TRPV1-ANTAGONISTER OG ANVENDELSER DERAV

Transkript

1 TRPV1-ANTAGONISTER OG ANVENDELSER DERAV 1 Denne patentsøknaden krever å dra fordel av provisorisk US-søknadsnr. 60/926,661, inngitt 27. april 07, provisorisk US-søknadsnr. 60/930,036, inngitt 11. mai 07, provisorisk US-søknadsnr. 60/937,003, inngitt 21. juni 07 og provisorisk US-søknadsnr. 60/962,409, inngitt 27. juli OPPFINNELSENS OMRÅDE 1 Oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel III og farmasøytisk akseptable salter derav, sammensetninger omfattende en virkningsfull mengde av en forbindelse med formelen III og forbindelser for anvendelse i behandlingen eller forebyggingen av en tilstand slik som smerte, UI, et sår, IBD og IBS, omfattende administrering til et dyr med behov for det av en virkningsfull mengde av en forbindelse med formelen III. 2. OPPFINNELSENS BAKGRUNN 2 30 Smerte er det vanligste symptomet som pasienter oppsøker lege og behandling for. Smerte kan være akutt eller kronisk. Mens akutt smerte vanligvis er selvbegrenset, vedvarer kronisk smerte i 3 måneder eller lenger, og kan føre til vesentlige endringer i en pasients personlighet, livsstil, funksjonsevne og samlede livskvalitet (K.M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine 0 7 (J.C. Bennett and F. Plum eds.,. utg. 1996)). Kronisk smerte kan videre klassifiseres som enten nociseptiv eller nevropatisk. Nociceptiv smerte inkluderer vevsskadeindusert smerte og inflammatorisk smerte slik som assosiert med artritt. Nevropatisk smerte skyldes skade på det perifere eller sentrale nervesystemet og opprettholdes ved avvikende somatosensorisk prosessering. Det finnes mye dokumentasjon om vanilloidreseptorers aktivitet (V. Di Marzo et al., Current Opinion in Neurobiology 12: (02)) ved smerteprosessering.

2 2 Nociceptiv smerte styres tradisjonelt av administrering av ikke-opioide analgetika, slik som acetylsalisylsyre, kolinmagnesiumtrisalisylat, acetaminofen, ibuprofen, fenoprofen, diflusinal og naproksen; eller opioide analgetika, inkludert morfin, hydromorfon, metadon, levorfanol, fentanyl, oksykodon og oksymorfon. Id. Nevropatisk smerte, som kan være vanskelig å behandle, har i tillegg til behandlingene anført over også vært behandlet med antiepileptika (f.eks. gabapentin, karbamazepin, valproinsyre, topiramat, fenytoin), NMDAantagonister (f.eks. ketamin, dekstrometorfan), topisk lidokain (for postherpetisk nevralgi) og trisykliske antidepressiva (f.eks. fluoksetin, sertralin og amitriptylin). 1 UI er ukontrollerbar urinering, generelt forårsaket av ustabilitet i blære-detrusormuskelen. UI berører mennesker i alle aldre og nivåer av fysisk helse, både i helsepleiesituasjoner og i samfunnet i sin helhet. Fysiologisk blæresammentrekning skyldes i høy grad acetylkolinindusert stimulering av postganglioniske muskarinreseptorsteder på blærens glatte muskulatur. Behandlinger for UI inkluderer administreringen av legemiddel som har blæreavslappende egenskaper, hvilket bidrar til å regulere overaktivitet i blæredetrusor-muskelen. Ingen av de eksisterende kommersielle legemiddelbehandlingene for UI har oppnådd full suksess hos alle klasser av UI-pasienter, og behandlingen har heller ikke forekommet uten signifikante bivirkninger Behandling av sår involverer typisk reduksjon eller inhibering av de aggressive faktorene. Antacider slik som aluminiumhydroksid, magnesiumhydroksid, natriumbikarbonat og kalsiumbikarbonat kan for eksempel anvendes for å nøytralisere magesyrer. Antacider kan imidlertid forårsake alkalose, hvilket fører til kvalme, hodepine og svakhet. Antacider kan også interferere med absorpsjonen av andre legemiddel i blodstrømmen og forårsake diaré. 3 H 2 -antagonister, slik som cimetidin, ranitidin, famotidin og nizatidin, anvendes også for å behandle sår. H 2 -antagonister fremmer sårtilheling ved reduksjon av magesyre og fordøyelsesenzymsekresjon frembrakt ved histamin og andre H 2 - agonister i magen og tolvfingertarmen. H 2 -antagonister kan imidlertid forårsake brystforstørrelse og impotens hos menn, mentale endringer (spesielt hos eldre), hodepine, ørhet, kvalme, myalgi, diaré, utslett og feber.

3 3 H +, K + - ATPase-inhibitorer slik som omeprazol og lansoprazol anvendes også for å behandle sår. H +, K + - ATPase-inhibitorer inhiberer produksjonen av enzymer som magen anvender for å utskille syre. Bivirkninger assosiert med H +, K + - ATPase-inhibitorer inkluderer kvalme, diaré, abdominal kolikk, hodepine, ørhet, somnolens, hudutslett og kortvarige forhøyelser av plasmaaktiviteten til aminotransferaser. Inflammatorisk tarmsykdom ("IBD") er en kronisk lidelse i hvilken tarmen blir betent, hvilket ofte forårsaker tilbakevendende abdominale kramper og diaré. De to typene av IBD er Crohns sykdom og ulcerøs kolitt. 1 Crohns sykdom, som kan inkludere regional enteritt, granulomatøs ileitt og ileokolitt, er en kronisk inflammasjon av tarmveggen. Crohns sykdom forekommer likt blant begge kjønn, og er vanligere hos jøder av østeuropeisk herkomst. De fleste tilfeller av Crohns sykdom begynner før 30-årsalderen, og flertallet starter mellom alderen 14 og 24. Sykdommen berører typisk den fulle tykkelsen av tarmveggen. Sykdommen berører generelt den laveste delen av tynntarmen (ileum) og tykktarmen, men kan forekomme i hvilken som helst del av fordøyelseskanalen. Kramper og diaré, bivirkninger assosiert med Crohns sykdom, kan lindres ved antikolinergika, difenoksylat, loperamid, deodorisert opiumtinktur eller kodein Når Crohns sykdom forårsaker at tarmen obstrueres, eller når abscesser eller fistler ikke leges, kan kirurgi være nødvendig for å fjerne syke deler av tarmen. Kirurgi helbreder imidlertid ikke sykdommen, og inflammasjon har en tendens til å vende tilbake der hvor tarmen er sammenføyd. I nesten halvparten av tilfellene trengs det en andre operasjon. The Merck Manual of Medical Information (R. Berkow ed., 1997). 3 Ulcerøs kolitt er en kronisk sykdom i hvilken tykktarmen blir betent og ulcerert, hvilket fører til episoder med blodig diaré, abdominale kramper og feber. Ulcerøs kolitt begynner vanligvis mellom alderen 1 og 30; en liten gruppe mennesker får imidlertid sitt første anfall mellom alderen 0 og 70. I motsetning til Crohns sykdom berører aldri ulcerøs kolitt tynntarmen og berører ikke tarmens fulle tykkelse. Sykdommen begynner vanligvis i rektum og sigmoidtykktarmen, og

4 4 sprer seg etter hvert delvis eller fullstendig gjennom hele tykktarmen. Årsaken til ulcerøs kolitt er ukjent. Behandling av ulcerøs kolitt er rettet mot regulering av inflammasjon, reduksjon av symptomer og erstatning av tapte fluider og næringsstoffer. Antikolinergika og lave doser av difenoksylat eller loperamid administreres for behandling av mild diaré. For mer intens diaré administreres høyere doser av difenoksylat eller loperamid, eller deodorisert opiumtinktur eller kodein. 1 Irritert tarm-syndrom ("IBS") er en motilitetslidelse i hele mage-tarm-kanalen, hvilket forårsaker abdominal smerte, forstoppelse og/eller diaré. IBS berører tre ganger flere kvinner enn menn. Ved IBS kan stimuli slik som stress, kosthold, legemiddel, hormoner eller irritasjonsstoffer forårsake at mage-tarm-kanalen sammentrekkes unormalt. Under en IBS-episode blir sammentrekningene av mage-tarm-kanalen sterkere og mer hyppige, hvilket resulterer i hurtig transport av næringsmiddel og avføring gjennom tynntarmen, hvilket ofte fører til diaré. Kramper skyldes de sterke sammentrekningene av tykktarmen og økt sensitivitet av smertereseptorer i tykktarmen. 2 Behandling av IBS involverer typisk modifisering av en IBS-pasients kosthold. Det anbefales ofte at en IBS-pasient unngår bønner, kål, sorbitol og fruktose. Et kosthold med lite fett og mye fiber kan også hjelpe noen IBS-pasienter. Regelmessig fysisk aktivitet kan også bidra til at mage-tarm-kanalen fungerer riktig. Legemiddel slik som propantelin som bremser mage-tarm-kanalens funksjon, er generelt ikke effektive for behandling av IBS. Antidiarémiddel, slik som difenoksylat og loperamid, hjelper mot diaré. The Merck Manual of Medical Information 2-26 (R. Berkow ed., 1997). 30 WO-publikasjonsnr. WO 98/31677 beskriver en klasse av aromatiske aminer avledet fra sykliske aminer som er nyttige som antidepressiva. WO-publikasjonsnr. WO 01/0277 beskriver en klasse av heterosykliske forbindelser som er natrium-/protonbytteinhibitorer. 3 WO-publikasjonsnr. WO 99/37304 beskriver substituerte oksoazaheterosyklyforbindelser som er nyttige for inhibering av faktor Xa.

