(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1. (51) Int Cl. NORGE. Patentstyret

Transkript

1 (12) PATENT (19) NO (11) (13) B1 NORGE (1) Int Cl. A61K 9/14 (06.01) A61K 31/00 (06.01) Patentstyret (21) Søknadsnr (86) Int.inng.dag og søknadsnr PCT/US04/ (22) Inng.dag (8) Videreføringsdag (24) Løpedag () Prioritet , US, /60,178 (41) Alm.tilgj (4) Meddelt (62) Avdelt fra 0367, med inndato.03.1 (73) Innehaver AbbVie Inc, 1 North Waukegan Road, US-IL60064 NORTH CHICAGO, USA (72) Oppfinner Jörg Rosenberg, Bruchstrasse 29, DE-6718 ELLERSTADT, Tyskland Jörg Breitenbach, Hans-Sachs-Ring 9 A, DE MANNHEIM, Tyskland Ulrich Reinhold, Hilgardstrasse 18, DE SPEYER, Tyskland Bernd Liepold, U1, 8, DE MANNHEIM, Tyskland Gunther Derndl, Am Dörrling 7, DE HERXHEIM, Tyskland Soumojeet Ghosh, Central Park Drive, US-MI48188 CANTON, USA Laman Alani, 4612 Merchant Square, US-PA19446 LANSDALE, USA (74) Fullmektig Oslo Patentkontor AS, Postboks 7007 Majorstua, 06 OSLO, Norge (4) Benevnelse Fast farmasøytisk doseringsform (6) Anførte publikasjoner WO A3 (7) Sammendrag En fast farmasøytisk doseringsform som gir forbedret oral biotilgjengelighet er brakt for dagen for inhibitorer av HIVprotease. Spesielt omfatter doseringsformen en fast dispersjon av minst en HIVproteaseinhibitor og minst en farmasøytisk akseptabel vannløselig polymer og minst en farmasøytisk akseptabel surfaktant, nevnte farmasøytiske akseptable vannløselige polymer har en Tg på minst ca 0 C. Fortrinnsvis har den farmasøytisk akseptable surfaktant en HLB-verdi fra ca 4 til ca.

2 1 Foreliggende oppfinnelse er rettet mot en fast farmasøytisk doseringsform omfattende ritonavir og lopinavir i fast dispersjon, hvor nevnte faste dispersjon innbefatter sorbitanmonolaurat og kopovidon, og hvor nevnte doseringsform omfatter i forhold til vekten av doseringsformen, fra til vekt% ritonavir og lopinavir, fra 2 til vekt% sorbitanmonolaurat og fra 0 til 8 vekt% kopovidon. Viruset som forårsaker ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) er kjent ved forskjellige navn, inklusive T-lymfocyttvirus III (HTLV-III) eller lymfadenopati-assosiert virus (LAV) eller AIDS-relatert virus (ARV) eller humant immunsviktvirus (HIV). Hittil har to distinkte familier blitt identifisert, dvs. HIV-1 og HIV-2. 1 En av de kritiske baner i en retroviral livssyklus er prosesseringen av polyproteinforløpere av asparaginprotease. For eksempel med HIV-viruset prosesseres gagpolproteinet av HIV-protease. Den korrekte prosessering av forløperpolyproteinene av asparaginproteasen er nødvendig for sammensetningen av infeksjonsvirioner, som således gjør asparaginproteasen til et attraktivt mål for antiviral terapi. Spesielt for HIV-behandling er HIV-proteasen et attraktivt mål. Et mål på den potensielle nytte av en oral doseringsform av et farmasøytisk middel er biotilgjengeligheten observert etter oraladministrasjon av doseringsformen. Forskjellige faktorer kan påvirke biotilgjengeligheten av et legemiddel når administrert oralt. Disse faktorer inkluderer vandig løselighet, legemiddelabsorpsjon gjennom det gastrointestinale system, doseringsstyrke og first pass-effekt. Vandig løselighet er en av de viktigste av disse faktorer. Dessverre er HIV-proteasehemmende forbindelser typisk kjennetegnet ved å ha dårlig vandig løselighet. 2 Av mange forskjellige grunner; slik som pasientoverensstemmelse og smaksmaskering, er vanligvis en fast doseringsform foretrukket fremfor en flytende doseringsform. I de fleste tilfeller gir imidlertid orale faste doseringsformer av et legemiddel en lavere biotilgjengelighet enn orale løsninger av legemidlet. Det har vært forsøkt å forbedre biotilgjengeligheten tilveiebrakt av faste doseringsformer ved å danne faste løsninger av legemidlet. Begrepet fast løsning definerer et system i en fast tilstand hvori legemidlet er molekylært dispergert tvers gjennom en matriks slik at systemet er kjemisk og fysisk uniformt eller homogent tvers gjennom. Faste løsninger er foretrukne fysiske systemer fordi komponentene deri lett danner flytende løsninger når kontaktet med et flytende medium slik som magesaft. Oppløsningslettheten kan tilskrives i det minste delvis det faktum at ener-

