Disposisjson. Biokjemi, immunologi og psykiatri en sammenheng? Solveig Klæbo Reitan St Olavs Hospital / NTNU

Transkript

1 Biokjemi, immunologi og psykiatri en sammenheng? Solveig Klæbo Reitan St Olavs Hospital / NNU Solveig.Klebo.Reitan@stolav.no 1 Disposisjson (biokjemi, immunologi) Psykiatri Psykoimmunologi og immunopsykiatri eoretiske modeller Kliniske indikasjoner, bevis (?) Kliniske implikasjoner Fremtiden? 2

2 Psykiatri Angst Depresjon Mani Psykose vangssymptomer Personlighetstrekk Fiendtlighet, aggresjon ics oa nevrologiske tegn Bevissthetsnivå Kognitivt nivå Hukommelse demens Interaksjon Listen er ikke uttømmende 3 Psykiatri 4

3 Somatikk eller psykiatri? Svette Kuldefølelse, skjelving Hodepine Muskelsmerte Apetittap Irritabilitet røtthet Svakhet / slitenhet / fatigue Høy puls Skvetten / skjelven Muskelsmerte Magesmerte Apetittap Irritabilitet Slitenhet, svakhet, fatigue røtthet Dyspne 7 Psyken og immunsystemet? Psykiatri Immunsystemet? B plasma Mø Celler Ab Chemokiner Cytokiner 8

4 Feber, termostat i hjernen 9 Hva annet sitter midt inne i hjernen? Limbiske system Angst, frykt Glede Begjær Sinne Lyst 10

5 Sammenheng psyke immunsystem? Psykiatri? 11 Psykiatri påvirke immunaktivitet 1 Døgnvariasjon cortisol; friske og deprimerte Cortisolnivå 18:00 00:00 06:00 12:00 18:00 Normal Deprimert Stress 12 idspunkt på døgnet

6 Psykiatri påvirke immunaktivitet 2 Vagusnerven til milt (PSNS, Ach) 13 Immunaktivitet hos psykiatriske pasienter Suicidforsøk, ulike diagnoser, n=63 CSF analyser av cytokiner IL-1 IL-6 IL-8 NFα = indikatorer på immunaktivitet, 14 Frisk kontroll, n=47 Lindqvist et al 2009

7 able 2. IL-1, IL-L6, IL-8, and NF- Concentrations in CSF and Plasma (pg/ml), Mean SEM in Suicide Attempters and Control Subjects and Classified According to Diagnosis and Violent Suicide Attempt n IL-1 IL-6 IL-8 NF-α All Patients CSF ± ±.83a ± ±.01 Control CSF ± ± ± ±.01 All Patients Plasma ± ± ± ±.53 MDD CSF ± ± 2.65b ± ±.01 AD CSF ± ± ± ±.01 Depression NOS CSF ± ± ± ±.01 Violent Attempt CSF ± ± 3.21c ± ±.02 Nonviolent Attempt CSF ± ± ± ±.01 Patients were diagnosed with MDD, AD, and depression NOS. he data for IL-1 and IL-6 were nonnormally distributed, and the natural logarithms were used for all statistical analyses. AD, adjustment disorder; CSF, cerebrospinal fluid; IL, interleukin; MDD, major depressive disorder; NOS, not otherwise specified; NF, tumor necrosis factor. A Student t test, all patients (CSF) vs. control subjects (CSF), p.001. B One-way analysis of variance, Bonferroni-Dunn post hoc tests, MDD vs. control subjects, p.002. C One-way analysis of variance, Bonferroni-Dunn post hoc tests, violent vs. nonviolent suicide attempters, p.004; violent suicide attempters vs. control subjects, p Lindqvist et al 2009 Cytokinmåling (IL6) ved suicidforsøk Ctr Alle pas AD NOS Depr MDD Voldelig 16

8 Cytokinmåling ved depresjon og EC NF i serum målt Dag friske 15 får EC (7-12 x) 8 får antidepressiva NF i serum, pg/ml 0 Dag 0 Dag deprimerte Hestad, ønset et al 2003 Frisk EC SSRI 17 Psykoimmunologi el immunopsykiatri Psykiatri Immunsystemet Psykoimmunologi plasma Immunopsykiatri B Celler Mø Ab Chemokiner Cytokiner 18

9 Psykoimmunologi Psykiatri Immunsystemet Psykoimmunologi plasma B Mø Celler Ab Chemokiner Cytokiner 19 Multippel sklerose (MS) MS; uhensiktsmessig immunangrep på myelin (demyeliniserende) Myelincelle Drap Autoreaktiv CD8+ cytotoxisk -celle / drepercelle DNA MHCI med MBP: tolkes som fremmed 20