5 US-patentnr. 6,248,76 av Anthony et al. og WO-publikasjonsnr. WO 97/3866 beskriver en klasse av piperidholdige forbindelser som inhiberer farnesylproteintransferase (Ftase). WO-publikasjonsnr. WO 98/31669 beskriver en klasse av aromatiske aminer avledet fra sykliske aminer som er nyttige som antidepressiva. WO-publikasjonsnr. WO 97/28140 beskriver en klasse av piperidiner avledet fra 1-(piperazin-1-yl)aryl(oksy/amino)karbonyl-4-aryl-piperidin som er nyttige som -HT IDb -reseptorantagonister. WO-publikasjonsnr. WO 97/3866 beskriver en klasse av piperidinholdige forbindelser som er nyttige som inhibitorer av farnesylproteintransferase. 1 US-patentnr. 4,797,419 av Moos et al. beskriver en klasse av ureaforbindelser for stimulering av frisettingen av acetylkolin som er nyttige for behandling av symptomer på senil kognitiv svikt. US-patentnr.,891,889 beskriver en klasse av substituerte piperidinforbindelser som er nyttige som inhibitorer av farnesylproteintransferase og farnesyleringen av onkogenproteinet Ras. 2 US-patentnr. 6,,129 av Cook et al. beskriver en klasse av dinitrogenheteroringer som er nyttige som antibiotika. US-patentnr.,29,998 av Habich et al. beskriver en klasse av benzooksazolylog benzotiazolyloksazolidoner som er nyttige som antibakterielle middel. 30 WO-publikasjonsnr. WO 01/7008 beskriver en klasse av 2- benzotiazolylureaderivater som er nyttige som inhibitorer av serin/treonin og tyrosinkinaser. 3 WO-publikasjonsnr. WO 02/08221 beskriver arylpiperazinforbindelser som er nyttige for behandling av kroniske og akutte smertetilstander, kløe og urininkontinens.

6 6 WO-publikasjonsnr. WO 00/9 beskriver aminopyrimidiner som er nyttige som sorbitoldehydrogenaseinhibitorer. JP-patentsøknadsnr av Kiyoshi et al. beskriver benzotiazolderivater som er nevronale HT3-reseptoragonister i tarmkanalens nervesystem, og som er nyttige for behandling av fordøyelseslidelser og pankreatisk insuffisiens. Tysk patentsøknadsnr av Rainer et al. beskriver en kiral smektisk flytende krystallblanding inneholdende forbindelser med 2 bundne (hetero)aromatiske ringer eller forbindelser med 3 bundne (hetero)aromatiske ringer. 1 M. Chu-Moyer et al., J. Med. Chem. 4:11-28 (02) beskriver heteroringsubstituerte piperazinopyrimidiner som er nyttige som sorbitoldehydrogenaseinhibitorer. B.G. Khadse et al., Bull. Haff. Instt. 1(3):27-32 (197) beskriver 2-(N 4 - substituert-n 1 -piperazinyl) pyrido(3,2-d)tiazoler og -nitro-2-(n 4 -substituert-n 1 - piperazinyl)benztiazoler som er nyttige som anthelmintika. US-patentsøknadpublikasjonsnr. US 04/ A1 og WO-publikasjonsnr. WO 04/0874 A1 beskriver en klasse av forbindelser som er nyttige for behandling av smerte. 2 US-patentsøknadpublikasjonsnr. US 06/ A1 og WO-publikasjonsnr. WO 0/ A 1 beskriver en klasse av forbindelser som er nyttige for behandling av smerte. 30 US-patentsøknadpublikasjonsnr. US 06/ A1 og WO-publikasjonsnr. WO 0/ A1 beskriver en klasse av forbindelser som er nyttige for behandling av smerte. 3 Det er imidlertid fremdeles et klart behov i teknikken for nye legemiddel som er nyttige for behandling eller forebygging av smerte, UI, et sår, IBD og IBS. Anførsel av hvilken som helst referanse i del 2 av denne patentsøknaden skal ikke tolkes som om en slik referanse er kjent teknikk i forhold til den foreliggende patentsøknaden.

7 7 3. KORT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN Oppfinnelsen omfatter forbindelser med formel III: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor den stiplede linjen, W, X, Ar 1, Ar 2, R 3, R 4 og m er som definert over for forbindelser med formel I, hvori Ar 1 er: R 1 er -Cl, -F eller -CF 3 ; hvori Ar 2 er: 1 R 14 er -H, -Cl, -F, -Br, -OCF 3, -(C 1 -C 6 )alkyl, -SO 2 CF 3, -SO 2 (C 1 -C 6 )alkyl, -OCH 3, - OCH 2 CH 3 eller -OCH(CH 3 ) 2, og foretrukket er -CF 3, -OCF 3, -Cl eller -F; R 14. er -H, -Cl, -F, -Br, -CH 3, -CH 2 CH 3, -OCH 3, -OCF 3 eller -OCH 2 CH 3 ; og hver R 8 og R 9 uavhengig er -H, -Cl, -Br, -F, -CH 3, -OCH 3, -OCH 2 CH 3, -CF 3, -OCF 3, iso-propyl eller tert-butyl. Forbindelser med formel III er svært løselige i vandige løsninger ved enten ph 6,8 eller ph 1,2, er usedvanlig sterke ved TRPV 1-reseptorer, har svært god biotilgjengelighet, har en høy terapeutisk indeks og antas å være svært virkningsfulle hos dyr for behandling av smerte. 2 En forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, er nyttig for behandling eller forebygging av smerte, UI, et sår, IBD eller IBS (hvor hver er en "tilstand") hos et dyr.

8 8 Oppfinnelsen vedrører også sammensetninger omfattende en virkningsfull mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient. Sammensetningene er nyttige for behandling eller forebygging av en tilstand hos et dyr. Oppfinnelsen vedrører videre forbindelser for anvendelse i behandling av en tilstand omfattende administrering til et dyr med behov for det av en virkningsfull mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav. 1 Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i produksjonen av et medikament for behandling og/eller forebygging av en tilstand. Oppfinnelsen vedrører videre forbindelser for anvendelse i forebygging av en tilstand omfattende administrering til et dyr med behov for det av en virkningsfull mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav. 2 Oppfinnelsen vedrører enda videre in vitro-fremgangsmåter for inhibering av kortvarig potensiell vanilloidreseptor 1 ("TRPV1," tidligere kjent som vanilloidreseptor 1 eller VR1)-funksjon i en celle, omfattende kontaktering av en celle i stand til ekspresjon av TRPV1 med en virkningsfull mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav. 30 Oppfinnelsen vedrører enda videre en fremgangsmåte for fremstilling av en sammensetning omfattende trinnet med blanding av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient. 3 Oppfinnelsen vedrører enda videre et kit omfattende av en beholder inneholdende en virkningsfull mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav.