3 2 gien nødvendig for oppløsning av komponentene fra en fast løsning er mindre enn den nødvendig for oppløsningen av komponentene fra en krystallinsk eller mikrokrystallinsk fast fase. Hvis imidlertid legemiddelabsorpsjonen i det gastrointestinale system er langsomt, kan legemiddelfrigivelsen fra den faste løsningen resultere i en høy overmetning og prespitere i det vandige fluid i det gastrointestinale system. Det er et kontinuerlig behov for utviklingen av forbedrede orale og faste doseringsformer for HIV-proteaseinhibitorer som har egnet oral biotilgjengelighet og stabilitet og som ikke nødvendiggjør høye vehikkelvolumer. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fast farmasøytisk doseringsform omfattende en fast dispersjon av de elementer som er nevnt ovenfor og som går frem av krav 1. I en utførelsesform er den faste dispersjon en glassaktig løsning eller fast løsning og fortrinnsvis hvor glassløsningen har en glasstransisjonstemperatur (Tg) på minst ca. 0 C. 1 2 Begrepet fast dispersjon definerer et system i en fast tilstand (i motsetning til en flytende eller gassformig tilstand) omfattende minst to komponenter, hvori en komponent er dispergert jevnt tvers gjennom den andre komponent eller komponenter. For eksempel er den aktive ingrediens eller kombinasjon av ingredienser dispergert i en matriks omfattet de(n) farmasøytisk akseptable vanlige polymer(er) og farmasøytisk akseptable surfaktant(er). Begrepet fast dispersjon omfatter systemer som har små partikler, typisk på mindre enn 1 μm i diameter, av en fase dispergert i en annen fase. Når dispersjonen av komponentene er slik at systemet er kjemisk og fysisk uniformt eller homogent tvers gjennom eller består av en fase (som definert i termodynamikken), vil en slik fast dispersjon bli kalt en fast løsning eller en glassaktig løsning. En glassaktig løsning er et homogent, glassaktig system hvor et løst stoff løses i et glassaktig løsningsmiddel. Glassaktige løsninger og faste løsninger av HIV-proteaseinhibitorer er foretrukne fysiske systemer. Disse systemer inneholder ikke noen signifikante mengder av aktive ingredienser i sin krystallinske eller mikrokrystallinske tilstand, som åpenbart ved termisk analyse (DSC) eller røntgenfraksjonsanalyse (WAXS). I en utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse omfatter den farmasøytiske doseringsform fra til 2 vektprosent av den totale doseringsform av ritonavir og lopinavir, fortrinnsvis fra ca. 60 til ca. 80 vektprosent av den totale doseringsform av kopovidon, fortrinnsvis fra ca. 3 til ca. 1 vektprosent av den totale doserings-

4 3 form av sorbitanmonolaurat, og fra ca. 0 til ca. 1 vektprosent av den totale doseringsform av kolloidalt silika. HIV-proteasehemmende forbindelser passende for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse inkluderer: (2S,3S,S)--(N-(N-((N-metyl-N-((2-isopropyl-4-tiazolyl)metyl)amino)karbonyl)-Lvalinyl)amino-2-(N-((-tiasolyl)metoksy-karbonyl)-amino)-amino-1,6-difenyl- 3hydroksyheksan(ritonavir); (2S,3S,S)-2-(2,6-dimetylfenoksyacetyl)amino-3-hydroksy--[2S-(1- tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metylbutanoyl]-amino-1,6-difenylheksan (ABT-378; lopinavir); eller kombinasjoner derav. 1 I en utførelsesform er ritonavir (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA) en HIVproteaseinhibitor som kan formuleres i doseringsformen av oppfinnelsen. Denne og fremgangsmåter for å fremstille det samme er beskrevet i US patent nr og samt lopinavir hvor doseringsformen viser et dosetilpasset AUC av ritonavirplasmakonsentrasjon i hunder på minst ca. 9 μg.h/ml/0 mg. Lopinavir (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA) en HIV-proteaseinhibitor som formuleres i doseringsformen av oppfinnelsen. Denne, samt fremgangsmåter for fremstilling av de samme er identifisert i US patent nr En doseringsform hvori HIV-proteaseinhibitoren er lopinavir og ritonavir viser et dosetilpasset AUC av lopinavir plasmakonsentrasjon i hunder på minst μg.h/ml/0 mg (fortrinnsvis minst ca. 22, μg.h/ml/0 mg, mest foretrukket minst ca. 3 μg.h/ml/ 0 mg). 2 Doseringsformene av den foreliggende oppfinnelse foreviser en frigivelse og absorpsjonsatferd som er karakterisert ved høyt oppnåelig AUC, høyt oppnåelig C max (maksimum plasmakonsentrasjon), og lav T max (tid for å nå maksimum plasmakonsentrasjon). En doseringsform hvori HIV-proteaseinhibitoren er en kombinasjon av ritonavir og lopinavir viser et dosetilpasset AUC av ritonavir plasmakonsentrasjon i hunder på minst ca. 9 μg.h/ml/0 mg og et dosetilpasset AUC av lopinavir plasmakonsentra-

