Mats Ulvund Paulsberg. Masteroppgave Avdeling for helseledelse og helseøkonomi Det medisinske fakultet. Veileder: Hans Olav Melberg

Transkript

1 Vurdering av kostnadseffektiviteten ved å innføre standardisert genotyping for legemiddelomsetning av klopidogrel hos pasienter med akutt koronarsyndrom som skal PCIbehandles Mats Ulvund Paulsberg Masteroppgave Avdeling for helseledelse og helseøkonomi Det medisinske fakultet Veileder: Hans Olav Melberg UNIVERSITETET I OSLO Mai 2018

2 II

3 Vurdering av kostnadseffektiviteten ved å innføre standardisert genotyping for legemiddelomsetning av klopidogrel hos pasienter med akutt koronarsyndrom som skal PCI-behandles III

4 Mats Ulvund Paulsberg 2018 Vurdering av kostnadseffektiviteten ved å innføre standardisert genotyping for legemiddelomsetning av klopidogrel hos pasienter med akutt koronarsyndrom som skal PCIbehandles Mats Ulvund Paulsberg Trykk: Reprosentralen, Universitetet i Oslo IV

5 Sammendrag Bakgrunn: Valget av blodplatehemmende behandling ved akutt koronarsyndrom (ACS) er blitt komplisert etter at det er vist at pasienter som har redusert funksjon av enzymet som aktiverer klopidogrel har dårligere effekt av legemidlet sammenlignet med pasienter som har normal funksjon av dette enzymet. Prasugrel er et dyrere blodplatehemmende alternativ som anbefales foran klopidogrel hos pasienter med akutt koronarsyndrom (ACS) som skal gjennomgå behandling med perkutan koronar intervensjon (PCI) og samtidig har redusert funksjon av CYP2C19. En CYP2C19 genotype-guidet behandling kan skreddersy den blodplatehemmende behandlingen til ACS pasienter. Formål: Formålet med denne avhandlingen er å vurdere kostnadseffektiviteten ved å innføre en genotype-guidet behandling av pasienter med ACS som skal gjennomgå en PCI behandling, sammenlignet mot en universell klopidogrel behandling uten genotyping, basert på en norsk kontekst. Metode: En todelt modell bestående av et 1 år langt beslutningstre og en 40 år lang Markov modell ble utviklet for å simulere de kortsiktige- og langsiktige utfallene av de to behandlingsstrategiene, som er: 1) Universell klopidogrel behandling 2) CYP2C19 genotypeguidet behandling. Inkrementell kostnadseffektiv ratio (ICER) ble kalkulert for de ulike behandlingsstrategiene, med kvalitetsjusterte leveår (QALYs) som effekt utfall. Budsjettpåvirkningsanalyse ble også kalkulert for å vurdere de økonomiske fordelene ved genotype-guidet behandling. Resultat: En genotype-guidet behandlingsstrategi viste seg å være kostnadseffektiv, sammenlignet mot en universell klopidogrel behandling ved alle de ulike tidshorisontene som ble testet innenfor den antatte grenseverdien på NOK/QALY. Ved en tidshorisont på 40 år er genotype-guidet behandling kostnadseffektivt med en ICER på NOK/QALY. Ved en grenseverdi på NOK/QALY er genotype-guidet behandlingsstrategi det kostnadseffektive valget. Budsjettpåvirkningsanalysen viste viktige økonomiske fordeler som kan bli realisert gjennom en innføring av en genotype-guidet behandlingsstrategi. Konklusjon: Denne avhandlingen støtter oppunder at en genotype-guidet behandlingsstrategi ved valg av blodplatehemmende behandling er kostnadseffektiv mot en universell klopidogrel behandling for akutt koronarsyndrom (ACS) pasienter som skal gjennomgå en perkutan koronar intervensjon (PCI) behandling. Budsjettpåvirkningsanalysen støtter oppunder en genotype-guidet behandlingsstrategi ved viktige økonomiske fordeler ved en innføring av denne type behandling. V

6 Stikkord: klopidogrel, prasugrel, CYP2C19 genotype, Kostnadseffektiv, Akutt koronarsyndrom, Perkutan koronar intervensjon. VI

7 Forord Jeg vil først og fremst takke min veileder, førsteamanuensis Hans Olav Melberg for god oppfølging gjennom hele prosessen, med gode tilbakemeldinger og konstruktiv kritikk. Din veiledning og deling av kunnskap om emnet har inspirert og motivert meg gjennom en lang prosess. Vil også rette en stor takk til min eksterne veileder, overlege Silja Skogstad Tuv for mange nyttige innspill og konstruktive tilbakemeldinger om emnet. Til slutt vil jeg rette en stor takk til familie og venner for støtte og motivasjon gjennom arbeidet med masteroppgaven og mange år med studier. VII

8 Innholdsfortegnelse 1 Introduksjon 1 2 Bakgrunn Akutt koronarsyndrom Behandling av akutt koronarsyndrom Epidemiologi Klopidogrel CYP2C19 genotype Genotyping Alternative platehemmere 10 3 Metode Studiepopulasjon Endepunkter Valg av modell Kostnad-effekt analyse Sensitivitetsanalyse Deterministisk sensitivitetsanalyse Probabilistisk sensitivitetsanalyse Kostnadseffektive akseptable kurver Forventet verdi av perfekt informasjon Populasjon forventet verdi av perfekt informasjon Budsjettpåvirkningsanalyse Halv-syklus korreksjon Tidshorisont Perspektiv Diskontering 28 4 Modell Parametere Overgangssannsynlighet Kostnader Helseutfall 35 5 Resultat Kostnadseffektiv analyse Deterministisk sensitivitets analyse Probabilistisk sensitivitets analyse EVPI 43 VIII

9 5.5 Populasjon EVPI Budsjettpåvirkningsanalyse 44 6 Diskusjon Hovedfunn Tidligere resultater Begrensninger 51 7 Konklusjon 54 Referanser 56 Appendiks 63 IX