9 9 Oppfinnelsen kan bedre forstås ved henvisning til følgende detaljerte beskrivelse og illustrerende eksempel, som skal eksemplifisere ikke-begrensende utførelsesformer av oppfinnelsen. 4. KORT BESKRIVELSE AV FIGURENE Fig brønners plate med forskjellige agonistløsninger (Agonist Plate). Sju forskjellige svovelsyreløsninger, eller agonistløsninger, med forskjellige konsentrasjoner av svovelsyre (H 2 SO 4 ) (fra 1,0 mm til 18 mm som angitt) ble anvendt for ph-assayet som angitt. For brønnene i rad A ble målingsbuffer anvendt alene. Sluttkonsentrasjonen av svovelsyre i brønnene for hver rad, etter en 1:4 fortynning av agonistløsningen, er også angitt i hver rad i parentes. Fig 2. ph-avhengige Ca 2+ -responser i TRPV1/CHO-celler. Ca 2+ -innstrømning i TRPV1/CHO-celler som målt ved Fura-2 AM-fluorescens er angitt på grafen innenfor hvert rektangulært felt. Grafen viser fluorescensintensiteten over tid og starter fra tilsetningen av agonistløsning. Hvert rektangulært felt viser ett forsøk utført i én brønn på en 96-brønners plate. Hver rad viser seks forsøk utført ved samme svovelsyresluttkonsentrasjon; svovelsyresluttkonsentrasjonen er angitt til venstre. Faktiske ph-verdier ble målt etter forsøket og er angitt over grafen. Ingen antagonister ble tilsatt i cellekulturen. Svovelsyresluttkonsentrasjoner på 3,2 og 3,3 mm produserte en egnet Ca 2+ -respons og ble valgt for etterfølgende assayer. Disse svovelsyresluttkonsentrasjonene kan oppnås ved 1:4 fortynninger av agonistløsning med svovelsyrekonsentrasjoner på henholdsvis 16,0 mm eller 16, mm (se fig. 1). Fig 3. (A) En 96-brønners plate med to forskjellige svovelsyrekonsentrasjoner. Brønner i kolonnene 1 til 6 hadde én svovelsyresluttkonsentrasjon; brønner i kolonnene 7 til 12 hadde en annen svovelsyresluttkonsentrasjon. Svovelsyresluttkonsentrasjonen ble nådd ved 1:4 fortynning av to forskjellige agonistløsninger med svovelsyrekonsentrasjoner på henholdsvis X mm og (X + 0,) mm. I forsøket beskrevet i avsnitt 2 i protokoll 2 ble X bestemt til å være 16 mm. (B) En 96-brønners plate med forskjellige testforbindelses-, eller antagonistkonsentrasjoner, angitt i nm. Det ble bare administrert én type testforbindelse per 96-brønners plate. Siden to forskjellige svovelsyrekonsentrasjoner ble anvendt (kolonnene 1 6 sammenlignet med kolonnene 7 12), ble sju brønner testet for hver kombinasjon av testforbindelseskonsentrasjon og agonistløsning (f.eks. ble brønnene A1, B1, C1,

10 E1, F1, G1 og H1 testet for testforbindelseskonsentrasjon 0,977 nm og agonistløsning med svovelsyreløsning X mm). Brønnene i rad D inkluderer ikke en antagonist for å måle den maksimale Ca 2+ -responsen.. DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN.1 FORBINDELSER MED FORMEL I Forbindelser med formel I er beskrevet: eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, hvor W, X, Ar 1, Ar 2, R 3, R 4, R og m er som definert over for forbindelser med formel I. 1 Visse aspekter ved formel I presenteres under. I ett aspekt er en forbindelse med formel I et farmasøytisk akseptabelt derivat av en forbindelse med formel I. I et annet aspekt er en forbindelse med formel I en forbindelse med formel I hvori derivatet er et farmasøytisk akseptabelt salt. I et annet aspekt er en forbindelse med formel I et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel I. 2 I et annet aspekt er Ar 1 en pyridylgruppe. I et annet aspekt er Ar 1 en pyrimidinylgruppe. 30 I et annet aspekt er Ar 1 en pyrazinylgruppe. I et annet aspekt er Ar 1 pyridazinylgruppe.

11 11 I et annet aspekt er W C. I et annet aspekt er W N. I et annet aspekt er X O. I et annet aspekt er X S. I et annet aspekt er X N-CN. I et annet aspekt er X N-OH. 1 I et annet aspekt er X N-OR. I et annet aspekt er Ar 2 en benzoimidazolylgruppe. I et annet aspekt er Ar 2 en benzotiazolylgruppe. I et annet aspekt er Ar 2 en benzooksazolylgruppe. I et annet aspekt er Ar 2 2 I et annet aspekt er Ar 2 I et annet aspekt er Ar 2 I et annet aspekt er Ar 2

12 12 I et annet aspekt er Ar 2 I et annet aspekt er Ar 2 I et annet aspekt er Ar 2 I et annet aspekt er Ar 2 I et annet aspekt er Ar 2 1 I et annet aspekt er Ar 2

13 13 I et annet aspekt er n eller p 1. I et annet aspekt er n eller p 2. I et annet aspekt er n 3. I et annet aspekt er m 2. I et annet aspekt er hver R 3 uavhengig -H eller (C 1 -C 6 )alkyl. 1 I et annet aspekt danner to R 3 -grupper sammen en (C 2 -C 6 )bro, som er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 uavhengig valgt R 8 -grupper, og hvilken bro eventuelt inneholder -HC=CH- innenfor (C 2 -C 6 )broen. I et annet aspekt danner to R 3 -grupper sammen en (C 2 -C 6 )bro, som er usubstituert eller substituert med en R 8 -gruppe, og hvilken bro eventuelt inneholder -HC=CH- innenfor (C 2 -C 6 )broen. I et annet aspekt danner to R 3 -grupper sammen en (C 2 -C 3 )bro, som er usubstituert eller substituert med en R 8 -gruppe, og hvilken bro eventuelt inneholder -HC=CH- innenfor (C 2 -C 3 )broen. 2 I et annet aspekt danner to R 3 -grupper sammen en (C 2 -C 3 )bro, som er usubstituert og hvilken bro eventuelt inneholder -HC=CH- innenfor (C 2 -C 3 )broen. 30 I et annet aspekt danner to R 3 -grupper sammen en (C 2 )bro, en -HC=CH-bro eller en (C 3 )bro, hver av hvilke er usubstituert. I et annet aspekt danner to R 3 -grupper sammen en (C 2 -C 6 )bro, som er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 uavhengig valgte R 8 -grupper, hvilken bro eventuelt inneholder -HC=CH- innenfor (C 2 -C 6 )broen og hvilken bro

14 14 forbinder posisjoner 2 og 6 av piperidin-, 1,2,3,6-tetrahydropyridin- eller piperazinringen. I et annet aspekt danner to R 3 -grupper sammen en (C 2 -C 6 )bro, som er usubstituert eller substituert med en R 8 -gruppe, hvilken bro eventuelt inneholder -HC=CH- innenfor (C 2 -C 6 )broen og hvilken bro forbinder posisjoner 2 og 6 av piperidin-, 1,2,3,6-tetrahydropyridin- eller piperazinringen. I et annet aspekt danner to R 3 -grupper sammen en (C 2 -C 3 )bro, som er usubstituert eller substituert med en R 8 -gruppe, hvilken bro eventuelt inneholder -HC=CH- innenfor (C 2 -C 3 )broen og hvilken bro forbinder posisjoner 2 og 6 av piperidin-, 1,2,3,6-tetrahydropyridin- eller piperazinringen. 1 I et annet aspekt danner to R 3 -grupper sammen en (C 2 -C 3 )bro, som er usubstituert, hvilken bro eventuelt inneholder -HC=CH- innenfor (C 2 -C 3 )broen og hvilken bro forbinder posisjoner 2 og 6 av piperidin-, 1,2,3,6-tetrahydropyridineller piperazinringen. I et annet aspekt danner to R 3 -grupper sammen en (C 2 )bro, en -HC=CH-bro eller en(c 3 )bro, hver av hvilke er usubstituert og hvilken bro forbinder posisjoner 2 og 6 av piperidin-, 1,2,3,6-tetrahydropyridin- eller piperazinringen. I et annet aspekt danner to R 3 -grupper sammen en -CH 2 -N(R a )-CH 2 - bro (B1), en 2 -bro (B2) eller en 30 -bro (B3); hvori R a er valgt fra -H, -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 3 -C 8 )sykloalkyl, -CH 2 -C(O)-R c, -(CH 2 )- C(O)-OR c, -(CH 2 )-C(O)-N(R c ) 2, -(CH 2 ) 2 -O-R c, -(CH 2 ) 2 -S(O) 2 -N(R c ) 2 eller -(CH 2 ) 2 - N(R c )S(O) 2 -R c ; R h er valgt fra:

15 1 (a) -H, -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 3 -C 8 )sykloalkyl, -(3- til 7-leddet)heterosyklus, -N(R c ) 2, - N(R c )-(C 3 -C 8 )sykloalkyl eller -N(R c )-(3- til 7-leddet)heterosyklus; eller (b) -fenyl, -(- eller 6-leddet)heteroaryl, -N(R c )-fenyl eller -N(R c )-(-til - leddet)heteroaryl, der hver av disse er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 uavhengig valgte R 7 -grupper; og hver R c uavhengig er valgt fra -H eller -(C 1 -C 4 )alkyl; I et annet aspekt forbinder B1-, B2- eller B3-broen posisjoner 2 og 6 av piperidin-, 1,2,3,6-tetrahydropyridin- eller piperazinringen. I et annet aspekt danner to R 3 -grupper sammen en bisyklo-gruppe for å gi én av de følgende strukturene, 1 I et annet aspekt er m 1. I et annet aspekt er m 0. I et annet aspekt er s eller q 0. I et annet aspekt er s eller q 1. I et annet aspekt er s eller q 2. 2 I et annet aspekt er R 1 -H. I et annet aspekt er R 1 -halo. 30 I et annet aspekt er R 1 -Cl. I et annet aspekt er R 1 -F.