10 Multippel sklerose (MS) , Danmark, register barnedødsfall (= psykisk traume foreldre): Foreldrepar til døde barn inkludert; Kontrollforeldrepar; MS-diagnose hos all inkluderte tatt ut av helseregister 1997 Li et al 2004 Neurology 21 Psykoimmunologi Psykiatri Immunsystemet Ekstremt stress, miste barn Psykoimmunologi plasma Dysregulering B Mø immunsystem, MS Celler Ab Chemokiner Cytokiner 22

11 HR for Multippel sklerose hvis mistet barn 2,5 2 1,5 1,56 2,13 1,33 1 1,00 0,5 0 Kontroller Alle tapt barn Brått Forberedt Li et al 2004 Neurology 23 Mobbing i barndommen og inflammasjon CRP målt Intervjuet om mobbing Sammenheng mobbing og CRP (inflammasjon)? 1420 barn og ungdommer (9-21 år) Opptil 9 møtepunkter (Gjennomsnitt 5) Copeland

12 Mobbing i barndommen og inflammasjon olkning: Ofre i mobbesituasjoner høyere CRP. CRP-nivåer stigende med antall mobbesituasjoner Copeland Immunopsykiatri Psykiatri Immunsystemet plasma Immunopsykiatri B Celler Mø Ab Chemokiner Cytokiner 26

13 IFNα til mennesker med HCV, psykisk frisk Før start: MADRS MFI Visit 1 12 får ikke behandling Etter 12 uker: MADRS MFI Visit 2 Majer, Welberg, Capuron, Pagnoni, Raison, Miller IFNαbehandlede IFNα til mennesker med HCV Utdrag: α A. Ingen behandling B. IFNα. Start 12 uker senere Start 12 ukers behandl MADRS 4.0 (5.1) 3.2 (3.7) 4.7 (5.5) 12.8 (10.0)a,* MFI otal 42.8 (15.3) 37.7 (16.0) 40.5 (14.7) 59.8 (21.3)a,* Majer, Welberg, Capuron, Pagnoni, Raison, Miller

14 IFNalfa og MADRS / MFI 29 Effekt av cytokin på aggresjon, katt Katt med hjerne Aggresjon; Skyte rygg Frese Dilaterte pupiller Spre klør Motorisk angripe (slå, fange bytte etc) Mm Siegel et al Curr Neuropharm 2007, 5:

15 Cytokiner intracerebralt (microinjeksjon) cytokin a) Cytokin + cytokinhemmer b) Cytokin + anti-gaba el anti-5-h Kattehjerne, hypothalamus el PAG Aggresjon Ikke Aggresjon 31 Immune systemet og Psykoser, ilnærming Schiz Ctr CSF el blod Analyse for cytokin, kynurenin etc Navlestrengsblod: Abs mot virus og lignende, cytokin, kynurenin Mus gravis i 1st, 2nd og 3rd trimester: 32 Navlestrengs blod Inflammasjon, LPS Ctr 25 års Schizofreni hos avkom Avkom: Open field activity Learning, memory Histology of brain

16 IL-6 and NFα in Sch Medication; anpsychotic, mood stabilizer, Bzo 6 weeks 1 Sch in exacerbation, n=43 2 Sch in remission? Level of cytokines 33 Healty control, n=29 Changed IL-6 and NFα trate, not state No effect of FGA, SGA or cloz NFα more normalized if mood stab added Dunjic-Kostic et al 2013 Kynurenin hos schizofrene CSF fra 28 schizofrene menn (3 på nevroleptika) og 17 friske kontroller Nivå kynurenin målt Engberg et al

17 Influensaepidemi, hungersnød gravide: Økt forekomst schizofreni hos avkom 35 Immune systemet og Psykoser, ilnærming Schiz Ctr CSF el blod Analyse for cytokin, kynurenin etc Navlestrengsblod: Abs mot virus og lignende, cytokin, kynurenin Mus gravis i 1st, 2nd og 3rd trimester: 36 Navlestrengs blod Inflammasjon, LPS Ctr 25 års Schizofreni hos avkom Avkom: Open field activity Learning, memory Histology of brain

18 Inflammasjon i fosterliv og schizofreni Meyer et al Brain Beh Imm 2010: PoliIC sv skaps dag 9 (av 21) gir utviklingsfeil som ved schizofreni, ikke dag 17(av 21) Konklusjon: infeksjon tidlig i svangerskap kan gi schizofrenligende endringer i hjernen hos mus 37 Psykiatri og immunprofil Depresjon og angst: IFN, NF h1-profil Schizofreni (psykose?): IL4, GF ( NF) h2-profil 38

19 Immunsystemet kan påvirke psyken Psykiatri Immunsystemet plasma Immunopsykiatri B Celler Mø Ab Chemokiner Cytokiner 39 Hjerneceller, nevrotransmittorer, biokjemi Nevrotransmittorer (eks serotonin) overfører nervesignal biokjemisk mellom nerveceller 40