5 sjon på minst μg.h/ml/0 mg (fortrinnsvis minst ca. 22, μg.h/ml/0 mg, mest foretrukket minst ca. 3 μg.h/ml/0 mg). 4 Begrepet AUC betyr areal under kurven og anvendes i sin normale betydning, dvs. som areal under plasmakonsentrasjonstidskurven fra 0 til 24 timer, hvor doseringsformen har blitt administrert oralt til hunder (beagle) under ikke-fastende betingelser. Ikke-fastende betingelser betyr at hundene mottar en ernæringsmessig balansert daglig rasjon under fortestperioden og hele testperioden. AUC har enheter på konsentrasjon ganger tid. Så snart de eksperimentelle konsentrasjonstidspunkter har blitt bestemt kan AUC beleilig beregnes, f.eks. av et datamaskinprogram eller ved den trapezoidale metode. I alle AUC-dataer heri ble dose justert til 0 mg dosenivå. For formålene heri bestemmes AUC innenfor et doseområde hvor AUC øker proporsjonalt med dose. Administrasjon av henholdsvis 0 mg ritonavir eller 0 mg lopinavir til hunder anses passende for å bestemme AUCverdiene som anvendt heri. 1 Doseringsformene i henhold til oppfinnelsen er kjennetegnet ved en utmerket stabilitet og, spesielt, å forevise høy motstand mot omkrystallisering eller dekomponering av det (n) aktive ingrediens(er). Ved lagring i 6 uker ved 40 C og 7 % fuktighet (f.eks. når holdt i høytetthetspolyetylen (HDPE)flasker uten tørkemiddel), forevises således doseringsformene i henhold til den foreliggende oppfinnelse vanligvis ikke noen tegn på krystallinitet (som vist ved DSC- eller WAXS-analyse) og inneholder minst ca. 98 % av det initiale aktive ingrediensinnhold (som vist ved HPLC-analyse). 2 Sorbitanmonolaurat og kopovidan som er vannløselige polymerer anvendt i den foreliggende oppfinnelse, har en Tg på minst ca. 0 C, fortrinnsvis minst ca. 60 C, mest foretrukket ca. 80 C til ca. 180 C. Metoder for å bestemme de organiske polymerers Tg-verdier er beskrevet i Introduction to Physical Polymer Science, 2. utgave av L.H. Sperling, publisert av John Wiley & Sons, Inc, Tg-verdien kan beregnes som den veide sum av Tg-verdiene for homopolymerer avledet fra hver av de individuelle monomerer, dvs. som utgjør polymeren: Tg= Σ W 1 X 1 hvor W er vektprosenten av monomer i den organiske polymer, og X er Tg-verdien for homopolymeren avledet fra monomer i. Tg-verdier for homopolymerer kan tas fra Polymer Handbook, 2. utgave av J. Brandrup og E.H. Immergut red., publisert av John Wiley & Sons, Inc., 197.