10 Innholdsfortegnelse figurer og tabeller Figur 1 Kliniske valg basert på CYP2C19 genotype hos ACS pasienter Figur 2 12 måneder langt beslutningstre etter episode med ACS Figur 3 Markov modell etter første året med blodplatehemmende behandling med universell klopidogrel, prasugrel og genotype-guidet klopidogrel Figur 4 En-veis sensitivitetsanalyse av parameterne for ikke-fatalt hjerteinfarkt med klopidogrel, prasugrel og genotype-guidet klopidogrel Figur 5 Kostnadseffektivt plan med simuleringer av genotype-guidet behandling mot universell klopidogrel behandling Figur 6 Kostnadseffektive kurver (CEAC) Figur 7 Kostnadseffektive grenser (CEAF) Figur A1 En-veis sensitivitetsanalyse av overgangssannsynligheten fra ikke fatalt hjerteinfarkt til etter hjerteinfarkt Figur A2 En-veis sensitivitetsanalyse av overgangssannsynligheten fra etter hjerteinfarkt til kardiovaskulær død Figur A3 En-veis sensitivitetsanalyse av kvalitetsjusterte leveår (QALY) for de ulike tilstnadene Figur A4 Populasjon forventet verdi av perfekt informasjon (pevpi) for de ulike grenseverdiene Tabell 1 Modellinnganger som brukes i sammenligningen mellom ulike platehemmere etter ACS Tabell 2 Årlige parametersannsynligheten for overgangen mellom de ulike tilstandene i Markov modellen Tabell 3 Helsekostnader for de ulike helsetilstandene og medikamentene Tabell 4 Nyttevekten til de ulike helsetilstandene Tabell 5 Kostnadseffektive resultater for de to behandlingsstrategiene ved forskjellige tidshorisonter. Diskontert med 4 % Tabell 6 En to-veis sensitivitetsanalyse av populasjonsprevalensen 1 eller 2 CYP2C19 alleler med LOF og diskonteringsraten Tabell 7 Populasjons EVPI med ulike grenseverdier Tabell 8 Budsjettpåvirkningsanalyse for tre ulike scenarioer Tabell 9 Kostnads- og hendelsesforskjeller mellom de ulike scenarioene Tabell A1 Overgangssannsynligheter for universell prasugrel, universell klopidogrel og genotypeguidet klopidogrel ved de ulike tilstandene i Markov modellen Tabell A2 En-veis sensitivitetsanalyser av noen av kostnadsparameterne brukt i modellen Tabell A3 En-veis sensitivitetsanalyse av ulike sannsynligheter for kardiovaskulær død og ingen hendelse med de ulike medikamenttypene X

11 Ordliste DAPT = Dobbel platehemmende behandling ACS = Akutt koronarsyndrom PCI = Perkutan koronar intervensjon FDA = Food and Drug Administration ADP = Adenosindifosfat LOF = Tap av funksjon ASA = Acetylsalisylsyre NORIC = Norsk register for invasiv kardiologi STEMI = Hjerteinfarkt med ST-elevasjonsinfarkt NSTEMI = Hjerteinfarkt uten ST-elevasjon QALY = Kvalitetsjusterte leveår CUA = Kostnad-per-QALY analyse CEA = Kostnad-effekt analyse WTP = Villigheten til å betale ICER = Kostnadseffektiv ratio PSA = probabilistisk sensitivitetsanalyse CEAC = Kostnadseffektive akseptable kurver NMB = Netto monetære fordeler CEAF = Kostnadseffektive akseptable grenser EVPI = Forventet verdi av perfekt informasjon pevpi = Populasjon forventet verdi av perfekt informasjon BIA = Budsjettpåvirkningsanalyse XI

12 1. Introduksjon Hovedformålet med denne oppgaven er å vurdere kostnadseffektiviteten av to separate blodplatehemmende behandlinger. En universell klopidogrel behandling der alle pasienter med akutt koronarsyndrom som skal PCI behandles får tilbud om klopidogrel, mot en CYP2C19 genotype-guidet behandling der behandlingen tilpasses genotypen til pasienten. For å se om en genotype-guidet behandling er kostnadseffektivt vil jeg se på kostnaden og nytten til samfunnet ved det å innføre en genotype test før pasientene starter med sin platehemmende behandling etter akutt koronarsyndrom. Dobbel platehemmende behandling (DAPT) med acetylsalisylsyre og klopidogrel er den foretrukne behandlingsmetoden for pasienter med akutt koronarsyndrom (ACS) som skal gjennomgå en perkutan koronar intervensjon (PCI)(1). I 2010 kom US Food and Drug Administration (FDA) med en såkalt black box warning der de varslet om klopidogrel sin reduserte effekt hos pasienter som har redusert funksjon av CYP2C19 (2). CYP2C19 er involvert i omdannelsen av klopidogrel til aktiv metabolitt, noe som gjør at pasienter med redusert evne til å konvertere klopidogrel har en økt risiko for uønskede kardiovaskulære hendelser (3-5). Det foreligger internasjonale retningslinjer for bruk av klopidogrel vs alternative platehemmere for en pasientpopulasjon som har ASC og skal PCI-behandles (8). For andre indikasjoner er grunnlaget for sparsomt til at det foreløpig foreligger retningslinjer for dette. Forekomst av redusert funksjon av CYP2C19 varierer i ulike befolkninger, det forekommer hos omkring % av hvite europeere, afrikanere og hos omkring 50 % av asiatere (6-8). Hensikten med avhandlingen er å hjelpe beslutningstakere med usikkerheten rundt genotypeguidet behandling for pasienter med akutt koronarsyndrom som skal gjennomgå en PCIbehandling, samt vurdere dens kostnader og effekt i Norge. Prasugrel er et dyrere medikament sammenlignet med klopidogrel og er ikke påvirket av CYP2C19 genotype (9), så en evaluering av potensielle fordeler og helsetjeneste kostnader vil være med på å gi en klarere induksjon på om det er kostnadseffektiv og hensiktsmessig å innføre genotype-guidet behandling i Norge. Ved en større tilgjengelighet av genetisk testing, kan klinikere tilpasse den blodplatehemmende behandlingen slik at de nye og dyrere medikamenter kan selektivt forskrives til de pasientene som mest sannsynlig vil dra nytte av det. 1

13 Det er ikke blitt gjennomført en slik kostnadseffektiv analyse av CYP2C19 genotype-guidet behandling i Norge tidligere. Slike kostnadseffektive analyser har blant annet blitt utført i USA, Australia og Kina(10-12). For å svare på forskningsspørsmålet har jeg valgt å fokusere på et 12 måneder langt beslutningstre, som videre går over til en livslang Markov modell. Ved å fokusere på disse modellene kan vi evaluere de kortsiktige- og langsiktige kostnadene og effektene ved å innføre genotype testing av ACS pasienter som skal PCI behandles. Kapittel 2 vil inneholde en kort forklaring om blodplatehemmerene klopidogrel og prasugrel, og deres relasjon til CYP2C19. Videre vil det bli gitt en bakgrunns forklaring om akutt koronarsyndrom og behandlingen av dette. CYP2C19 vil bli forklart mer generelt, sammen med genotyping og perkutan koronar intervensjon. I kapittel 3 vil designet av analysen bli presentert. Modell og metode vil bli forklart grundig, problemene som ble møtt på veien og hvordan disse ble løst. Hovedstrukturen av modellen vil bli beskrevet, samt endepunkter, studiepopulasjon, tidshorisont, sensitivitetsanalyser og perspektiv. Kapittel 4 vil det bli gjennomgått de ulike materialene som ble brukt i analysen, som endepunkts parametere, overgangssannsynligheter, kostnader og nytte. Hvor disse sannsynlighetene er hentet fra og begrunnelse hvorfor disse ble brukt blir også beskrevet her. I kapittel 5 vil resultatene bli presentert. Den kostnadseffektive analysen vil bli presentert, sammen med kostnaden og effekten for de to ulike intervensjonene. Parameterusikkerheten vil bli presentert gjennom deterministiske og probabilistiske sensitivitetsanalyser, samt en budsjettpåvirkningsanalyse. I Kapittel 6 vil funnene fra studien bli tolket, diskutert og sammenlignet med andre publiserte kostnadseffektive analyser. Hvilket bidrag denne studien har kommet med vil bli presentert her, sammen med begrensningene av studien for å veilede leserne i tolkningen og generaliseringen av resultatene. 2