16 16 I et annet aspekt er R 1 -CH 3. I et annet aspekt er R 1 -NO 2. I et annet aspekt er R 1 -CN. I et annet aspekt er R 1 -OH. I et annet aspekt er R 1 -OCH 3. I et annet aspekt er R 1 -NH 2. 1 I et annet aspekt er R 1 -C(halo) 3. I et annet aspekt er R 1 -CF 3. I et annet aspekt er R 1 -CH(halo) 2. I et annet aspekt er R 1 -CH 2 (halo). I et annet aspekt er Ar 1 en pyridylgruppe, og n er 1. 2 I et annet aspekt er Ar 1 en pyrazinylgruppe, og p er 1. I et annet aspekt er Ar 1 en pyrimidinylgruppe, og p er 1. I et annet aspekt er, Ar 1 en pyridazinylgruppe, og p er I et annet aspekt, når n og p er 1, så må R 2 være Q. I et annet aspekt er Q

17 17 I et annet aspekt er Q I et annet aspekt er Q I et annet aspekt er Q I et annet aspekt er Q 1

18 18 I et annet aspekt er Q I et annet aspekt er Q 1 I et annet aspekt er Q

19 19 I et annet aspekt er Q I et annet aspekt er Q I et annet aspekt er Q I et annet aspekt er Q 1

20 I et annet aspekt er Q I et annet aspekt er Q I et annet aspekt er Q I et annet aspekt er Q 1 I et annet aspekt er J -OR, -SR eller -N(R ) 2. I et annet aspekt er J -OR. I et annet aspekt er J -OH. I et annet aspekt er J -CN. I et annet aspekt er Z 1 -H. I et annet aspekt er Z 1 -OH.

21 21 I et annet aspekt er Z 1 -OCH 3. I et annet aspekt er Z 1 -CH 2 OH. I et annet aspekt er Z 2 -CH 2 -OR 7. I et annet aspekt er Z 2 -CH 2 OH. I et annet aspekt er Z 2 -H, -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 )-C 6 )alkynyl, -fenyl eller -halo. I et annet aspekt er Z 2 -H. 1 I et annet aspekt er Z 2 -CH 3. I et annet aspekt er Z 3 -H. I et annet aspekt er Z 3 -CH 3. I et annet aspekt er Z 4 -H. I et annet aspekt er Z 4 -(C 1 -C 6 )alkyl. 2 I et annet aspekt er Z 4 -N(R ) 2. I et annet aspekt er Z 4 -OR. 30 I et annet aspekt er Z 4 -OH. I et annet aspekt er Q

22 22 I et annet aspekt er Q I et annet aspekt er Q I et annet aspekt er Q 1

23 23 I et annet aspekt er Q I et annet aspekt er Q I et annet aspekt er Q I et annet aspekt er Q I et annet aspekt er m I, og R 3 er -(C 1 -C 6 )alkyl. 1 I et annet aspekt er m 1, og R 3 er -CH 3. I et annet aspekt er m 0. I et annet aspekt er R 4 -OH. I et annet aspekt er R 4 -OCF 3 I et annet aspekt er R 4 -halo.

24 24 I et annet aspekt er R 4 -F. I et annet aspekt er R 4 -Cl. I et annet aspekt er R 4 -(C 1 -C 6 )alkyl. I et annet aspekt er R 4 -CH 3. I et annet aspekt er R 4 -CH 2 OH. I et annet aspekt er R 4 -CH 2 Cl. I et annet aspekt er R 4 -CH 2 Br. 1 I et annet aspekt er R 4 -CH 2 I. I et annet aspekt er R 4 -CH 2 F. I et annet aspekt er R 4 -CH(halo) 2. I et annet aspekt er R 4 -CF 3. I et annet aspekt er R 4 -NO 2. 2 I et annet aspekt er R 4 -OR. I et annet aspekt er R 4 -SR. 30 I et annet aspekt er R 4 -C(O)R. I et annet aspekt er R 4 -COOH. I et annet aspekt er R 4 -C(O)H. 3 I et annet aspekt er R 4 -COOR. I et annet aspekt er R 4 -OC(O)R.

25 2 I et annet aspekt er R 4 -SO 2 R. I et annet aspekt er R 4 -OC(O)NH. I et annet aspekt er R 4 -NHC(O)R 13. I et annet aspekt er R 4 -CON(R 13 ) 2. I et annet aspekt er hver R uavhengig -H eller -(C 1 -C 6 )alkyl. I et annet aspekt er hver R -H. 1 I et annet aspekt er hver R -(C 1 -C 6 )alkyl. I et annet aspekt er Ar 2 en benzotiazolyl-, benzoimidazolyl- eller benzooksazolylgruppe; og minst én av R 8 og R 9 er -H. I et annet aspekt er Ar 2 en benzotiazolyl-, benzoimidazolyl- eller benzooksazolylgruppe; og minst én av R 8 og R 9 ikke er -H. I et annet aspekt er Ar 2 en benzotiazolyl-, benzoimidazolyl- eller benzooksazolylgruppe; og minst én av R 8 og R 9 er -halo. 2 I et annet aspekt er Ar 2 s er 1 og R 14 er -(C 1 -C 6 )alkyl, -halo, -C(halo) 3, -OC(halo) 3, -OR 7, -N(R 7 ) 2, -SO 2 R 7 eller -SO 2 C(halo) I et annet aspekt er Ar 2 s er 2 og hver R 14 -gruppe er uavhengig -(C 1 -C 6 )alkyl, -halo, -C(halo) 3, - OC(halo) 3, -OR 7, -N(R 7 ) 2, -SO 2 R 7 eller -SO 2 C(halo) 3.

26 26 I et annet aspekt er R 4 -halo, n eller p er 1, R 2 er Q, hvori Q er hvori J er -OR. I et annet aspekt er R 4 -halo, n eller p er 1, R 2 er Q, hvori Q er hvori J er -OR og Z 1 er -OR 7. I et annet aspekt er R 4 -halo, n eller p er 1, R 2 er Q, hvori Q er hvori J er -OR og Z 1 er -CH 2 OR 7. I et annet aspekt er R 4 -halo, n eller p er 1, R 2 er Q, hvori Q er 1 hvori Z 4 er -OR. I et annet aspekt er R 4 -halo, n eller p er 1, R 2 er Q, hvori Q er hvori J er -OH. I et annet aspekt er R 4 -halo, n eller p er 1, R 2 er Q, hvori Q er 2 hvori J er -OH og Z 1 er -OH. I et annet aspekt er R 4 -halo, n eller p er 1, R 2 er Q, hvori Q er hvori J er -OH og Z 1 er -CH 2 OH.

27 27 I et annet aspekt er R 4 -F, n eller p er 1, R 2 er Q, hvori Q er hvori J er -OH og Z 1 er OH. I et annet aspekt er R 4 -F, n eller p er 1, R 2 er Q, hvori Q er hvori J er -OH og Z 1 er -CH 2 OH. I et annet aspekt er R 1 -halo, R 4 er -halo, n eller p er 1, R 2 er Q, hvori Q er hvori J er -OR. I et annet aspekt er R 1 -halo, R 4 er -halo, n eller p er 1, R 2 er Q, hvori Q er 1 hvori J er -OR og Z 1 er OR 7. I et annet aspekt er R 1 -halo, R 4 er -halo, n eller p er 1, R 2 er Q, hvori Q er hvori J er -OR og Z 1 er -CH 2 OR 7. I et annet aspekt er R 1 -halo, R 4 er -halo, n eller p er 1, R 2 er Q, hvori Q er 2 hvori Z 4 er -OR. I et annet aspekt er R 1 -Cl, R 4 er -F, n eller p er 1, R 2 er Q, hvori Q er hvori J er -OR.