6 Vannløselige polymerer med en Tg som definert over tillater fremstillingen av faste dispersjoner som er mekanisk stabile og, innenfor ordinære temperaturområder, tilstrekkelig temperaturstabile slik at de faste dispersjoner kan anvendes som doseringsformer uten ytterligere prosessering eller presses sammen til tabletter med bare en liten mengde tabletteringshjelp. De aktuelle vannløselige polymerer omfattet i doseringsformen er en polymer som fortrinnsvis har en tilsynelatende viskositet, når løst ved C i en vandig løsning ved 2 % (v)v) på ca. 1 til ca. 000 mpa.s, mer foretrukket fra ca. 1 til ca. 700 mpa.s, og mest foretrukket fra ca. til ca. 0 mpa.s. De aktuelle doseringsformene kan inneholde minst et konvensjonelt additiv, slik som strømningsregulatorer, smøremidler, masseøkningsmidler (fyllstoffer) og desintegrerende midler. Generelt inneholdes additivet i en mengde fra ca. 0,01 til ca. 1 vektprosent relativt til vekten av doseringsformen. 1 Forskjellige fremgangsmåter kan anvendes for fremstillingen av de faste doseringsformer i henhold til oppfinnelsen. Disse fremgangsmåter omfatter fremstillingen av en fast løsning av den aktuelle HIV-proteaseinhibitoren eller kombinasjonen av HIV-proteaseinhibitorer i en matriks av den vannløselige polymer og surfaktanten, og forming til den krevde tablettform. Alternativt kan det faste løsningsprodukt deles opp i granuler, f.eks. ved maling eller knusing og granulene kan deretter presses sammen til tabletter. Forskjellige teknikker eksisterer for å fremstille faste løsninger inklusive smelteekstrusjon, spraytørking og løsningsfordampning med smelteekstruksjon som er foretrukket. 2 Smelteekstruksjonsprosessen omfatter trinnene å fremstille en homogen smelte av HIV-proteaseinhibitoren eller kombinasjonen av HIV-proteaseinhibitorer, den vannløselige og surfaktanten, og avkjøle smelten inntil den stivner. Smelting betyr en transisjon til en flytende eller gummiaktig tilstand hvor det er mulig for en komponent å bli innesluttet homogent i den andre. Typisk vil en komponent smelte og de andre komponenter vil løse seg i smelten og således danne en løsning. Smelting involverer vanligvis oppvarming over mykningspunktet til den vannløselige polymer. Fremstilling av smelten kan skje på mange forskjellige måter. Blandingen av komponentene kan skje før, under eller etter dannelsen av smelten. For eksempel kan komponentene først blandes og deretter smeltes eller samtidig blandes og

7 6 smeltes. Vanligvis homogeniseres smelten for å dispergere de aktive ingredienser effektivt. Dessuten kan det være beleilig å først smelte den vannløselige polymer og deretter blande inn og homogenisere de aktive ingredienser. Vanligvis er smeltetemperaturen i området fra ca. 70 til ca. C, fortrinnsvis fra ca. 80 til ca. 180 C, mest foretrukket fra ca. 0 til ca. 140 C. De aktive ingredienser kan anvendes som sådan eller som en løsning eller dispersjon i et passende løsningsmiddel slik som alkoholer, alifatiske hydrokarboner eller estere. Et annet løsningsmiddel som kan anvendes er flytende karbondioksid. Løsningsmidlet fjernes, f.eks. inndampes ved fremstilling av smelten. Forskjellige additiver kan anvendes i smelten, f.eks. strømningsregulatorer slik som kolloidal silika; smøremidler, fyllstoffer, desintegrerende midler, myknere, stabilisatorer slik som antioksidanter, lysstabilisatorer, radikalfangere, stabilisatorer mot mikrobielt angrep. 1 Smeltingen og/eller blandingen skjer i et apparat vanlig for dette formål. Spesielt egnede er ekstrudere eller knetre. Passende ekstrudere inkluderer enkeltskrueekstrudere, inngrepsskrueekstrudere eller ellers flerskrueekstrudere, fortrinnsvis dobbeltskrueekstrudere, som kan være samroterende eller motroterende og, eventuelt, være utstyrt med elteskiver. Det vil bli forstått at arbeidstemperaturene også vil bestemmes av ekstrudertypen eller konfigurasjonstypen i ekstruderen som anvendes. Del av energien nødvendig for å smelte, blande og løse komponentene i ekstruderen kan fremskaffes av varmeelementer. Imidlertid kan friksjonen og skjærkrefter i materialet i ekstruderen også gi en betydelig mengde energi til blandingen og hjelpe i dannelsen av en homogen smelte av komponentene. 2 Smelten strekker seg fra plastisk til viskøs. Forming av ekstrudatet utføres beleilig med en kalender med 2 motroterende ruller med gjensidig matchende fordypninger på sin overflate. Et bredt område av tablettformer kan oppnås ved å anvende ruller med forskjellige fordypningsformer. Alternativt kuttes ekstrudatet i biter, enten før (varmkutting) eller etter størkning (kaldkutting). Eventuelt knuses eller males det resulterende faste løsningsprodukt til granuler. Granulene kan deretter presses sammen. Sammenpressing betyr en prosess hvorved en pulvermasse omfattende granulene fortettes under høyt trykk for å oppnå en kompakt masse med lav porøsitet, f.eks. en tablett. Sammentrykning av pul-