14 Kapittel 7 er studiens siste punkt, her vil hovedfunnene bli oppsummert og en konklusjon vil bli gjort. Fremtidig forskning som trengs for den optimale behandlingen for ACS pasienter vil bli foreslått. 3

15 2. Bakgrunn 2.1 Akutt koronarsyndrom Akutt koronarsyndrom (ACS), også kalt ustabil koronarsyndrom, er en samlebetegnelse for akutte brystsmerter som skyldes nedsatt blodtilførsel til hjertemuskulaturen. ACS omfatter diagnosene ustabil angina pectoris og hjerteinfarkt. Ved gradvis innsnevring av en eller flere koronararterier kan man få brystsmerter ved fysisk anstrengelse, stabil angina pectoris. Dersom tilstanden forverres raskt kan man oppleve brystsmerter selv ved små belastninger, man kaller da tilstanden for ustabil angina pectoris. Hjerteinfarkt kan deles inn i to hovedtyper basert på funn på EKG; hjerteinfarkt med ST-elevasjon (STEMI) og hjerteinfarkt uten STelevasjon (NSTEMI). Årsaken til ACS er trange koronararterier som gir redusert blodtilførsel til hjertet. En vanlig årsak til trange koronararterier er avleiring av plakk i åreveggen etter en liten skade på innsiden av blodåren. Herfra kan små tromber løsne og følge blodstrømmen til det tetter en koronararterie. Hjertet har flere koronararterier, og alvorlighetsgraden av ACS avhenger av graden av blokkering og hvor stort område av hjertemuskulaturen som mister sin blodtilførsel (13). Et stort antall pasienter innlegges årlig i norske sykehus med akutt koronarsyndrom. Tall fra norsk hjerteinfarktregister viser at det i 2016 ble registrert hjerteinfarkt hos pasienter. Registeret inneholder 94 % av alle pasienter som ble innlagt på sykehus med hoveddiagnose hjerteinfarkt. Hjerteinfarkt med ST-elevasjon utgjør ca % av totalt antall hjerteinfarkt i Norge. Hjerteinfarkt uten ST-elevasjon utgjorde 73 % av alle hjerteinfarkt, hvor omtrent 1/3 av pasientene får nytt infarkt etter å ha hatt hjerteinfarkt (13, 14). Forekomsten av ACS varierer i forhold til alder, kjønn, etnisitet, sosial status og geografisk opprinnelse. Fra tallene hos norsk hjerteinfarktregister kan vi se at det er langt flere menn enn kvinner som får hjerteinfarkt i aldersgruppene under 80 år, og at median alder for 2016 var 72 år (69 hos menn og 79 hos kvinner). I likhet med andre typer hjerte- og karsykdommer, er de vanligste risikofaktorene høyt kolesterol, høyt blodtrykk, røyking, usunt kosthold, fysisk inaktivitet, diabetes, overvekt, økende alder og genetisk predisposisjon (15). 4

16 2.2 Behandling av akutt koronarsyndrom Behandling av ACS avhenger av flere faktorer, blant annet om det foreligger ustabil angina pectoris, STEMI eller NSTEMI. Det er også avgjørende hvor lang tid det er gått fra sykdomsdebut samt transporttid til sykehus. Det foreligger nasjonale og internasjonale retningslinjer som beskriver anbefalt behandling i detalj (16-19). For pasienter med STEMI hvor transporttid < minutter og ved sykehistorie > 3 12 timer anbefales primær PCI. Ved transporttid > minutter og kort sykehistorie (< 3 timer) anbefales trombolyse. Trombolyse er en betegnelse på nedbryting av blodproppen ved hjelp av medikamenter som sprøytes inn i blodet før fortetningen i blodåren har rukket å bli fast, denne behandlingen har best virkning hvis man kommer raskt til behandling. Dersom det har gått mer enn 12 timer, har denne behandlingen ingen hensikt. Ved NSTEMI og ustabil angina pectoris er ofte blodåren ikke helt tett, men det er risiko for at den kan bli det. Europeiske og norske retningslinjer anbefaler at pasienter med NSTEMI/ustabil angina pectoris får utført invasiv koronar utredning innen 2-72 timer avhengig av øvrige risikofaktorer (20, 21). Invasiv utredning og behandling forebygger senere død og hjerteinfarkt, og for pasienter som har fått påvist ACS gjennomgår de fleste en perkutan koronar intervensjons (PCI) behandling. PCI omtales ofte som utblokking, og er den mest effektive og utbredte metoden for å åpne opp trange eller tette koronararterier. Ved utblokking av trange koronararterier bedres blodsirkulasjonen og man kan unngå varig skade på hjertemuskelen dersom behandlingen kommer tidsnok. Behandlingen innebærer å føre inn et kateter via blodårene i underarmen eller lysken og opp til kransårene, hvor en ballong blåses opp og sprenger bort plakket i den blokkerte åren. I de fleste tilfeller settes det inn et sylinderformet nettingrør, en stent, som skal hindre åren i å klappe sammen igjen. For å kartlegge eventuelle innsnevringer eller blokkeringer i kransårene brukes koronar angiografi som er en undersøkelse med røntgengjennomlysning (21). Koronar angiografi og PCI utføres ofte i samme prosedyre. Etter utblokking av stenoser i koronararteriene blir det i 95% av tilfellene satt inn stent, hovedsakelig brukes medikamentavgivende stenter (98,6% av tilfellene i 2016). I 1% av tilfellene ble det brukt metallstent uten medikament, og i 0,4% av tilfellene resorberbare stenter som løser seg opp og forsvinner etter flere måneder. Resorberbare stenter har gått ut av bruk. Medikamentavgivende stenter er tilsatt et medikament som skal hindre at åren gror igjen 5

