, as well as with the notion of increased susceptibility of the CEN to noise intrusions due to the instability of its neural activity patterns. However, as indicated, the reverse causal direction is also possible, i.e. positive symptoms of psychosis being due to a disinhibition of activity within the CEN and instability of DMN activity patterns, possibly mediated by a dysfunctional salience network (Looijestijn, Blom, Aleman, et al., NBR, in press, p. 27)

22 Korrelasjon mellom hjernevolum og opplevd r =.577* p =.039 omnipotens ved stemmene r =.140 n.s. p =.648 Prelimiary results Sept 2015, Kristiina Kompus,/Liv Falkenberg, Bergen fmri Group Signifikant positiv korrelasjon mellom opplevd «omnipotens» hos «stemmen» og volum av grå substans i inferior frontal gyrus: Øket volum assosiert med øket kognitiv «dominans» ved stemmen

23 Emosjonell dimensjon Amygdala volum og opplevd malevolence ved stemmene r = -.585* p =.035 Prelimiary results Sept 2015, Kristiina Kompus,/Liv Falkenberg, Bergen fmri Group Signifikant negativ korrelasjon mellom opplved «malovelence» hos stemmen og amygdala volum: Redusert volum gir relativt større rom for negativt innhold i «stemmen», ikke «plass» til både negativt og positivt stemmeinnhold

24 Hvordan går vi videre? Kulturelt/Sosialt Normer, Tro/Religion, Attityder Levels of Explanation Klinisk Symptomer/Syndromer/Diagnoser v Kognitivt Persepsjon, Språk, Oppmerksomhet,m.fl. v Hjerneavbildning fmri, Nevronale nettverk v Celle Synapser, Reseptorer, Signalstoffer Molekulær Gener, DNA, Proteiner

25 MR Spectroscopy (MRS) Temporal lobe MRS voxel localization A typical 3T MRS spectrum Frontal lobe MRS voxel localization Glu GABA GABA

26 Why do antipsychotics with low D2-affinity have greater effect on auditory hallucinations (positive symptoms) than antipsychotics with high D2-affinity? (etter en idé av Erik Johnsen, Helse-Bergen og UiB) Clozapine (low D2-affinity) /Risperiodone (high D2-affinity Agarwal et al., Psychiatry Research, 2016 (Epub ahead of publication)

27 The healthy indivdiual Neurochemistry of auditory hallucinations 1. Cortical Glu is synthesized from astroglia Gln 2. Release of Glu is balanced by GABA release 3. Striatal DA release is controlled by Glu/GABA The schizophrenia patient 1. Glu hypo-activity in schizophrenia leaves DAreceptors uninhibited, causing positive symptoms 2. Antipsychotic medication reduces DAlevels The hallucinating patient 1. Cortical Glu is not balanced because of GABA dysfunction 2. Glu hyper-activity initiates AH 3. AH not inhibited by DAantagonistic antipsychotic medication, beacuse AHs are Glu-mediated (Risperidone/Clozapine example)

28 Glutamat nivå i temporale og frontale områder Hugdahl, Craven, Nygård et al., Schizophrenia Research (2015)

29 r =.490, p <.05 r =.551, p <.05 r =.027, n.s. r =.141, n.s. Hugdahl, Craven, Nygård et al., Schizophrenia Research (2015)

30 r =.535, p <.05 r =.634, p <.05 r = -.031, n.s. r = -.079, n.s. Hugdahl, Craven, Nygård et al., Schizophrenia Research (2015)

31 Oppsummering og noen kritiske refleksjoner fmri er i utgangspunktet et forskningsredskap, og ikke et redskap for diagnose og behandling, men blir mer og mer tatt i bruk i klinikken fmri kan kun si noe om et område i hjernen er involvert i en spesifikk kognitiv funksjon, men ikke om området er nødvendig eller tilstrekkelig for funksjonen.fmri bør suppleres med andre MR modaliteter for å oppnå synergi på tvers av forklaringsnivåer...likevel er "take home message" at fmri har "revolusjonert" nevrovitenskapen, både grunnforskning og anvendt/klinisk nevroforskning, og er på vei inn i klinikken innenfor psykiatri/psykologi, nevrologi, nevrokirurgi, radiologi

32