8 7 vermassen gjøres vanligvis i en tablettpresse, mer spesielt i en stålform mellom to bevegelige stempler. Der en fast doseringsform av oppfinnelsen omfatter en kombinasjon av ritonavir og lopinavir er det selvfølgelig mulig å separat fremstille faste løsningsprodukter av de individuelle aktive ingredienser og blande de knuste eller malte produkter før sammenpressing. Minst ett additiv valgt fra strømningsregulatorer, desintegrerende midler, masseøkningsmidler (fyllstoffer) og smøremidler anvendes fortrinnsvis i sammenpressing av granulene. Desintegrerende midler fremmer en rask desintegrasjon av den kompakte masse i magen og holder granulene som frigjøres atskilt fra hverandre. Passende desintegrerende midler er kryssbundne polymerer slik som kryssbundne polyvinylpyrrolidon og kryssbundet natriumkarboksymetylcellulose. Passende masseøkningsmidler (også referert til som fyllstoffer ) velges fra laktose, kalsiumhydrogenfosfat, mikrokrystallinsk cellulose (Avicel ), silikater, spesielt silisiumdioksid, magnesiumoksid, talk, potet- eller maisstivelse, isomalt, polyvinylalkohol. 1 Passende strømningsregulatorer velges fra sterkt dispergert silika (Aerosil ) og animalske eller vegetabilsk fett eller vokser. Et smøremiddel anvendes fortrinnsvis i sampressing av granulene. Passende smøremidler velges fra polyetylenglycol (f.eks. med en molekylvekt fra 00 til 6000), magnesium- og kalsiumstearater, natriumstearylfumarat og lignende. Forskjellige andre additiver kan anvendes, f.eks. farger slik som azofargestoffer, organiske eller uorganiske pigmenter slik som aluminiumoksid eller titandioksid, eller fargestoffer av naturlig opprinnelse; stabilisatorer slik som antioksidanter, lyse stabilisatorer, radikalfangere, stabilisatorer mot mikrobielt angrep. 2 Doseringsformer i henhold til oppfinnelsen kan tilveiebringes som doseringsformer bestående av flere lag, f.eks. laminerte eller multilagstabletter. De kan være i en åpen eller lukket form. Lukkede doseringsformer er de hvor ett lag er fullstendig omgitt av minst ett annet lag. Multilagsformer har fordelen at to aktive ingredienser som er uforenelige med hverandre kan bearbeides, eller at frigivelseskarakteristikken(e) til de(n) aktive ingrediens(er) kan kontrolleres. For eksempel er det mulig å tilveiebringe en initial dose ved å inkludere en aktiv ingrediens i et av de ytre lagene, og en vedlikeholdsdose ved å inkludere den aktive ingrediens i de(t) indre lag. Multilagstablettyper kan fremstilles ved å sammentrykke to eller flere lag med granuler. Alternativt kan multilagsdoseringsformer fremstilles ved en prosess

9 8 kjent som koekstrusjon. I bunn og grunn omfatter prosessen fremstilling av minst to forskjellige smeltesammensetninger som forklart over, og passering av disse smeltede sammensetninger i en felles koekstrusjonsdyse. Formen på koekstrusjonsdysen avhenger av den nødvendige legemiddelform. For eksempel er dyser med en flat dyseåpning, kalt spaltedyser, og dyser med ringformede spalter egnet. For å lette inntaket av en slik doseringsform av et pattedyr, er det fordelaktig å gi doseringsformen en passende fasong. Store tabletter som kan svelges komfortabelt er derfor fortrinnsvis elongerte heller enn runde i fasong. 1 Et filmbelegg på tabletten bidrar ytterligere til lettheten med hvilken den kan svelges. Et filmbelegg kan også forbedre smak og gir et elegant utseende. Hvis ønsket kan filmbelegget være et enterisk belegg. Filmbelegget inkluderer vanligvis et polymert filmdannende materiale slik som hydroksypropyl-metylcellulose, hydroksypropylcellulose og akrylat- eller metakrylatkopolymerer. I tillegg til en filmdannende polymer kan filmbelegget ytterligere omfatte en mykner, f.eks. polyetylenglycol, en surfaktant, f.eks. en Tween -type og eventuelt et pigment, f.eks. titandioksid eller jernoksider. Filmbelegget kan også omfatte talk som anti-adhesiv. Filmbelegget utgjør vanligvis mindre enn ca. vektprosent av doseringsformen. Den eksakte dose- og administrasjonsfrekvens avhenger av den spesielle tilstand som behandles, den spesielle pasients alder, vekt, og generelle fysiske tilstand, samt annen medisinsk behandling individet kan ta som er velkjent for fagmannen. Sammensetninger som er egnet for kombinert administrasjon av ritonavir/lopinavir er vist under i tabell 1, og verdiene er i vektprosent.