17 på nytt, og har lavere forekomst av tilbakefall med en ny forsnevring enn vanlige stenter (21, 22). Etter PCI med innsetting av stent anbefaler Europeiske retningslinjer behandling med en kombinasjon av to blodplatehemmere, der acetylsalisylsyre (ASA) kombineres med en annen blodplatehemmer. Denne kombinasjonen blir omtalt som dobbelt platehemming (DAPT), og er viktig for å hindre at det oppstår nye kardiovaskulære hendelser og blodpropp i stenten (1). Standard DAPT i Norge avhenger av indikasjon, og har endret seg de senere årene etter at nye platehemmende legemidler har kommet på markedet. Tidligere har acetylsalisylsyre i kombinasjon med klopidogrel vært standard. To store randomiserte kliniske studier på pasienter med ACS har vist bedre effekt på iskemiske endepunkter av slike nye platehemmere sammenlignet med klopidogrel (23, 24), og på bakgrunn av dette anbefales det i flere tilfeller tikagrelor eller prasugrel foran klopidogrel (25). På grunn av ulik risikoprofil anbefales fortsatt klopidogrel som førstevalg til ACS-pasienter med behov for oral antikoagulasjon, til pasienter med økt blødningsrisiko og ved elektiv PCI. Etter PCI-behandling er det ulike komplikasjoner som kan forekomme. Reokklusjoner og takyarytmier (raske hjerterytmeforstyrrelser) er noen av komplikasjonene som oftest forekommer. Ved reokklusjoner må det vurderes ny PCI-behandling, mens ved takyarytmier må det vurderes bruk av morfin eller diazepam intravenøst. Andre komplikasjoner kan være hjertesvikt, alvorlig hypotensjon og bradykardi (13, 20). 2.3 Epidemiologi Hjerte- og karregisteret driftes av Folkehelseinstituttet og ble opprettet i 2012, dette registeret består av data fra Norsk pasientregister og Dødsårsaksregisteret. Siden opprettelsen av registeret i 2012 har pasienter blitt inkludert, og registreringen på sykehus per år har økt med ca. 4% fra i 2012 til i Forekomsten av hjerte- og karsykdommer på sykehus har gått ned, og fra 2012 til 2016 har insidensraten for førstegangstilfeller av akutt hjerneslag og akutt hjerteinfarkt sunket med ca. 8% og 15% (26). I 2012 var 31% av alle dødsårsaker hjerte- og karsykdommer, mens i 2016 sank dette tallet 27%. På tross av økt antall eldre i den norske befolkningen, så døde færre personer av 6

18 hjerte- og karsykdommer i 2016 enn i Ved akutt hjerteinfarkt var antall registrerte førstegangstilfeller størst i aldersgruppen år for kvinner og år hos menn. Ved akutt hjerneslag var antall registrerte førstegangstilfeller størst i aldersgruppen år for begge kjønn. Insidensraten for både akutt hjerteinfarkt og akutt hjerneslag er høyest i aldersgruppen 90 år og eldre. Vi kan se fra Folkehelseinstituttets hjerte- og karregister rapport at akutt hjerteinfarkt oppstår i tidligere alder hos menn enn det gjør hos kvinner. Kjønnsfordelingen i totalt antall førstegangstilfeller av hjerteinfarkt behandlet på sykehus er høyere hos menn med tilfeller mot kvinners tilfeller i Når det gjelder akutt hjerneslag kan vi se at antall registrerte tilfeller er ganske lik mellom kjønnene, antall registrerte tilfeller mellom de to kjønnene er like med henholdsvis hos menn og hos kvinner (26). 2.4 Klopidogrel Klopidogrel er et blodplatehemmende medikament som brukes som forebyggende behandling av aterotrombotiske hendelser (hjerteinfarkt, hjerneinfarkt, etablert perifer arteriell sykdom). I noen tilfeller brukes det sammen med acetylsalisylsyre, såkalt dobbelt platehemmende behandling (DAPT). DAPT er sentralt ved behandling av pasienter som har gjennomgått PCIbehandling etter ACS (27). Klopidogrel er et prodrug, noe som betyr at det må omdannes i kroppen for å bli aktivt. Det er bare 15% av legemidlet som er tilgjengelig for omdannelse til aktiv metabolitt, de resterende 85% hydrolyseres av esteraser til inaktive former (28). Omdanningen av klopidogrel til aktiv metabolitt skjer i leveren, flere enymer er sentrale i denne prosessen, spesielt enzymet CYP2C19. Den aktive metabolitten som dannes hemmer blodplatene i å aggregere ved å binde seg selektivt og irreversibelt til blodplatene. Den irreversible bindingen gjør at blodplatene påvirkes resten av levetiden deres (ca dager), og normal blodplatefunksjon gjenopprettes i en hastighet avhengig av blodplatenes turnover. Blødning er den vanligste bivirkningen assosiert med klopidogrel, og legemidlet skal brukes med forsiktighet hos pasienter som kan ha økt blødningsrisiko (29). 7

19 2.5 CYP2C19 genotype Cytokrom P450 (CYP P450) er en fellesbetegnelse på en gruppe enzymer involvert i omdannelsen av fettløselige stoffer til mer vannløselige stoffer, slik at disse lettere kan skilles ut via nyrene. CYP P450 har en rekke ulike substrater, herunder stoffer som kroppen produserer, gifter og legemidler. Enzymsystemet er hovedsakelig lokalisert i leveren, men finnes også andre steder i kroppen. Kapasiteten på dette enzymsystemet varierer fra person til person, noe som fører til at noen kan få mangelfull effekt av et legemiddel mens andre kan få bivirkninger eller toksiske effekter av samme legemiddel. Det er så langt karakterisert 18 humane cytokrom P450 familier, hvorav minst tre av disse er involvert i metabolismen av legemidler (CYP1-3)(30). CYP-enzymene deles videre inn i subfamilier, indikert av bokstaver. En subfamilie av CYP2 er CYP2C19, dette enzymet er sentralt i omdannelsen av klopidogrel til aktiv metabolitt (7). For CYP2C19 finnes genetisk bestemt variasjon i kapasiteten på dette enzymsystemet. Det er identifisert forskjellige utgaver (alleler) av genet som koder for enzymet CYP2C19. Disse allelene betegnes med *. De ulike allelene kan gi enten normal, økt eller redusert omdannelse av klopidogrel, og dermed påvirke effekten av legemidlet. Flere alleler er identifisert som gir tap av funksjon (LOF) for CYP2C19 og de mest undersøkte allelene med tap av funksjon kalles *2. *3, *4, *5, *6, *7 og *8. Slike alleler har blitt assosiert med lavere omdannelse av klopidogrel til aktiv metabolitt (31, 32). *1-allelet gir normal funksjon av CYP2C19-enzymet, mens *17-allelet er assosiert med økt funksjon av enzymet og dermed økt omdannelse av klopidogrel til aktiv metabolitt. *17-allelet er assosiert med økt blødningsrisiko ved bruk av klopidogrel (33). Man arver et allel fra far og et fra mor, slik at man har to alleler som koder for enzymet CYP2C19. Dersom man har to alleler med normal funksjon (*1/*1) betegnes man normal legemiddelomdanner for substrater av CYP2C19. Dersom man har et allel med normal funksjon og et allel med redusert funksjon (*1/*2-8) betegnes man en intermediær legemiddelomdanner, kapasiteten er da noe nedsatt. Langsomme legemiddelomdannere har to alleler med redusert funksjon (*2-8/*2-8). For effekten av klopidogrel er forekomsten av alleler med redusert funksjon av stor betydning, og det finnes internasjonale retningslinjer som anbefaler bytte av legemiddel til en alternativ platehemmer dersom man har et eller to slike alleler hos pasienter som har ACS og behandles med PCI (8). 8