28 28 I et annet aspekt er R 1 -Cl, R 4 er -F, n eller p er 1, R 2 er Q, hvori Q er hvori J er -OR og Z 1 er -OR 7. I et annet aspekt er R 1 -Cl, R 4 er -F, n eller p er 1, R 2 er Q, hvori Q er hvori J er -OR og Z 1 er -CH 2 OR 7. I et annet aspekt er R 1 -Cl, R 4 er -F, n eller p er 1, R 2 er Q, hvori Q er hvori Z 4 er -OR. I et annet aspekt er R 1 -Cl, R 4 er -F, n eller p er 1, R 2 er Q, hvori Q er 1 hvori J er -OH I et annet aspekt er R 1 -Cl, R 4 er -F, n eller p er 1, R 2 er Q, hvori Q er hvori J er -OH og Z 1 er -OH. I et annet aspekt er R 1 -Cl, R 4 er -F, n eller p er 1, R 2 er Q, hvori Q er 2 hvori J er -OH og Z 1 er -CH 2 OH. I et annet aspekt er Ar 1 en pyridylgruppe, hvori n er 1 og R 2 er Q. I et annet aspekt er Ar 1 en pyndylgruppe, hvori n er 1, R 2 er Q og Q er

29 29 hvori J er -OH. I et annet aspekt er Ar 1 en pyridylgruppe, hvori n er 1, R 2 er Q og Q er hvori J er -OR og Z 1 er -OR 7. I et annet aspekt er Ar 1 en pyridylgruppe, hvori n er 1, R 2 er Q og Q er hvori J er -OH og Z 1 er -OH. I et annet aspekt er Ar 1 en pyridylgruppe, hvori n er 1, R 2 er Q og Q er 1 hvori J er -OR og Z 1 er -CH 2 OR 7. I et annet aspekt er Ar 1 en pyridylgruppe, hvori n er 1, R 2 er Q og Q er hvori J er -OH og Z 1 er -CH 2 OH. I et annet aspekt er Ar 1 en pyridylgruppe, hvori n er 1, R 2 er Q og Q er hvori Z 4 er -OR. 2 I et annet aspekt er R 1 -halo, R 4 er -halo og Ar 1 er en pyridylgruppe, hvori n er 1, R 2 er Q og Q er hvori J er -OR, Z 1 er -OR 7.

30 30 I et annet aspekt er R 1 -halo, R 4 er -halo og Ar 1 er en pyridylgruppe, hvori n er 1, R 2 er Q og Q er hvori J er -OH, Z 1 er -OH. I et annet aspekt er R -halo, R 4 er -halo og Ar 1 er en pyridylgruppe, hvori n er 1, R 2 er Q og Q er hvori J er -OR, Z 1 er -CH 2 OR 7. I et annet aspekt er R 1 -halo, R 4 er -halo og Ar 1 er en pyridylgruppe, hvori n er 1, R 2 er Q og Q er 1 hvori J er -OH, Z 1 er -CH 2 OH. I et annet aspekt er R 1 -halo, R 4 er -halo og Ar 1 er en pyridylgruppe, hvori n er 1, R 2 er Q og Q er hvori J er -OH, Z 1 er -OH, Ar 2 er benzotiazolyl, hvori minst én av R 8 eller R 9 ikke er -H. I et annet aspekt er R 1 -halo, R 4 er -halo og Ar 1 er en pyndylgruppe, hvori n er 1, R 2 er Q og Q er 2 hvori J er -OH, Z 1 er -CH 2 OH, Ar 2 er benzotiazolyl, hvori minst én av R 8 eller R 9 ikke er -H. I et annet aspekt er R 1 -halo, R 4 er -halo og Ar 1 er en pyndylgruppe, hvori n er 1, R 2 er Q og Q er

31 31 hvori J er -OH, Z 1 er -OH, Ar 2 er benzooksazolyl, hvori minst én av R 8 eller R 9 ikke er -H. I et annet aspekt er R 1 -halo, R 4 er -halo og Ar 1 er en pyridylgruppe, hvori n er 1, R 2 er Q og Q er hvori J er -OH, Z 1 er -CH 2 OH, Ar 2 er benzooksazolyl, hvori minst én av R 8 eller R 9 ikke er -H. I et annet aspekt er R -halo, R 4 er -halo og Ar 1 er en pyridylgruppe, hvori n er 1, R 2 er Q og Q er 1 hvori J er -OH, Z 1 er -OH, Ar 2 er benzoimidazolyl, hvori minst én av R 8 eller R 9 ikke er -H. I et annet aspekt er R 1 -halo, R 4 er -halo og Ar 1 er en pyridylgruppe, hvori n er 1, R 2 er Q og Q er hvori J er -OH, Z 1 er -CH 2 OH, Ar 2 er benzoimidazolyl, hvori minst én av R 8 eller R 9 ikke er -H. I et annet aspekt er R 1 -halo, R 4 er -halo og Ar 1 er en pyridylgruppe, hvori n er 1, R 2 er Q og Q er 2 hvori J er -OH, Z 1 er -OH, Ar 2 er fenyl, hvori s er 0 eller 1. I et annet aspekt er R 1 -halo, R 4 er -halo og Ar 1 er en pyridylgruppe, hvori n er 1, R 2 er Q og Q er

32 32 hvori J er -OH, Z 1 er -CH 2 OH, Ar 2 er fenyl, hvori s er 0 eller 1. I et annet aspekt er R 1 -halo, R 4 er -halo og Ar 1 er en pyndylgruppe, hvori n er 1, R 2 er Q og Q er hvori J er -OH, Z 1 er -OH, Ar 2 er fenyl, hvori s er 2. I et annet aspekt er R 1 -halo, R 4 er -halo og Ar 1 er en pyndylgruppe, hvori n er 1, R 2 er Q og Q er hvori J er -OH, Z 1 er CH 2 OH, Ar 2 er fenyl, hvori s er 2. 1 I et annet aspekt er den stiplede linjen en dobbeltbinding, n eller p er 1, R 2 er Q, hvori Q er hvori J er -OR. I et annet aspekt er den stiplede linjen en dobbeltbinding, n eller p er 1, R 2 er Q, hvori Q er hvori J er -OR og Z 1 er OR 7. 2 I et annet aspekt er den stiplede linjen en dobbeltbinding, n eller p er 1, R 2 er Q, hvori Q er hvori J er -OR og Z 1 er -CH 2 OR 7.

33 33 I et annet aspekt er den stiplede linjen en dobbeltbinding, n eller p er 1, R 2 er Q, hvori Q er hvori Z 4 er -OR. I et annet aspekt er den stiplede linjen en dobbeltbinding, n eller p er 1, R 2 er Q, hvori Q er hvori J er -OH. I et annet aspekt er den stiplede linjen en dobbeltbinding, n eller p er 1, R 2 er Q, hvori Q er 1 hvori J er -OH og Z 1 er -OH. I et annet aspekt er den stiplede linjen en dobbeltbinding, n eller p er 1, R 2 er Q, hvori Q er hvori J er -OH og Z 1 er -CH 2 OH. I et annet aspekt er den stiplede linjen en dobbeltbinding, R 1 er -halo, n eller p er 1, R 2 er Q, hvori Q er 2 hvori J er -OH. I et annet aspekt er den stiplede linjen en dobbeltbinding, R 1 er -halo, n eller p er 1, R 2 er Q, hvori Q er 30 hvori J er -OH og Z 1 er -OH.

34 34 I et annet aspekt er den stiplede linjen en dobbeltbinding, R 1 er -halo, n eller p er 1, R 2 er Q, hvori Q er hvori J er -OH og Z 1 er -CH 2 OH. I et annet aspekt er den stiplede linjen en dobbeltbinding, R 1 er -halo og Ar 1 er en pyridylgruppe, hvori n er 1, R 2 er Q og Q er hvori J er -OH, Z 1 er -OH. I et annet aspekt er den stiplede linjen en dobbeltbinding, R 1 er -halo og Ar 1 er en pyndylgruppe, hvori n er 1, R 2 er Q og Q er 1 hvori J er -OH, Z 1 er -CH 2 OH. I et annet aspekt er den stiplede linjen en dobbeltbinding, R 1 er -halo og Ar 1 er en pyridylgruppe, hvori n er 1, R 2 er Q og Q er hvori J er -OH, Z 1 er -OH Ar 2 er benzotiazolyl, hvori minst én av R 8 eller R 9 ikke er en -H. I et annet aspekt er den stiplede linjen en dobbeltbinding, R 1 er -halo og Ar 1 er en pyridylgruppe, hvori n er 1, R 2 er Q og Q er 2 hvori J er -OH, Z 1 er -CH 2 OH, Ar 2 er benzotiazolyl, hvori minst én av R 8 eller R 9 ikke er en -H. I et annet aspekt er den stiplede linjen en dobbeltbinding, R 1 er -halo og Ar 1 er en pyridylgruppe og Q er

35 3 hvori J er -OH, Z 1 er -OH Ar 2 er benzooksazolyl, hvori minst én av R 8 eller R 9 ikke er en -H. I et annet aspekt er den stiplede linjen en dobbeltbinding, R 1 er -halo og Ar 1 er en pyridylgruppe, hvori n er 1 og Q er hvori J er -OH, Z 1 er -CH 2 OH, Ar 2 er benzooksazolyl, hvori minst én av R 8 eller R 9 ikke er en -H. I et annet aspekt er den stiplede linjen en dobbeltbinding, R 1 er -halo og Ar 1 er en pyridylgruppe, hvori n er 1, R 2 er Q og Q er 1 hvori J er -OH, Z 1 er -OH, Ar 2 er benzoimidazolyl, hvori minst én av R 8 eller R 9 ikke er en -H. I et annet aspekt er den stiplede linjen en dobbeltbinding, R 1 er -halo og Ar 1 er en pyridylgruppe, hvori n er 1, R 2 er Q og Q er hvori J er -OH, Z 1 er -CH 2 OH, Ar 2 er benzoimidazolyl, hvori minst én av R 8 eller R 9 ikke er en -H. I et annet aspekt er den stiplede linjen en dobbeltbinding, R 1 er -halo og Ar 1 er en pyridylgruppe, hvori n er 1, R 2 er Q og Q er 2 hvori J er -OH, Z 1 er -OH Ar 2 er fenyl, hvori s er 0 eller 1 og R 14 er -(C 1 -C 6 )alkyl, -halo, -C(halo) 3, -OC(halo) 3, -OR 7, -N(R 7 ) 2, -SO 2 R 7 eller -SO 2 C(halo) 3, og foretrukket er -F, -Cl, -CF 3 eller -OCF 3.