10 9 Tabell 1 Ritonavir 18-22, totalt 4,17 4,17 Lopinavir 16,67 16,67 Kopovidon(Nvinylpyrrolidonvinylacetatkopolymer 60:40 Span (Sorbitanmonolaurat ,16 70,12 4-7,0, ,02 Kolloidal silika 0-3 1,0 1,0 Sammensetninger for administrasjon av ritonavir er vist under i tabell 2. Verdiene er i vektprosent. Tabell 2 Ritonavir 18-22,,8 Lopinavir - - Cremophor RH40 (polyoksyetylenglyseroloksystearat) Kopovidon(Nvinylpyrrolidon/vinylacetatkopolymer 60:40) Span (Sorbitanmonolaurat) Cremophor RH40 (polyoksyetylenglyseroloksystearat) ,1-1 totalt -,00 PEG ,00 Kolloidal silika 0-3 1,04 Sammensetningen over bearbeides ved smelteekstrusjon. De resulterende ekstrudater kan anvendes som sådan eller males og sammenpresses til tabletter, fortrinnsvis ved anvendelse av passende tabletteringsstoffer slik som natriumstearylfumarat, kolloidal silika, laktose, isomalt, kalsiumsilikat og magnesiumstearat, cellulose eller kalsiumhydrogenfosfat. De følgende eksempler vil tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere uten å begrense den. Protokoll for de orale biotilgjengelighetsstudier.

11 Hunder (beaglehunder, begge kjønn, veier omtrent kg) mottok en balansert diett med 27 % fett og ble tillatt vann ad libitum. Hver hund mottok en 0 μg/kg subkutan dose av histamin omtrent minutter før dosering. En enkelt dose som tilsvarer henholdsvis ca. 0 mg lopinavir og ca. 0 mg ritonavir, eller ca. 0 mg lopinavir og ca. 0 ritonavir ble administrert til hver hund. Dosen ble etterfulgt av omtrent ml vann. Blodprøver ble oppnådd fra hvert dyr før dosering, og 0,2, 0,, 1,0, 1,, 2, 3, 4, 6, 8,, 12 og 24 timer etter legemiddeladministrasjon. Plasmaet ble separert fra de røde celler ved sentrifugering og frosset (- C) inntil analyse. Konsentrasjoner av HIV-proteaseinhibitorer ble bestemt ved omvendt fase HPLC med lav bølgelengde UV-deteksjon etterfulgt av væske-væske-ekstraksjon av plasmaprøvene. Arealet under kurven (AUC) ble beregnet ved den trapezoidale metode over studiens tidsforløp. Hver doseringsform ble evaluert i en gruppe inneholdende 8 hunder; de rapporterte verdier er gjennomsnitt for hver hundegruppe. Sammenligningseksempel 1 Kopividon(N-vinylpyrrolidon/vinylacetat-kopolymer 60:40; 78,17 vektdeler ble blandet med ritonavir (4,16 vektdeler), lopinavir (16,67 vektdeler) og kolloidal silika (1,0 vektdel). Den pulveraktige blanding ble deretter matet inn i en dobbeltskrueekstruder (skrudiameter 18 mm) ved en hastighet på 2,0 kg/h og en smeltetemperatur på 133 C. Den klare, fullstendige transparente smelte ble fødet til en kalender med to motroterende ruller med gjensidig matchende hulrom på sine overflater. Tabletter på 80 mg ble således oppnådd. DSC- og WAXS-analyse viste ikke noe bevis for krystallinsk legemiddelmateriale i formuleringen. 2 Det dose-tilpassede AUC i hunder var 0,2 μg.h/ml 0 mg for ritonavir og 4,4 μg.h/ml 0 mg for lopinavir. Dette eksempel viser at faste løsninger av HIVproteaseinhibitorer uten tilsatt surfaktant gir en svært dårlig biotilgjengelighet. Eksempel 1 Kopividon(N-vinylpyrrolidon/vinylacetat-kopolymer 60:40; 68,17 vektdeler) ble blandet med Cremophor RH40 (polyoksyetylenglysol-oksystearat;,0 vektdeler) i en Diosna høyskjærsblander. De resulterende granuler ble blandet med ritonavir (4,17 vektdeler), lopinavir (16,67 vektdeler) og kolloidal silika (1,00 vektdeler). Den pulveraktige blanding ble deretter matet inn i en Leistritz Micro 18 dobbeltskrueekstruder ved en hastighet på 2,3 kg/h og en smeltetemperatur på