20 Frekvensen av CYP2C19 alleler med redusert funksjon er forskjellig fra befolkning til befolkning. Samlet er 30 50% av befolkningen normale legemiddelomdannere, 18 45% av befolkningen er intermediære, mens 2 15% av befolkningen er langsomme legemiddelomdannere for substrater av CYP2C19 (8). Aktiviteten av CYP-enzymene reguleres på gennivå av mange ulike mekanismer og kan moduleres ved eksponering overfor visse eksogene substanser, blant annet legemidler. Dette kan medføre hemming (inhibisjon) og økt enzymaktivitet (induksjon). Inhibisjon er ofte en akutt hendelse, mens induksjon skjer gradvis og vil ofte først gi utslag etter flere dager. Begge prosessene er reversible og medfører viktige kliniske implikasjoner i form av endret medikamentomsetning som gir endringer i effekt- og bivirkningsprofil (30). 2.6 Genotyping For at pasienter skal få best utbytte av platehemmende behandling er CYP-genotyping et nyttig verktøy for å bestemme hvilke pasienter som skal få behandling med de ulike medikamentene. Genotyping av CYP-enzymer kan brukes til individuell og rasjonell farmakoterapi, som vil bidra til en mer sikker og differensiert behandling i den stadig mer heterogene populasjonen vi har i Norge i dag (30). Genotypetester er tilgjengelige hvor man undersøker de ulike CYP2C19-allelene. Dette gir informasjon om individets evne til å metabolisere legemidler som omdannes via CYP2C19, herunder klopidogrel. Ved bruk av genetisk analyse av CYP2C19 og en mer individualisert behandling vil dette maksimere fordelene med en reduserende risiko for gjentatte kardiovaskulære hendelser, og blant annet minimere bivirkninger som blødninger (28). Det er ikke implementert i rutine å teste CYP2C19-genotypen til ACS pasienter som skal PCI behandles i Norge. Genotyping av CYP2C19 utføres på et fåtall av laboratorier i Norge (34). En av utfordringene ved genotyping, er behovet for rask svartid for resultatene. Det vil være en fordel å ha resultatet av testen før pasienten starter på sin behandling, dette er for å blant annet forebygge uønskede kardiovaskulære hendelser som oppstår tidlig i behandlingen. I tilfeller med ACS er ikke dette lett. Hvis CYP2C19 genotype ikke er kjent fra tidligere testing, bør dette gjøres så fort som mulig for å tidligere komme til den mest effektive behandlingen (8, 28). 9

21 2.7 Alternative platehemmere Prasugrel og tikagrelor er nye blodplatehemmere som har vist seg å ha mindre individuell variasjon i behandlingsrespons enn klopidogrel. Prasugrel er i likhet med klopidogrel et prodrug, som må omdannes i kroppen til farmakologisk aktive substanser. Det binder seg irreversibelt til blodplatene slik at disse hemmes hele sin levetid. Tikagrelor er en direkte virkende og reversibel platehemmer. I prasugrel sin biotransformasjon er CYP2C19 enzymet et av mange CYP450 enzymer som er involvert, men i motsetning til klopidogrel så er verken prasugrel eller tikagrelor påvirket av CYP2C19 genotype (7, 9, 35). Klopidogrel og prasugrel gis som vedlikeholdsdose 1 gang i døgnet, mens tikagrelor doseres 2 ganger pr. døgn. Behandlingen med prasugrel og tikagrelor innebærer en økt risiko for alvorlige blødninger sammenlignet med klopidogrel (23, 24). I TRINTON-TIMI studien ble prasugrel sammenlignet med klopidogrel, der pasienter hadde ACS og planlagt PCI. Studien viste en lavere risiko for død fra kardiovaskulære hendelser, hjerteinfarkt og hjerneslag (p=<0.001) ved bruk av prasugrel versus klopidogrel. Eldre pasienter ( 75 år) med lav kroppsvekt (<60 kg) som har historie med tidligere hjerneslag hadde en høyere risiko og en overvekt av alvorlige blødninger med prasugrel versus klopidogrel (23). Basert på denne studien og andre sammenlignbare studier viser det seg at prasugrel er assosiert med en høyere risiko for fatale blødninger enn det klopidogrel er. På grunn av dette anbefales ikke prasugrel til pasienter med økt blødningsrisiko. Prasugrel blir sett på som mer effektiv enn klopidogrel etter PCI når det gjelder å forebygge kardiovaskulære hendelser (23, 24). Prasugrel er et dyrere legemiddel ved innkjøp enn klopidogrel (36). 10

22 Figur 1 Kliniske valg basert på CYP2C19 genotype hos ACS pasienter med akutt koronarsyndrom som skal behandles med platehemmere. ACS = akutt koronarsyndrom, PCI = perkutan koronar intervensjon UM = ultrarask omdanner, EM = normal omdanner, IM = intermediær omdanner, PM = langsom omdanner. Standard dosering av klopidogrel er anbefalt for pasienter som er identifisert som CYP2C19 normale og ultraraske omdannere (dvs., *1/*1, *1/*17 og *17/*17), mens for en pasienter som er CYP2C19 langsomme og intermediære omdannere (dvs., *2-8/*2-8 og *1/*2-8) anbefales bruk av en alternativ platehemmer (prasugrel, tikagrelor) (8, 37-39). Bakgrunnen for dette er at det er vist at disse individene har en redusert evne til å omdanne klopidogrel til aktiv substans, og det er også vist at dette gir økt risiko for uønskede kardiovaskulære hendelser. 11

23 3 Metode 3.1 Studiepopulasjon I denne analysen skal jeg se på en norsk simulert populasjonen fra 2016, med tall basert på norsk register for invasiv kardiologi (NORIC) årsrapport. NORIC ble etablert som et nasjonalt medisinsk kvalitetsregister i 2012, her inkluderes alle pasienter som får utført invasive kardiologiske prosedyrer ved et av landets 9 sykehus som tilbyr denne helsetjenesten. Prosedyrene her omfatter i hovedsak koronar angiografi og perkutan koronar intervensjon (PCI), og dekningsgraden på individnivå for rapporteringsåret for disse prosedyrene er på 98 og 99%. I år 2016 ble det registrert unike pasienter og prosedyrer på landsbasis. Noen pasienter har vært til flere prosedyrer under samme sykehusopphold og andre har vært innlagt på sykehus flere ganger. Det er dobbelt så mange menn som kvinner, og median alder er henholdsvis 66 og 69 år. De pasientene vi skal se på i denne studien er pasienter som har gjennomgått isolert PCI eller en kombinasjon av koronar angiografi og PCI, som da blir en andel på pasienter (21). Informasjonen om de ulike endepunktene blir hentet fra publiserte studier og det vil være en simulert studiepopulasjon på personer. 3.2 Endepunkter Det primære endepunktet i denne analysen er en sammensetning av kardiovaskulær død, ikkefatalt hjerteinfarkt og ikke-fatalt hjerneslag under oppfølgingsperioden på 12 måneder. De sekundære endepunktene for hele oppfølgingsperioden er: død fra kardiovaskulære årsaker, ikke-fatalt hjerteinfarkt, ikke-fatalt hjerneslag og fatale blødninger alene. Kostnadene relatert til disse endepunktene, samt kostnader medikamentene og genotypetestingen er inkludert. De gitte endepunktene er valgt da disse vil påvirke det kliniske og økonomiske utfallet i størst grad. Flere andre publiserte kostnadseffektive analyser har benyttet samme endepunkter i lignende analyser. Stenttrombose ble utelukket fra denne analysen på grunn av at det ikke fantes nok tilstrekkelig tall ved dette endepunktet i forhold til de ulike medikamentene. 12