36 36 I et annet aspekt er den stiplede linjen en dobbeltbinding, R 1 er -halo og Ar 1 er en pyndylgruppe, hvori n er 1, R 2 er Q og Q er hvori J er -OH, Z 1 er -CH 2 OH, Ar 2 er fenyl, hvori s er 0 eller 1 og R 14 er -(C 1 - C 6 )alkyl, -halo, -C(halo) 3, -OC(halo) 3, -OR 7, -N(R 7 ) 2, -SO 2 R 7 eller -SO 2 C(halo) 3, og foretrukket er -F, -Cl, -CF 3 eller -OCF 3. I et annet aspekt er den stiplede linjen en dobbeltbinding, R 1 er -halo og Ar 1 er en pyridylgruppe, hvori n er 1, R 2 er Q og Q er hvori J er -OH, Z 1 er -OH Ar 2 er fenyl, hvori s er 2 og hver R 14 er uavhengig -(C 1 - C 6 )alkyl, -halo, -C(halo) 3, -OC(halo) 3, -OR 7, -N(R 7 ) 2, -SO 2 R 7 eller -SO 2 C(halo) 3, og foretrukket er -F, -Cl, -CF 3 eller -OCF 3. 1 I et annet aspekt er den stiplede linjen en dobbeltbinding, R 1 er -halo og Ar 1 er en pyndylgruppe, hvori n er 1, R 2 er Q og Q er hvori J er -OH, Z 1 er -CH 2 OH, Ar 2 er fenyl, hvori s er 2 og hver R 14 er uavhengig -(C 1 -C 6 )alkyl, -halo, -C(halo) 3, -OC(halo) 3, -OR 7, -N(R 7 ) 2, -SO 2 R 7 eller - SO 2 C(halo) 3, og foretrukket er -F, -Cl, -CF 3 eller -OCF 3. I et annet aspekt er Q 2 hvori forbindelsen med formel I er racemisk. I et annet aspekt er Q hvori % ee av R-enantiomeren er større enn 60 %. 30 I et annet aspekt er Q

37 37 hvori % ee av R-enantiomeren er større enn 70 %. I et annet aspekt er Q hvori % ee av R-enantiomeren er større enn 80 %. I et annet aspekt er Q hvori % ee av R-enantiomeren er større enn 90 %. I et annet aspekt er Q 1 hvori % ee av R-enantiomeren er større enn 99 %. I et annet aspekt er Q hvori % ee av S-enantiomeren er større enn 60 %. I et annet aspekt er Q hvori % ee av S-enantiomeren er større enn 70 %. I et annet aspekt er Q 2 hvori % ee av S-enantiomeren er større enn 80 %. I et annet aspekt er Q 30 hvori % ee av S-enantiomeren er større enn 90 %.

38 38 I et annet aspekt er Q hvori % ee av S-enantiomeren er større enn 99 %. I et annet aspekt er forbindelsene med formel I.4 beskrevet: 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor X er O, S, N-CN, N-OH eller N-OR ; W er N eller C; den stiplede linjen betegner nærværet eller fraværet av en binding og når den stiplede linjen betegner nærværet av en binding eller W er N, så er R 4 fraværende, ellers er R 4 -H, -OH, -OCF 3, -halo, -(C 1 -C 6 )alkyl, -CH 2 OH, -CH 2 Cl, - CH 2 Br, -CH 2 I, -CH 2 F, -CH(halo) 2,-CF 3, -OR, -SR, -COOH, -COOR, -C(O)R, - C(O)H, -OC(O)R, -OC(O)NH.-NHC(O)R 13, -CON(R 13 ) 2, -S(O) 2 R eller -NO 2 ; R er -(C 1 -C 4 )alkyl; hver R 13 er uavhengig: -H, -(C 1 -C 4 )alkyl, -(C 1 -C 4 )alkenyl, -(C 1 -C 4 )alkynyl eller - fenyl; Ar 1 er Ar 2 er

39 39 1 c er heltallet 0, 1 eller 2; Y 1, Y 2, Y 3 er uavhengig C, N eller O; hvori ikke flere enn én av Y 1, Y 2 eller Y 3 kan være O og for hver Y 1, Y 2 og Y 3 som er N, så er N bundet til én R 21 -gruppe og for hver Y 1, Y 2 og Y 3 som er C, er C bundet til to R -grupper, forutsatt at det ikke er flere enn totalt to (C 1 - C 6 )alkylgrupper substituert på alle Y 1, Y 2 og Y 3 ; R 12a og R 12b er uavhengig -H eller -(C 1 -C 6 )alkyl; E er =O, =S, =C(C 1 -C )alkyl, =C(C 1 -C )alkenyl, =NH(C 1 -C 6 )alkyl eller =N-OR ; R 1 er -H, -halo, -(C 1 -C 4 )alkyl, -NO 2, -CN, -OH, -OCH 3, -NH 2, -C(halo) 3, - CH(halo) 2, -CH 2 (halo), -OC(halo) 3, -OCH(halo) 2 eller -OCH 2 (halo); hver R 2 er uavhengig: (a) -halo, -OH, -O(C 1 -C 4 )alkyl, -CN, -NO 2, -NH 2, -(C 1 -C )alkyl, -(C 2 -C )alkenyl, -(C 2 -C )alkynyl, -fenyl, eller (b) en gruppe med formel Q; hvori Q er

40 40 Z 1 er -H, -OR 7, -SR 7, -CH 2 -OR 7, -CH 2 -SR 7, -CH 2 -N(R ) 2 eller -halo; Z 2 er -H, -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkynyl, -fenyl eller -halo; hver Z 3 er uavhengig -H, -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkynyl eller - fenyl; Z 4 er -H, -OH, -OR, -(C 1 -C 6 )alkyl eller -NR ; J er -OR, -SR eller -N(R ) 2 ; forutsatt at minst én R 2 -gruppe er en gruppe med formel Q og forutsatt at når Z 1 er -OR 7 eller -SR 7, så er Z 2 ikke -halo; hver R 3 er uavhengig: (a) -H, (C 1 -C 6 )alkyl eller to R 3 -grupper danner en bisyklo-gruppe for å gi én av de følgende strukturene, 1 2 hver R 7 er uavhengig -H, -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkynyl, -(C 3 - C 8 )sykloalkyl, -(C -C 8 )sykloalkenyl, -fenyl, -(C 1 -C 6 )haloalkyl, -(C 1 - C 6 )hydroksyalkyl, -(C 1 -C 6 )alkoksy(c 1 -C 6 )alkyl, -(C 1 -C 6 )alkyl-n(r ) 2 eller - CON(R ) 2 ; hver R 8 og R 9 er uavhengig -H, -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkynyl, - (C 3 -C 8 )sykloalkyl, -(C -C 8 )sykloalkenyl, -fenyl, -CH 2 C(halo) 3, -C(halo) 3, - CH(halo) 2, -CH 2 (halo), -OC(halo) 3, -OCH(halo) 2, -OCH 2 (halo), -O-CN, -OH, -halo, -N 3, -NO 2, -CH=NR 7, -N(R 7 ) 2, -NR 7 OH, -OR 7, -C(O)R 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R 7, - OC(O)OR 7, -SR 7, -S(O)R 7 eller -S(O) 2 R 7 ; hver R 11 er uavhengig -CN, -OH, -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -halo, -N 3, -NO 2, -N(R 7 ) 2, -CH=NR 7, -NR 7 OH, -OR 7, -C(O)R 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R 7 eller -OC(O)OR 7 ; hver R 14 er uavhengig -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkynyl, -(C 3 - C 8 )sykloalkyl, -(C -C 8 )sykloalkenyl,-(c 1 -C 6 )alkoksy-(c 1 -C 6 )alkyl, -fenyl, C(halo) 3, CH(halo) 2, CH 2 (halo), -(3- til 7-leddet)heterosyklus, -(C 1 -C 6 )haloalkyl, -(C 2 - C 6 )haloalkenyl, -(C 2 -C 6 )haloalkynyl, -(C 2 -C 6 )hydroksyalkenyl, -(C 2 -