12 C. Ekstrudatet ble kuttet i stykker og tillatt å stivne. Ekstruderstykkene ble malt ved å anvende en høyslags universalmølle. Det malte materiale (86,49 vektdeler) ble blandet i en måleblander med laktosemonohydrat (6,00 vektdeler), kryssbundet PVP (6,00 vektdeler), kolloidal silika (1,00 vektdeler) og magnesiumstearat (0,1 vektdeler). Den pulveraktige blanding ble sammenpresset til tabletter på 1378,0 mg på en Fette E 1 enkel stempel tablettpresse. Tablettene ble deretter filmbelagt i en beleggingspanne ved spraying av en vandig dispersjon for filmbelegging (Opadry, tilgjengelig fra Colorcon) ved en temperatur på 60 C. Det dosetilpassede AUC i hunder var 0,60 μg.h/ml 0 mg for ritonavir og 7,43 μg.h/ml 0 mg for lopinavir. Dette eksempel viser at innlemmelse av en surfaktant i faste løsninger av HIV-proteaseinhibitorer forbedrer den oppnådde biotilgjengelighet. Eksempel 2 1 Kopividon(N-vinylpyrrolidon/vinylacetat-kopolymer 60:40; 83,8 vektdeler) ble blandet med Span (Sorbitan-monolaurat; 183,9 vektdeler) i en Diosna høyskjærsblander. De resulterende granuler ble blandet med ritonavir (0 vektdeler), lopinavir (0 vektdeler) og kolloidal silika (12 vektdeler). Den pulveraktige blanding ble deretter matet inn i en dobbeltskrueekstruder (skrudiameter 18 mm) ved en hastighet på 2,1 kg/h og en smeltetemperatur på 119 C. Ekstrudatet ble matet til en kalender med to motroterende ruller ved gjensidig mathende hulrom på sine overflater. Tabletter på 11 mg ble således oppnådd. 2 Det dosetilpassede AUC i hunder var,88 μg.h/ml 0 mg for ritonavir og 1,2 μg.h/ml 0 mg for lopinavir. Dette eksempel viser at innlemmelse av en surfaktant med et HLB på 4 til i faste løsninger av HIV-proteaseinhibitorer markert forbedrer den oppnådde biotilgjengelighet. Eksempel 3 Eksempel 2 ble gjentatt, imidlertid ble ekstrudatet kuttet i stykker og tillatt å størkne. De ekstruderte stykker ble malt til en partikkelstørrelse på ca. μm, ved å anvende en høyskjærs universalmølle. Det malte materiale ble blandet i en beholderblander med natriumstearylfumarat (12,3 vektdeler) og kolloidal silika (8,0 vektdeler) i minutter. Den pulveraktige blanding ble sammenpresset på en roterende tablettmaskin med 3 stempler (600 tabletter/h). Tablettene ble deretter

13 12 filmbelagt i en beleggingspanne ved å spraye en vandig dispersjon for filmbelegging (Opadry) ved en temperatur på 60 C. Det dosetilpassede AUC i hunder var 14,24 μg.h/ml 0 mg for ritonavir og 2,2 μg.h/ml 0 mg for lopinavir. Eksempel 4 Kopividon(N-vinylpyrrolidon/vinylacetat-kopolymer 60:40; 841,3 vektdeler) ble blandet med Span (Cremophor RH40; polyoksyetylenglyserol-oksystearat; 36,2 vektdeler), Span (Sorbitan-monolaurat; 60,2 vektdeler) i en Diosna høyskjærsblander. De resulterende granuler ble blandet med ritonavir (0 vektdeler), lopinavir (0 vektdeler) og kolloidal silika (12 vektdeler). Den pulveraktige blanding ble deretter matet inn i en dobbeltskrueekstruder (skrudiameter 12 mm) ved en hastighet på 2,1 kg/h og en smeltetemperatur på 114 C. Ekstrudatet ble matet til en kalender med to motroterende ruller ved gjensidig mathende hulrom på sine overflater. Tabletter på 11 mg ble således oppnådd. 1 Det dosetilpassede AUC i hunder var,96 μg.h/ml 0 mg for ritonavir og 46, μg.h/ml 0 mg for lopinavir. Dette eksempel viser at kombinasjon av en surfaktant med et HLB på 4 til og en ytterligere surfaktant kan anvendes med fremgang. Eksempel 2 Eksempel 4 ble gjentatt, imidlertid ble ekstrudatet kuttet i stykker og tillatt å størkne. De ekstruderte stykker ble malt til en partikkelstørrelse på ca. μm ved å anvende en høyskjærs universalmølle. Det malte materiale ble blandet i en beholderblander med natriumstearylfumarat (13,9 vektdeler), kolloidal silika (7,0 vektdeler), isomalt DC0 (19,4 vektdeler) og kalsiumsilikat (7,0 vektdeler) i minutter. Blandingen ble sammenpresset og filmbelagt som beskrevet i eksempel 1. Det dosetilpassede AUC i hunder var,38 μg.h/ml 0 mg for ritonavir og 42,7 μg.h/ml 0 mg for lopinavir.