24 Definisjoner på primære og sekundære endepunkter er definert som beskrevet i studien til Wallentin et al. (24). Død fra vaskulære og cerebrovaskulære årsaker er definert som død fra kardiovaskulære årsaker. Ikke-fatalt hjerneslag er definert som fokaltap av nevrologisk funksjon forårsaket av en ischemisk eller hemoragisk hendelse. Blødninger er definert som blødninger som ledet til klinisk funksjonshemming (24). Alle modellparametere og nøkkeltall er hentet fra publiserte offentlige studier og publiserte kostnadseffektive analyser (3, 6, 23, 24, 40, 41). PLATO og TRITON-TIMI studiene vurderer henholdshvis tikagrelor og prasugrel sin effekt med tanke på forebygging av kardiovaskulære hendelser hos pasienter med akutt koronarsyndrom opp mot effekten av klopidogrel (23, 24). Det er vist at pasienter som har 1 eller 2 CYP2C19-alleler med redusert funksjon oppnår lavere konsentrasjon av den aktive metabolitten til klopidogrel i serum enn pasienter som har normal aktivitet av CYP2C19 (6). Samme studie viste også at disse pasientene hadde redusert plateaggregasjon etter eksponering for klopidogrel. En stor metaanalyse av Mega et al., beskriver risiko for alvorlige kardiovaskulære hendelser hos pasienter med 1 eller 2 CYP2C19-alleler med redusert funksjon blant pasienter som undergår PCI og behandles med klopidogrel (3). 3.3 Valg av modell I denne analysen ble det utviklet en todelt analysemodell bestående av et 1-årig beslutningstre og en livslang Markov modell som ble utviklet i Microsoft Excel Ved en kombinasjon av disse to metodene vil modellen klare å fange opp både kortsiktige- og langsiktige kostnader og helseutfall for ACS pasienter. Denne beslutningsmodellen sammenlignet to ulike strategier for pasienter med akutt koronarsyndom som skal behandles med PCI: 1) Universell behandling til alle pasienter med klopidogrel, uten analyse av genotype. 2) Utføre genetisk analyse av CYP2C19, hvor pasienter som har et eller to alleler med redusert funksjon får behandling med prasugrel, mens pasienter som ikke får påvist slike alleler gis behandling med klopidogrel. For begge strategiene blir pasientene tilbudt dobbelt platehemmende behandling, bestående av enten klopidogrel eller prasugrel i kombinasjon med acetylsalisylsyre. Prasugrel har en startdose på 60 mg, deretter gis 10 mg daglig. Klopidogrel doseres med en metningsdose på 600 mg første døgn, deretter 75 mg daglig dose. 13

25 Det er to alternative platehemmere som går igjen som en erstatning for klopidogrel, det er prasugrel og tikagrelor. I denne analysen har jeg valgt å fokusere på prasugrel, og ikke ta tikagrelor til vurdering. Grunnen til at tikagrelor er utelukket er fordi tikagrelor og prasugrel har like verdier på de ulike endepunktene i de forskjellige studiene som har blitt vurdert i denne analysen. Med tanke på begrenset tid på denne oppgaven har jeg derfor valgt å fokusere på de forskjellige analysene som blir gjort i denne oppgaven med prasugrel, noe som jeg ikke ville fått tid til hvis jeg skulle tatt høyde for en behandling med prasugrel og en med tikagrelor. Beslutningstreet representerer individenes mulige prognose gjennom de to forskjellige intervensjonene og utfallene. Beslutningstreet har noen begrensinger, noe som gjør det naturlig i denne prosessen å bruke en Markov modell i tillegg og generelt i andre problemstillinger innenfor økonomisk evaluering(42). Beslutningstreet karakteriserer de ulike prognosene i forhold til de ulike grenene, mens Markov modellene er basert på en serie av tilstander som en pasient kan havne i en gitt tidsperiode. Beslutningstreet ble brukt til å etablere andelen av pasientene som nådde de ulike endepunktene etter de første 12 månedene med universell klopidogrel, genotype-guidet klopidogrel og universell prasugrel. Markov modellen ble brukt til å kalkulere de forventede kostnadene og kvalitetsjustert overlevelsesvarighet avhengig av hvilke hendelser som oppstod i beslutningstreet (43). Markov modellen beskriver resten av livet til ACS pasienter etter PCI behandling, gitt utgangspunktet du får etter hvilken tilstand du ender opp i etter beslutningstreet, som beskriver mulighetene det første året. I samsvar med modellstrukturen som har blitt presentert, er det fem overgangsparametere som er estimert for å fylle ut det ett år lange beslutningstreet: 1) Sannsynligheten for en kardiovaskulær hendelse som fører til døden. 2) Sannsynligheten for et ikke-fatalt hjerteinfarkt. 3) Sannsynligheten for et ikke-fatalt hjerneslag. 4) Sannsynligheten for blødning, som fører til klinisk funksjonshemming. 5) Sannsynligheten for å ikke ha noen videre hendelser, definert som en minus den kombinerte risikoen for de fire andre kliniske hendelsene. 14

26 Nøkkelhendelsene i beslutningstreet skal estimere sannsynligheten for de fem mulige hendelsene gjennom det første året. Under det første året er pasientene i modellen allokert i forskjellige tilstander i henhold til de estimerte sannsynlighetene for hver tilstand som vi kan se i tabell 1. Sannsynligheten for at de ulike hendelsene oppstår vil være forskjellige ut fra behandlingsstrategi i henhold til de observerte behandlingseffekten tatt fra de ulike publiserte studiene. Hver tilstand i beslutningstreet er assosiert med en helsetjeneste kost og en QALY verdi. 15

27 Figur måneder langt beslutningstre etter episode med ACS. Individer kan ende opp i kardiovaskulær død, ikke-fatalt hjerteinfarkt, ikke-fatalt hjerneslag, fatal blødning eller ingen hendelse. Hendelsene som oppstår det første året påvirker start tilstanden i Markov modellen. ACS = akutt koronarsyndrom M = Markov modell 16

