Helseeffekter av østrogenlignende miljøgifter. Unni Syversen, Avdeling for Endokrinologi, St. Olavs hospital, Trondheim

Transkript

1 Helseeffekter av østrogenlignende miljøgifter Unni Syversen, Avdeling for Endokrinologi, St. Olavs hospital, Trondheim

2 Observasjoner som har vært satt i sammenheng med østrogenlignende miljøgifter Dobling av incidensen av sykdommer i reproduktive organer hos menn siste år Halvering av spermieantallet hos menn Lignende abnormaliteter finnes hos sønner av kvinner som har vært eksponert for diethylstilbøstrol under graviditeten Økende forekomst av brystcancer hos kvinner

3 Tilstander som postuleres å være resultat av økt østrogeneksposisjon hos menn Testiscancer Prostatacancer og hyperplasi Manglende descens av testiklene Abnormaliteter i urethra (hypospadi) Redusert sædvolum

4 Manglende descens av testiklene og hypospadi

5 Tilstander som følge av økt østrogeneksposisjon hos kvinner Malformasjoner i genital-tractus Cancer i genitalia Prematur pubertet Menstruasjonsforstyrrelser Endometriose Redusert fertilitet Cancer mammae Polycystisk ovarialsyndrom (PCOS)

6 Endring i østrogeneksposisjon og metabolisme Endring av diett Økt fedmetendens Syntetisk østrogen fra p-piller i drikkevannet Økning av østrogenlignende miljøgifter

7 Endringer i diett Overgang til lavfiberdiett Økning av matvarer som inneholder østrogenlignende substanser, f.eks. soya Økt inntak av meieriprodukter (kumelk inneholder østrogener, ødelegges ved pasturisering) Bruk av anabole østrogener i dyrefor (forbudt i Europa i 1981)

8 Phytoøstrogener Definisjon:Substanser i planter som har strukturelle og funksjonelle egenskaper som ligner på 17-beta-østradiol som produseres Hovedgrupper: Isoflavoner Coumestans Mycoøstrogener

9 Fødemidler som inneholder phytoøstrogener Kaffe Marihuana Diverse grønnsaker Soya Korn

10 Mulige effekter av phytoøstrogener hos pattedyr Effekter på reproduktive organer som kan resultere i infertilitet/abort Generelle metabolske effekter

11 Generelle metabolske og andre effekter av phytoøstrogener Påvirkning av enzymaktivitet i lever Påvirkning av beinmetabolisme? Hjerte-kar-effekter? Brystcancer +/- Effekt på menopausesymptomer

12 Østrogenlignende miljøgifter Klorinerte organiske stoffer: Atrazine Chlordane DDT Endosulfan Kepone Methoxychlor Noen PCB`s

13 Østrogenlignende miljøgifter PLASTIKK: Bisphenol A Nonylphenol MEDIKAMENTER: Syntetiske østrogener Cimetidin BENSIN: Aromatiske hydrocarboner

14 Eksposisjon for xenoøstrogener Animalsk fett (xenoøstrogener akkumuleres i fettvev), obs: Slanking Morsmelk Olje fra korn og beslektede flerumettede fettsyrer Luft- og vann-forurensning Eksposisjon på jobben

15 Eksposisjon for xenoøstrogener In utero Barndom Voksen alder?

16 Virkningsmekanisme for phytoøstrogener og andre østrogenlignende substanser Østrogenagonist Østrogenantagonist Kombinert agonist/antagonist Via andre mekanismer

17 Dieldrin/Toxaphen, affinitet til østrogenreceptor Hver for seg har de lav affinitet til østrogenreceptor Ved å kombinere disse øker affiniteten 1000 ganger østradiol dieldrin toxaphen

18 Potens til ulike østrogenlignende miljøgifter De fleste har potens fra 1/50-1/ av naturlig østrogen Eksempler: Pesticidene dieldrin, toxaphen og endosulfan har affinitet til østrogenreceptor som er ca. 1/ av østradiols affinitet Imidlertid er mange av disse substansene effektive i lavere doser enn østrogen pga de ikke er proteinbundne

19 Testis-cancer, insidens Insidensen har økt dramatisk siste 50 år Økning både i seminomer og nonseminomer Mest vanlige cancer blant unge menn i mange land Livstidsrisiko for å utvikle testiscancer er ca 1% i Danmark Markerte forskjeller mellom raser og geografiske områder

20 Behandling med diethylstilboestrol (DES) hos gravide kvinner DES ble forskrevet til ca. 5 millioner fra slutten av 1940 til begynnelsen av årene for å forebygge abort og graviditetskomplikasjoner Imidlertid assosiert med signifikant økning i abort, neonatal død og prematur fødsel Økning av forstyrrelser i reproduksjonssystemet hos avkommet

21 Effekter av DES på cancer- incidens hos guttebarn Doblet insidens av testiscancer sammenlignet med befolkningen forøvrig Økt insidens av prostata-hyperplasi og cancer?