20 1. Cytokiner binder reseptorer på nevroner, som nevrotransmittorer Reseptor for nevrotransmittor ransmittor / ligand (+/-) Reseptor for cytokin Cytokin x (+/-) 41 IFN-effekter på målceller Celle IFN IFN IFN IFNR Kinaser: JAK - SA MHC I 1 IFN DNA 2 Cytokiner: IL2, NF, IFN (pro-inflammatoriske) IDO 3 42

21 Påvirke nivå nevrotransmitter og andre nevrotrope stoffer Celle DNA RNA L-ryptofan IFN IFNRKinaser: JAK - SA IDO IDO 3 Protein ryptofan oa aminosyrer Serotonin 3-OH-kynurenin Kynureninsyre Kynurenin Quinilonsyre 43 Øket IFN Øket IDO DNA RNA økt trna: apoptose (Protein) (ryptofan) oa aminosyrer L-ryptofan Mangel (Serotonin) IFN o.l + Indoleamin-2,3-dioxygenase + (IDO) 3-OH-kynurenin Kynureninsyre Kynurenin Quinolinsyre 44

22 2. Cytokiner påvirker nivå nevrotransmittor serotonin Angst? Depresjon? kynurenin og quinolin (ligner PCP / englestøv / ketamin / ketalar) Nevrotoksisk? Psykose? 45 Chemokiner Skadet vev Får celler til å vandre CC CC-R Leucocyte m cc-receptor 46

23 3. Cytokine og chemokin påvirker hjernecellers vekst, forbindelser Meyer et al 2007 cytokines e.c. matrix neuron glia 47 Neurotropic factors 4. Antistoffer kan binde nevroner / reseptorer 48

24 4. Antistoff binder nevroner Binde reseptorer Blokkere Stimulere Inflammasjon, vevsskade (autoimmun) PANDAS Autoimmun encephalitt Limbisk encephalitt anti-nmda-r: ligne schizofreni Onconevronale SLE Andre autoimmune? 49 Praktiske konsekvenser? Psyken kan påvirke immunsystemet Immunsystemet kan påvirke psyken Og så? 50

25 Psyke påvirke immunsystem Forebygge inflammasjon og sult i tidlig svangerskap Oppmerksomhet på immunsykdom (forverret / utløst) ved alvorlig psykisk lidelse 51 Autoimmune sykd, schizofreni og BP Autoimmun sykdom Bipolar lidelse Forsinket relativ risiko Schizofreni Forsinket relativ risiko hyreotoksikose 1,5 2,1* Guillain-Barré syndrom 2,4* 2,2* Crohns sykdom 1,8* 1,7* Autoimmun hepatitt 3,0* 5,6* Enhver av de 30 autoimmune sykdommene 1,2* 1,3* *CI inkluderte ikke 1, signifikante funn. olkning: Flere autoimmune sykdommer ga økt risiko for utvikling av schizofreni og bipolar lidelse senere i livet. 52

26 Psyke påvirke immunsystem a på alvor psykiatriske problem ved inflammasjonssykdom ikke bare psykologisk Behandlingsresistent eller utypisk psykiatrisk lidelse: inflammatorisk årsak? Kunnskap Somatisk utredning «en gang til» Lab Anti-nevronale antistoffer Annet? Immunoterapi ved psykiatriske symptomer Psykofarmaka immunmodulerende Clozapine WBC 1% agranulocytoses Eosinophilia 50% transient fever (fever cytokine mediated) Myocarditis, pancreatits, parotitis Phenotiazines Agranulocytoses, tromobocytopenia SLE Altered cytokine profiles after antipsychotic treatment In vitro antipsychotics change cytokine production in immune cells Antipsychotics Immune cells Cytokines

27 Celecoxib + antipsykotika 2002 Risperidon 25 pts and Risperidon + Celecoxib 25 pts 2010 Amisulpride 25 pts and Amisulpride + Celecoxib 24 pts, newly diagnosed Amisulpride + Cox2-inhibitor significant add on effect in antipsychotic treatment Muller et al 2002, Ibudilast (NSAID) placebo 2,5 mg ip 7,5 mg ip 56

28 NSAID (ketopropfen) reverserer metamfetamins skade på striatum Asanuma et al 57 Immunologi og psykiatri Psykoimmunologi Immunopsykiatri Cytokiner, kjemokiner, kunurenin Svangerskap / barndom og Voksne Inflammasjon, infeksjon, microbiota Autoantistoffer, evt cellemediert? Kliniske implikasjoner Forebyggingsfokus Komorbiditet ved psykiatri og ved inflammasjon Oppmerksomhet ved utypiske forløp Immunbehandling der immunologisk årsak (plasmaferese, evt immunmodulerende?) Krever mer forskning 58