28 Modellstrukturen og store deler av modell sannsynlighetene som ble brukt i denne analysen er basert på ulike publiserte studier, som blant annet TRITON-TIMI 38, PLATO og Mega et al. sin meta analyse (3, 23, 24, 41, 44). Modellen består av to hoveddeler: et beslutningstre (figur 2) som representerer hendelser som en ACS pasient kan havne i det første året, og en Markov modell fra år to og utover (figur 3) for å etterfølge livstidskostnader, nytte og risiko. Figur 2 illustrerer det ett-årige beslutningstreet, hvor ACS pasienter enten kan få en universell klopidogrel behandling uten genotyping eller en CYP2C19-genotype guidet behandling der pasienter med 0 LOF alleler får tilbud om klopidogrel, og pasienter med 1 eller 2 LOF alleler får tilbud om prasugrel. Det er fem ulike hendelser en ACS pasient kan havne i det første året, det er enten kardiovaskulær død, ikke-fatalt hjerteinfarkt, ikke-fatalt hjerneslag, fatal blødning eller ingen hendelse. Ved tilfellene kardiovaskulær død vil pasientene i denne tilstanden dø, mens fatal blødning oppstår oftest i løpet av det første året, slik at pasienter her vil ikke være med videre inn i Markov modellen. Pasienter som er i tilstandene ikke-fatalt hjerteinfarkt, ikke-fatalt hjerneslag og ingen hendelse vil være med videre inn i Markov modellen. Markov modellen har fordelen av å fange opp hendelsene som skjer i en klinisk prosess (eksempel risiko for sykdom over tid, endring av helsetilstander over tid) på en relativt god og gjennomsiktig måte. Den primære ulempen ved Markov modellen er at den har ingen minne angående hvor pasienten er kommet fra eller tidspunktet på overgangen. For å løse dette og gi Markov modellen et minne kan man inkludere tilleggstilstander. I denne modellen har det blitt lagd tunnel stater som pasienten bare kan være i for en syklus (ett år) (45). Figur 3 illustrerer den langsiktige Markov modellen på 40 år (livstid). Markov modellen er en logisk forlengelse av beslutningstreet, hvor 12 måneders behandling med klopidogrel eller prasugrel enten blir stoppet eller kontinuert, avhengig av hvilken risikogruppe du er i. Strukturen på modellen var designet for å reflektere kompleksiteten av helsetilstandene ved ACS, hvor hver sykluslengde er på ett år og ett individ kan bare være i en helsetilstand per syklus. Ved de årlige Markov syklusene utvikles pasientenes kohort gjennom Markov modellen basert på de estimerte overgangssannsynlighetene mellom de ulike tilstandene (tabell 2). 17

29 Det ble konstruert tre ulike Markov modeller, en for hver av behandlingsmetodene (universell klopidogrel, prasugrel og genotype-guidet klopidogrel). Alle disse tre behandlingsmetodene går ut fra den samme modellen, men har ulike sannsynligheter i de ulike tilstandene. De ulike overgangssannsynlighetene kan bli sett i tabell A1 appendiks. Pasienter som havnet i tilstanden ingen hendelse i beslutningstreet er pasienter som ikke har opplevd noen av de definerte kardiovaskulære hendelsene siste året siden ACS hendelsen i starten av studien og entrer Markov modellen i ingen hendelse. Hvert år (Markov syklus) er pasienter i tilstanden ingen hendelse i risiko for å oppleve et ikke-fatalt hjerteinfarkt eller ikke-fatalt hjerneslag (transaksjon 1 og 4), der de havner i henholdsvis tilstandene ikke-fatalt hjerteinfarkt og ikke-fatalt hjerneslag. Pasienter i tilstanden ingen hendelse er også under risiko for å dø hvert år, enten i forhold til død av alderdom eller etter en akutt kardiovaskulær hendelse som fører til død (transaksjon 3 og 2). Tilstandene Ikke-fatal hjerteinfarkt og ikke-fatal hjerneslag i Markov modellen representerer første års prognose av overlevelse, kostnader og kvalitetsjusterte leveår etter overlevelse av en ikke-fatal hendelse. Disse tilstandene er såkalte tunnel tilstander, som pasientene bare kan være i for en syklus. Pasienter som er i live etter ett år i disse to tilstandene vil gjøre en transaksjon til tilstandene etter hjerteinfarkt og etter hjerneslag (transaksjon 5 og 9). Pasienter i de ikke-fatale tilstandene kan også gjøre en transaksjon til tilstandene død etter vaskulære hendelser og død andre årsaker (transaksjon 12, 14, 15 og 16). Pasienter i tilstanden ikke-fatalt hjerteinfarkt har også en risiko for å havne i tilstanden ikke-fatalt hjerneslag (transaksjon 7). Tunnel statene ikke-fatalt hjerteinfarkt og ikkefatalt hjerneslag hjelper modellen ved å gi den et minne, som kan være med å gi en annen overgangssannsynlighet, kostnader og QALYs enn andre som ikke opplever denne tunnel tilstanden. Hvis en person overlever disse tunnel tilstandene vil dette gi pasienten en annen fremtidig overgangssannsynlighet, kostnader og QALYs enn de i tunnel tilstanden. Tilstandene etter hjerteinfarkt og etter hjerneslag representerer prognosen av overlevelse, kostnader og kvalitetsjusterte leveår etter andre og påfølgende år etter en ikke-fatal kardiovaskulær hendelse. Pasienter i disse tilstandene har en risiko for å gjøre en transaksjon til død av vaskulære hendelser, død av alderdom eller bli i tilstanden. 18

30 Pasienter i tilstanden etter hjerteinfarkt har også en risiko for å havne i tilstanden ikkefatalt hjerneslag (transaksjon 13). Pasientene kan gå fra tilstanden ikke-fatalt hjerteinfarkt og tilstanden etter hjerteinfarkt og til tilstanden ikke-fatalt hjerneslag (transaksjon 7 og 13). Pasientene i denne modellen kan ikke gå fra tilstanden ikke-fatalt hjerneslag og til tilstanden ikke-fatalt hjerteinfarkt eller tilstanden etter hjerteinfarkt, dette er på grunn av at en hjerteinfarkt tilstand blir sett på som en friskere tilstand enn hjerneslag og denne beregningen er ikke antatt i denne modellen. Alle individer uavhengig av tilstand, har like stor sjanse for død i en gitt syklus. Helsetilstanden Død er en absorberende tilstand, som betyr at det ikke er noen overgang utover denne tilstanden. 19

31 Figur 3 Markov modell etter første året med blodplatehemmende behandling med universell klopidogrel, prasugrel og genotype-guidet klopidogrel. Viser alle mulige transaksjoner en person kan ha i Markov modellen gitt ved å være i en av tilstandene. 20

32 3.4 Kostnad-effekt analyse Kostnad-effekt analyse(cua) er en analysemetode innenfor økonomisk evaluering. I denne analysen hvor jeg skal guide beslutningstakere med å allokere ressursene på en måte som maksimerer fordelene ved et gitt budsjett. Ettersom CUA bruker en generisk måleenhet for å måle en helsegevinst (QALY), gjør det lettere for beslutningstakere å sammenligne helseprogrammer på tvers av fagfelt. Kostnad-effekt analyse (CUA) er den foretrukne metoden for analyse av kostnadseffektivitet og har også blitt anbefalt av statens legemiddelverk. Denne type analyse brukes når beslutningstakerne skal støttes og når tiltaket påvirker overlevelse (46). Resultatet i CUA er rapportert som inkrementell kostnadseffektiv ratio (ICER), det er definert som forskjellene i kostnader mellom de to intervensjonene, delt på forskjellen i effekt. Et eksempel på ICER av genotype-guidet behandling sammenlignet med universell behandling med klopidogrel kan bli regnet ut slik: ICER = Kostnad genotype beh. Kostnad universell beh. Effekt genotype beh. Effekt universell beh. = Inkrementelle kostnader Inkrementell effekt En ny behandling blir ofte sagt å være dominerende, altså at den koster mindre og gir bedre effekt eller dominert at den er mindre effektiv og koster mer. Det vanligste scenarioet er at den nye behandlingen både er mer effektiv og koster mer, ved slike scenarioer må man ta en beslutning om de ekstra helsegevinstene er verdt de ekstra kostnadene. Alle beslutningstakere har en terskel grense, som representerer villigheten til å betale (WTP) for en enhet helsegevinst. Hvis ICERen til den nye behandlingen er under denne grensen, burde behandlingen bli vedtatt (45). 21