14 13 Eksempel 6 Kopividon(N-vinylpyrrolidon/vinylacetat-kopolymer 60:40; 683,3 vektdeler) ble blandet med Span 40 (sorbitan-monopalmitat; 67,2 vektdeler) i en Diosna høyskjærsblander. De resulterende granuler ble blandet med lopinavir (0 vektdeler) og kolloidal silika (9,6 vektdeler). Den pulveraktige blanding ble deretter matet inn i en dobbeltskrueekstruder (skrudiameter 18 mm) ved en hastighet på 2,1 kg/h og en smeltetemperatur på 119 C. Ekstrudatet ble kuttet i stykker og tillatt å størkne. De ekstruderte stykker ble malt ved å anvende en høyslags universalmølle. Det malte materiale ble blandet i en beholderblander med natriumstearylfumarat (7,9 vektdeler), kolloidal silika (11,3 vektdeler), isomalt DC0 (129,1 vektdeler) og natriumdodecylsulfat (1,6 vektdeler). Blandingen ble sammenpresset og filmbelagt som beskrevet i eksempel 1. Tabletter tilsvarende 0 mg lopinavir ble koadministrert til hunder sammen med 0 mg ritonavir. Det dosetilpassede AUC av lopinavir var 38,8 μg.h/ml 0 mg. 1 Eksempel 7 2 Kopividon(N-vinylpyrrolidon/vinylacetat-kopolymer 60:40; 11, vektdeler) ble blandet med Cremophor RH40 (24 vektdeler) og PEG 6000 (12 vektdeler) i en Diosna høyskjærsblander. De resulterende granuler ble blandet med ritonavir (0 vektdeler) og kolloidal silika (2,4 vektdeler). Den pulveraktige blanding ble deretter matet inn i en dobbeltskrueekstruder og ble smeltetemperatur. Ekstrudatet ble kuttet i stykker og tillatt å stivne. De ekstruderte stykkene ble malt ved å anvende en høyslags universalmølle. Det malte materiale ble blandet i en måleblander med kolloidal silika (1,4 vektdeler), isomalt DC0 (31,9 vektdeler) og kalsiumsilikat (4,2 vektdeler). Blandingen ble sammenpresset og filmbelagt som beskrevet i eksempel 1. Det dose-tilpassede AUC i hunder var 9,98 μg.h/ml 0 mg.

15 14 P a t e n t k r a v 1. Fast farmasøytisk doseringsform omfattende ritonavir og lopinavir i fast dispersjon, hvor nevnte faste dispersjon innbefatter sorbitanmonolaurat og kopovidon, og hvor nevnte doseringsform omfatter, i forhold til vekten av doseringsformen, fra til vekt% ritonavir og lopinavir, fra 2 til vekt% sorbitanmonolaurat og fra 0 til 8 vekt% kopovidon. 2. Doseringsform ifølge krav 1, hvor nevnte faste dispersjon er en glassaktig løsning eller fast løsning. 3. Doseringsform ifølge krav 1, hvor nevnte faste dispersjon omfatter 83,8 vektdeler kopovidon, 83,9 vektdeler sorbitanmonolaurat, 0 vektdeler ritonavir, 0 vektdeler lopinavir og 12 vektdeler kolloidalt silika Doseringsform ifølge krav 3, ytterligere omfattende 12,3 vektdeler na- triumstearylfumarat og ytterligere 8 vektdeler kolloidalt silika.