41 41 C 6 )hydroksyalkynyl, (C 1 -C 6 )alkoksy(c 2 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoksy(c 2 -C 6 )alkenyl, (C 1 -C 6 )alkoksy(c 2 -C 6 )alkynyl, -CN, -OH, -halo, OC(halo) 3, -N 3, -NO 2, -CH=NR 7, - N(R 7 ) 2, -NR 7 OH, -OR 7, -SR 7,-O(CH 2 ) b OR 7, -O(CH 2 ) b SR 7, -O(CH 2 ) b N(R 7 ) 2, - N(R 7 )(CH 2 ) b OR 7, -N(R 7 )(CH 2 ) b SR 7,-N(R 7 )(CH 2 ) b N(R 7 ) 2, -N(R 7 )COR 7, -C(O)R 7, - C(O)OR 7, -OC(O)R 7, -OC(O)OR 7, -S(O)R 7 eller -S(O) 2 R 7, -S(O) 2 N(R 7 ) 2, SO 2 C(halo) 3, -CON(R 7 ) 2, -(C 1 -C )alkyl-c=nor 7,-(C 1 -C )alkyl-c(o)-n(r 7 ) 2, -(C 1 - C 6 )alkyl-nhso 2 N(R 7 ) 2 eller -(C 1 -C 6 )alkyl-c(=nh)-n(r 7 ) 2 ; hver R er uavhengig -H eller -(C 1 -C 6 )alkyl; hver R 21 er uavhengig -H, -(C 1 -C 6 )alkyl, hver halo er uavhengig -F, -Cl, -Br eller -I; n er heltallet 1, 2 eller 3; 1 p er heltallet 1 eller 2; hver b er uavhengig heltallet 1 eller 2; q er heltallet 0, 1, 2, 3 eller 4; r er heltallet 0, 1, 2, 3, 4, eller 6; s er heltallet 0, 1, 2, 3, 4 eller ; t er heltallet 0, 1, 2 eller 3; og m er heltallet 0, 1 eller 2. 2 I et annet aspekt vedrørende formel I.4 er E =O, =S, =CH(C 1 -C )alkyl, =CH(C 1 - C )alkenyl eller =N-OR. I et annet aspekt vedrørende formel I.4 er E =O, =S eller =N-OR. I et annet aspekt omfatter oppfinnelsen forbindelser med formel I.3:

42 42 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor X er O, S, N-CN, N-OH eller N-OR ; W er N eller C; den stiplede linjen betegner nærværet eller fraværet av en binding og når den stiplede linjen betegner nærværet av en binding eller W er N, så er R 4 fraværende, ellers er R 4 -H, -OH, -OCF 3, -halo, -(C 1 -C 6 )alkyl, -CH 2 OH, -CH 2 Cl, - CH 2 Br, -CH 2 I, -CH 2 F, -CH(halo) 2,-CF 3, -OR, -SR, -COOH, -COOR, -C(O)R, - C(O)H, -OC(O)R, -OC(O)NH,-NHC(O)R 13, -CON(R 13 ) 2, -S(O) 2 R eller -NO 2 ; R er -(C 1 -C 4 )alkyl; hver R 13 er uavhengig: -H, -(C 1 -C 4 )alkyl, -(C 1 -C 4 )alkenyl, -(C 1 -C 4 )alkynyl eller - fenyl; Ar 1 er 1 Ar 2 er

43 43 1 c er heltallet 0, 1 eller 2; Y 1, Y 2, Y 3 er uavhengig C eller N; hvori for hver Y 1, Y 2 og Y 3 som er N, er N bundet til én R -gruppe og for hver Y 1, Y 2 og Y 3 som er C, er C bundet til to R -grupper, forutsatt at det ikke er flere enn totalt to (C 1 -C 6 )alkylgrupper substituert på alle Y 1, Y 2 og Y 3 ; R 12a og R 12b er uavhengig -H eller -(C 1 -C 6 )alkyl; E er =O, =S, =C(C 1 -C )alkyl, =C(C 1 -C )alkenyl, =NH(C 1 -C 6 )alkyl eller =N-OR ; R 1 er -H, -halo, -(C 1 -C 4 )alkyl, -NO 2, -CN, -OH, -OCH 3, -NH 2, -C(halo) 3, - CH(halo) 2, -CH 2 (halo), -OC(halo) 3, -OCH(halo) 2 eller -OCH 2 (halo); hver R 2 er uavhengig: (a) -halo, -OH, -O(C 1 -C 4 )alkyl, -CN, -NO 2, -NH 2, -(C 1 -C )alkyl, -(C 2 -C )alkenyl, -(C 2 -C )alkynyl, -fenyl, eller (b) en gruppe med formel Q; hvori Q er Z 1 er -H, -OR 7, -SR 7, -CH 2 -OR 7, -CH 2 -SR 7, -CH 2 -N(R ) 2 eller -halo;

44 44 Z 2 er -H, -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkynyl, -fenyl eller -halo; hver Z 3 er uavhengig -H, -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkynyl eller -fenyl; Z 4 er -H, -OH, -OR, -(C 1 -C 6 )alkyl eller -NR ; J er -OR, -SR eller -N(R ) 2 ; forutsatt at minst én R 2 -gruppe er en gruppe med formel Q og forutsatt at når Z 1 er -OR 7 eller -SR 7, så er Z 2 ikke -halo; hver R 3 er uavhengig: (a) -H, (C 1 -C 6 )alkyl eller to R 3 -grupper danner en bisyklo-gruppe for å gi én av de følgende strukturene, hver R 7 er uavhengig -H, -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkynyl, -(C 3 - C 8 )sykloalkyl, -(C -C 8 )sykloalkenyl, -fenyl, -(C 1 -C 6 )haloalkyl, -(C 1 - C 6 )hydroksyalkyl, -(C 1 -C 6 )alkoksy(c 1 -C 6 )alkyl, -(C 1 -C 6 )alkyl-n(r ) 2 eller - CON(R ) 2 ; hver R 8 og R 9 er uavhengig -H, -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkynyl, - (C 3 -C 8 )sykloalkyl, -(C -C 8 )sykloalkenyl, -fenyl, -CH 2 C(halo) 3, -C(halo) 3, - CH(halo) 2, -CH 2 (halo), -OC(halo) 3, -OCH(halo) 2, -OCH 2 (halo), -O-CN, -OH, -halo, -N 3, -NO 2, -CH=NR 7, -N(R 7 ) 2, -NR 7 OH, -OR 7, -C(O)R 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R 7, - OC(O)OR 7, -SR 7, -S(O)R 7 eller -S(O) 2 R 7 ; hver R 11 er uavhengig -CN, -OH, -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -halo, -N 3, -NO 2, -N(R 7 ) 2, -CH=NR 7, -NR 7 OH, -OR 7, -C(O)R 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R 7 eller -OC(O)OR 7 ; hver R 14 er uavhengig -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkynyl, -(C 3 - C 8 )sykloalkyl, -(C -C 8 )sykloalkenyl,-(c 1 -C 6 )alkoksy-(c 1 -C 6 )alkyl, -fenyl, C(halo) 3, CH(halo) 2, CH 2 (halo), -(3- til 7-leddet)heterosyklus, -(C 1 -C 6 )haloalkyl, -(C 2 - C 6 )haloalkenyl, -(C 2 -C 6 )haloalkynyl, -(C 2 -C 6 )hydroksyalkenyl, -(C 2 - C 6 )hydroksyalkynyl, (C 1 -C 6 )alkoksy(c 2 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoksy(c 2 -C 6 )alkenyl, (C 1 -C 6 )alkoksy(c 2 -C 6 )alkynyl, -CN, -OH, -halo, OC(halo) 3, -N 3, -NO 2, -CH=NR 7, - N(R 7 ) 2, -NR 7 OH, -OR 7, -SR 7,-O(CH 2 ) b OR 7, -O(CH 2 ) b SR 7, -O(CH 2 ) b N(R 7 ) 2, - N(R 7 )(CH 2 ) b OR 7, -N(R 7 )(CH 2 ) b SR 7,-N(R 7 )(CH 2 ) b N(R 7 ) 2, -N(R 7 )COR 7, -C(O)R 7, - C(O)OR 7, -OC(O)R 7, -OC(O)OR 7, -S(O)R 7 eller -S(O) 2 R 7, -S(O) 2 N(R 7 ) 2, SO 7 C(halo) 3, -CON(R 7 ) 2, -(C 1 -C )alkyl-c=nor 7,-(C 1 -C )alkyl-c(o)-n(r 7 ) 2, -(C 1 - C 6 )alkyl-nhso 2 N(R 7 ) 2 eller -(C 1 -C 6 )alkyl-c(=nh)-n(r 7 ) 2 ;