33 3.5 Sensitivitetsanalyse Sensitivitets- eller usikkerhets analyser skal gjennomføres i helseøkonomiske analyser, dette skal undersøkes og presenteres i sensitivitetsanalyser, som kan både gjøres deterministiske og probabilistiske. Sensitivitetsanalysens oppgave er å se på virkningen av usikkerheten rundt en parameters sanne verdi, dette kan være parametere som estimerer kostnader, livskvalitet, behandlingseffekt og sannsynligheter for hendelser. Et av hovedmålene ved å gjennomføre sensitivitetsanalyser er å bidra til bedre beslutninger, samt å forsikre analytikeren om at modellen fungerer (43, 46). Sensitivitetsanalysene i denne oppgaven ble utført i Microsoft Excel Deterministisk sensitivitetsanalyse Det er ulike deterministiske sensitivitetsanalyser som kan gjøres i form av en-veis, to-veis og flerveis sensitivitetsanalyser. I slike sensitivitetsanalyser varieres utvalgte variabler for å undersøke hvor sensitiv modellen er for endringer(46). I denne analysen ble det utført forskjellige deterministiske sensitivitetsanalyser. En-veis sensitivitetsanalyse ble utført på et utvalg av parametere, overgangssannsynligheter, QALYs og kostnader, dette for å se om kostnadseffektive resultatet (ICER) var sensitiv til små endringer i modell parameterne. En-veis sensitivitetsanalysene som ble utført på de ulike parameterne ble utført med et parameterområde på 95% KI eller +/-20% utgangsverdien. I en-veis sensitivitetsanalysen ble parameterverdiene endret innenfor et gitt område, samtidig som andre verdier er konstante. Som blant annet for sannsynligheten for å havne i tilstanden ikke-fatalt hjerteinfarkt ble parameterne på sannsynlighetsandelen i tilstanden endret, mens de andre var konstante. Dette ble gjort slik at vi kan se viktigheten av hver enkelt parameter på resultatet av analysen, men vil ikke gi tilstrekkelig informasjon på parameterusikkerheten (47). I to-veis sensitivitetsanalysen som ble utført, ble det sett på hvordan endringen i populasjonsprevalensen av bærere av CYP2C19 LOF alleler og diskonteringsraten påvirket resultatet i analysen og om dette endret ICERen. Her varieres to variabler samtidig, i stedet for en variabel som blir gjort i en-veis sensitivitetsanalyse. 22

34 3.7 Probabilistisk sensitivitetsanalyse Deterministiske sensitivitetsanalyser alene vil ikke kunne belyse usikkerheten i en modell fullt ut, og bør derfor suppleres med probabilistiske analyser (PSA) basert på retningslinjer fra Statens legemiddelverk (46). PSA adresserer usikkerheten i alle parameterne samtidig og brukes for å karakterisere parameter usikkerheten. PSA er anbefalt i ulike retningslinjer og kostnadseffektive analyser (43, 46, 47). Det første steget som ble gjort i denne analysen for å utføre en PSA var å uttrykke usikkerheten knyttet til hver enkelt parameter i modellen. Hver enkelt parameter i modellen ble tilordnet en sannsynlighetsfordeling, som gir et komplett utvalg av verdier som parameterne potensielt kan ha sammen med sannsynlighetene for hver verdi. Usikkerheten rundt verdiene til parameterne ble enten tilordnet et parameterområde med KI 95 % fra publiserte studier, eller tilordnet en +/-20 % basert på utgangsverdien. Neste steg var å velge en probabilistisk verdi fra hver parameter, for ved hver simulering ble det trukket en verdi for hver parameter ut ifra sannsynlighetsfordelingene og modellen kjøres basert på den valgte vektoren av verdiene. Modellen simuleres så med disse parameterverdiene, hvor hver simulering gir en forventet kostnad og effekt, og derav en forventet netto fordel. Disse utfallene blir registrert og deretter blir nye verdier av mulige verdier for parameterne samlet inn. Denne prosessen med innsamling og registrering av nye verdier blir gjentatt x antall ganger (vanligvis ) Monte Carlo simuleringer. Ved en slik PSA endrer man en rekke gitte variabler innenfor et forhåndsbestemt intervall samtidig i hver simulering (43, 46). For denne analysen ble det brukt Monte Carlo simuleringer for pasientgruppene universell klopidogrel behandling mot genotype-guidet behandling. Resultatet av PSA simuleringene ble de inkrementelle kostnadene og inkrementelle QALYsene presentert i et kostnadseffektivitets plan. Inkrementelle kostnader og QALYs ble satt opp for genotypeguidet behandling versus universell klopidogrel behandling. En antatt grenseverdi på NOK/QALY blir også illustrert i figuren, for å illustrere hvilke simuleringer som ble ansett som kostnadseffektive. 23

35 3.8 Kostnadseffektive akseptable kurver Kostnadseffektive akseptable kurver (CEAC) ble skissert for hvert av de to behandlingsvalgene, som ble brukt for å illustrere sannsynligheten for at en av de to platehemmende behandlingene er kostnadseffektiv ved en gitt grenseverdi. CEAC har blitt en utbredt metode for å kvantifisere og grafisk representere usikkerheten i helseøkonomiske evalueringsstudier. For å estimere CEAC kurven identifiserer vi de inkrementelle kostnadene ( K) og inkrementelle effektene ( E) for hver av de iterasjonene fra den probabilistiske simuleringen. Ved å regne ut netto monetære fordeler (NMB), kan vi se hvilke av behandlingene som er kostnadseffektive ved en gitt grenseverdi (λ), gitt: NMB = λ E K Behandlingsvalget med den høyeste NMB ble identifisert for hver av de iterasjonene. Sannsynligheten for å da være kostnadseffektiv for en gitt grenseverdi er da ekvivalent med andelen av de iterasjonene for hver av behandlingene som har den høyeste NMB. CEACen ble da estimert ved å plotte disse andelene langs y-aksen og de forskjellige grenseverdiene langs x-aksen (48, 49). I motsetning til CEAC, så plotter kostnadseffektive akseptable grenser (CEAF) bare den optimale behandlingen som er mest sannsynlig kostnadseffektiv ved en gitt grenseverdi. CEAF er lagd for å lettere identifisere hvilke av behandlingene som er forventet å være kostnadseffektive(48). Både CEAC og CEAF for blir presentert som grafer med et gitt område av WTP grenseverdier, og blir brukt til å se på usikkerheten mellom den mest kostnadseffektive platehemmende behandlingen. 24