22 Mekanisme for utvikling av testicular dysgenesis syndrome (TDS) Eksposisjon for syntetisk østrogen (DES) eller østrogenlignende miljøgifter in utero Forstyrrelse i funksjonen av Sertoli-cellene og dermed nedsatt germinalcelle-differensiering redusert sædkvalitet og testiscancer Redusert Leydigcellefunksjon og insuffisient androgen hypospadi og manglende descens av testis

23 Miljøgifter som har vært satt i sammenheng med brystcancer DDT- insecticid PCB`s - komponenter i elektrisk isolasjon DDT

24 DDT/Atrazin og brystcancer, dyreforsøk DDT induserer brystcancer Injeksjon av DDT akselerer veksten av brystcancer hos hann-mus Atrazin-injeksjoner øker incidensen av brystcancer hos hann-mus

25 Studier som viser sammenheng mellom brystcancer og DDT-eks. 58 kvinner med brystcancer hadde høyere nivå av DDT i blod enn 171 kvinner i samme aldersgruppe og med tilsvarende risikofaktorer Kvinnene som hadde høyest DDT-nivå i blod hadde 4 x høyere risiko enn de med lavest DDT-nivå (Mary S Wolff et al.)

26 Brystcancer/DDT Eric Dewailly: Undersøkelse av biopsier fra 41 kvinner med brystcancer viste høyere konsentrasjoner av DDT og PCB`s hos de med østrogen-responsive cancere

27

28 Dioksiner Polyaromatiske hydrokarboner med to sammenbundne benzenringer: Polyklorerte dibenzo-p-dioksiner Polyklorerte dibenzofuraner 2,3,7,8-tetraklorodibenzo-paradioksin (TCDD) er mest toksisk og best karakterisert

29 Eksponering for dioksiner Oppstår som biprodukter ved annen kjemisk produksjon, spesilet ved fremstilling av klorfenolbaserte plantevernsmidler Dannes ved forbrenning av organisk materiale sammen med klor, ved klorbleking av papir, forbrenning av søppel og kloakk, bestanddel i eksos fra blyholdig bensin

30 Viktigste kilder for utslipp av dioksiner i Norge Metallindustrien på Herøya, Kristiansand og Kirkenes Søppelforbrenningsverk Forekommer som forurensning i industrikjemikalier

31 Human eksponering Vesentlig gjennom mat, særlig fete matvarer: torskelever innmat fra krabbe smør og margarin (20%)

32 Akkumulasjon av dioksiner Fettvev Morsmelk Også hos befolkningsgrupper uten kjent eksponering Høye nivåer av dioksiner funnet hos fiskere fra Grenlandsområdet Ukentlig dose på 0-35 pg TCDD/kg kroppsvekt antaes å være akseptabelt

33 Helsemessige effekter av dioksiner Akutt toxicitet Cancer (lever, lunge, hud, lymfatiske system) Teratogenese Effekter på reproduksjon Immunosuppresjon Neurologiske effekter Kloracne Reduserer bentettheten hos forsøksdyr

34 Agent orange Food as a source of dioxin exposure in the residents of Bien Hoa City, Vietnam.

35 Effekter på reproduksjon TCDD gir atrofi av Leydigceller hos hannrotter Tap av germinalceller, degenerasjon av spermatocytter og nedsatt testosteronnivå Høye TCDD-doser gir anovulasjon hos hunndyr Høye TCDD-nivåer gir nedsatte serumnivåer av 17-b-østradiol, muligens pga induksjon av mikrosomale enzymer i lever

36 Virkningsmekanisme for dioksiner Binding til arylhydrokarbon-receptor i cellenes cytoplasma, derved induseres en liten gruppe metabolske enzymer og cytokiner Videre forstyrres cellenes hormon-signalisering og både antiøstrogene, vitamin A-hemmende og thyroxin-hemmende effekter er beskrevet Også effekter på intracellulær vekstfaktorsignalisering