45 4 hver R er uavhengig -H eller -(C 1 -C 6 )alkyl; hver halo er uavhengig -F, -Cl, -Br eller -I; n er heltallet 1, 2 eller 3; p er heltallet 1 eller 2; hver b er uavhengig heltallet 1 eller 2; q er heltallet 0, 1, 2, 3 eller 4; r er heltallet 0, 1, 2, 3, 4, eller 6; s er heltallet 0, 1, 2, 3, 4 eller ; t er heltallet 0, 1, 2 eller 3; og m er heltallet 0, 1 eller 2. I et annet aspekt vedrørende formel I.3 er E =O, =S, =CH(C 1 -C )alkyl, =CH(C 1 - C )alkenyl eller =N-OR. 1 I et annet aspekt vedrørende formel I.3 er E =O, =S eller =N-OR. I et annet aspekt omfatter oppfinnelsen forbindelser med formel I.2: 2 30 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor X er O, S, N-CN, N-OH eller N-OR ; W er N eller C; den stiplede linjen betegner nærværet eller fraværet av en binding og når den stiplede linjen betegner nærværet av en binding eller W er N, så er R 4 fraværende, ellers er R 4 -H, -OH, -OCF 3, -halo, -(C 1 -C 6 )alkyl, -CH 2 OH, -CH 2 Cl, - CH 2 Br, -CH 2 I, -CH 2 F, -CH(halo) 2,-CF 3, -OR, -SR, -COOH, -COOR, -C(O)R, - C(O)H, -OC(O)R, -OC(O)NH,-NHC(O)R 13, -CON(R 13 ) 2, -S(O) 2 R eller -NO 2 ; R er -(C 1 -C 4 )alkyl; hver R 13 er uavhengig: -H, -(C 1 -C 4 )alkyl, -(C 1 -C 4 )alkenyl, -(C 1 -C 4 )alkynyl eller - fenyl; Ar 1 er

46 46 Ar 2 er 1 c er heltallet 0, 1 eller 2; Y 1, Y 2, Y 3 er uavhengig C eller N; hvori for hver Y 1, Y 2 og Y 3 som er N, er N bundet til én R -gruppe og for hver Y 1, Y 2 og Y 3 som er C, er C bundet til to R -grupper, forutsatt at det ikke er flere enn totalt to (C 1 -C 6 )alkylgrupper substituert på alle Y 1, Y 2 og Y 3 ; R 12a og R 12b er uavhengig -H eller -(C 1 -C 6 )alkyl; E er =O, =S, =C(C 1 -C )alkyl, =C(C 1 -C )alkenyl, =NH(C 1 -C 6 )alkyl eller =N-OR ; R 1 er -H, -halo, -(C 1 -C 4 )alkyl, -NO 2, -CN, -OH, -OCH 3, -NH 2, -C(halo) 3, - CH(halo) 2, -CH 2 (halo), -OC(halo) 3, -OCH(halo) 2 eller -OCH 2 (halo); hver R 2 er uavhengig:

47 47 (a) -halo, -OH, -O(C 1 -C 4 )alkyl, -CN, -NO 2, -NH 2, -(C 1 -C )alkyl, -(C 2 -C )alkenyl, -(C 2 -C )alkynyl, -fenyl, eller (b) en gruppe med formel Q; hvori Q er 1 Z 1 er -H, -OR 7, -SR 7, -CH 2 -OR 7, -CH 2 -SR 7, -CH 2 -N(R ) 2 eller -halo; Z 2 er -H, -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkynyl, -fenyl eller -halo; hver Z 3 er uavhengig -H, -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkynyl eller - fenyl; Z 4 er -H, -OH, -OR, -(C 1 -C 6 )alkyl eller -NR ; J er -OR, -SR eller -N(R ) 2 ; forutsatt at minst én R 2 -gruppe er en gruppe med formel Q og forutsatt at når Z 1 er -OR 7 eller -SR 7, så er Z 2 ikke -halo; hver R 3 er uavhengig: (a) -H, (C 1 -C 6 )alkyl eller to R 3 -grupper danner en bisyklo-gruppe for å gi én av de følgende strukturene, 2 hver R 7 er uavhengig -H, -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkynyl, -(C 3 - C 8 )sykloalkyl, -(C -C 8 )sykloalkenyl, -fenyl, -(C 1 -C 6 )haloalkyl, -(C 1 - C 6 )hydroksyalkyl, -(C 1 -C 6 )alkoksy(c 1 -C 6 )alkyl, -(C 1 -C 6 )alkyl-n(r ) 2 eller - CON(R ) 2 ;

48 48 hver R 8 og R 9 er uavhengig -H, -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkynyl, - (C 3 -C 8 )sykloalkyl, -(C -C 8 )sykloalkenyl, -fenyl, -CH 2 C(halo) 3, -C(halo) 3, - CH(halo) 2, -CH 2 (halo), -OC(halo) 3, -OCH(halo) 2, -OCH 2 (halo), -O-CN, -OH, -halo, -N 3, -NO 2, -CH=NR 7, -N(R 7 ) 2, -NR 7 OH, -OR 7, -C(O)R 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R 7, - OC(O)OR 7, -SR 7, -S(O)R 7 eller -S(O) 2 R 7 ; hver R 11 er uavhengig -CN, -OH, -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -halo, -N 3, -NO 2, -N(R 7 ) 2, -CH=NR 7, -NR 7 OH, -OR 7, -C(O)R 7, -C(O)OR 7, -OC(O)R 7 eller -OC(O)OR 7 ; 1 hver R 14 er uavhengig -(C 1 -C 6 )alkyl, -(C 2 -C 6 )alkenyl, -(C 2 -C 6 )alkynyl, -(C 3 - C 8 )sykloalkyl, -(C -C 8 )sykloalkenyl,-(c 1 -C 6 )alkoksy-(c 1 -C 6 )alkyl, -fenyl, C(halo) 3, CH(halo) 2, CH 2 (halo), -(3- til 7-leddet)heterosyklus, -(C 1 -C 6 )haloalkyl, -(C 2 - C 6 )haloalkenyl, -(C 2 -C 6 )haloalkynyl, -(C 2 -C 6 )hydroksyalkenyl, -(C 2 - C 6 )hydroksyalkynyl, (C 1 -C 6 )alkoksy(c 2 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoksy(c 2 -C 6 )alkenyl, (C 1 -C 6 )alkoksy(c 2 -C 6 )alkynyl, -CN, -OH, -halo, OC(halo) 3, -N 3, -NO 2, -CH=NR 7, - N(R 7 ) 2, -NR 7 OH, -OR 7, -SR 7,-O(CH 2 ) b OR 7, -O(CH 2 ) b SR 7, -O(CH 2 ) b N(R 7 ) 2, - N(R 7 )(CH 2 ) b OR 7, -N(R 7 )(CH 2 ) b SR 7,-N(R 7 )(CH 2 ) b N(R 7 ) 2, -N(R 7 )COR 7, -C(O)R 7, - C(O)OR 7, -OC(O)R 7, -OC(O)OR 7, -S(O)R 7 eller -S(O) 2 R 7, -S(O) 2 N(R 7 ) 2, SO 2 C(halo) 3, -CON(R 7 ) 2, -(C 1 -C )alkyl-c=nor 7,-(C 1 -C )alkyl-c(o)-n(r 7 ) 2, -(C 1 - C 6 )alkyl-nhso 2 N(R 7 ) 2 eller -(C 1 -C 6 )alkyl-c(=nh)-n(r 7 ) 2 ; hver R er uavhengig -H eller -(C 1 -C 6 )alkyl; hver halo er uavhengig -F, -Cl, -Br eller -I; n er heltallet 1, 2 eller 3; p er heltallet 1 eller 2; hver b er uavhengig heltallet 1 eller 2; q er heltallet 0, 1, 2, 3 eller 4; 2 r er heltallet 0, 1, 2, 3, 4, eller 6; s er heltallet 0, 1, 2, 3, 4 eller ; t er heltallet 0, 1, 2 eller 3; og m er heltallet 0, 1 eller I et annet aspekt vedrørende formel I.2 er E =O, =S, =CH(C 1 -C )alkyl, =CH(C 1 - C )alkenyl eller =N-OR. I et annet aspekt vedrørende formel I.2 er E =O, =S eller =N-OR.