Depresjon som immunologisk respons. Fare registrert av cortex: Disposisjon. Depresjon og Angst: Depresjon. Angst og Depresjon i hjernen

Transkript

1 Angst og Depresjon i hjernen emporal lobe Frontal lobe Depresjon som immunologisk respons Back Hippocampus Amygdala Hypothalamus Front Solveig Klæbo Reitan Overlege Dr med / 1. amanuensis II St Olavs Hospital / NNU Hypofyse Limbiske system, lobotomimål Disposisjon Depresjon Immunsystemet og cytokiner Smerte cytokiner Depresjon og cytokiner Mekanismer Cytokiner og depresjon, Depresjon som immunologisk respons Mekanismer repetisjon Oppsummering, implikasjoner Fare Cortex Fare registrert av cortex: Amygdala Hypothalamus + PAG Bevisst frykt Autonom respons, adrenaline etc CRH ACH cortisol Motor respons: kroppsholdning, fysiologi div Depresjon Definert sykdom Genetisk, psykologisk bakgrunn og aktuelt stress (bio-psyko-sosial modell og stress-sårbarhet). Behandling: Serotoninøkende medisin (SSRI*, lykkepille, CA) Li, antipsykotika og antiepileptika* EC Psykoterapi (kognitiv, dynamisk, gruppe med mer) Ubehandlet ofte 6 24 mnd Problemer Lidelse Funksjonstap Dødelighet / suicidalfare * Også i smertebehandling Fare Cortex Amygdala Depresjon og Angst: Hypothalamus + PAG Fare, redd, engstelig, trist Autonom respons, adrenaline etc: puls, pust mm CRH ACH cortisol Motor respons, stramme muskler, pust, puls etc som når en møter tiger 1

2 Serotonin nedregulerer angstrespons; Cortex Amygdala Serotonin Raphe nuclei Hippocampus cortisol receptors Hemme CRH produksjon - - Hypothalamus Serotonin + Oppreg antall CRHreseptorer Cytokiner 1 Proteiner Produseres av leucocytter (WBC) oa celler Binder reseptorer på målceller, deretter respons (+/-) Eks: Interleukin (IL2, IL4, IL6,IL10), umor nekrose faktor (NF), Interferron (IFN) Regulerer immunsystemet + / - Indikator på immunaktivering Serotonin hjelper mot depresjon og angst, naturlig. Jfr medisiner. Eks: Mild Depresjon F32.0 Cytokiner 2 Depresjon endret fra normaltilstand minst 2 uker i tillegg til: Minst 2 av følgende Deprimert / trist / nedsatt stemningsleie det meste av dagen Mindre interesse i ting som vanligvis interesserer Energitap / utmattelse Minst 2 av følgende (1 hvis alle 3 over) ap av selvtillit / selvforakt Urimelig skyldfølelse Gjentagende tanker om døden / suicid Opplevelse av hukommelsestap / konsentrasjonsmangel Psykomotorisk retardasjon eller agitasjon / uro Endret søvnmønster (mer eller mindre enn normalt) Endret appetitt Ikke bedre forklart av noe annet, inkl somatikk (betablokkere, hyperkalsemi, hypotyreose med mer) Stimulus Eksempler: Immuncelle el.a vevsskade, microbeprodukter, - cytokiner mm Analogi, nevrotransmittor i synapse: Cytokin Eksempler: IL2, IL4, IL6, NF, IFN Reseptor +/- Målcelle (immuncelle, nevron med mer) reseptor transmittor Immunsystemet Eks: IFN Ab B plasma Celler Mø Eos Bas Nø ytr Cytokiner Fagocytose Cytotox Interferron: interfererer m virusreplikasjon (1957) Produksjon: IFNγ: immunceller IFNα /IFNβ: de fleste celler Binder IFN-reseptorer som finnes på alle celler Cytokin; IFN Reseptor, IFNR +/- 2

3 IFN-effekter på målceller 3: IDO, Indolamin-2,3-dioxgenase IFN Celle Enzym, omdanning tryptofan kynureninsyre og quinolinsyre IFN IFN IFN IFNR DNA IDO 3 MHC I se neste bilde 2 Cytokiner: IL2, NF, IFN Pro-inflammatorisk h1- responser, Mφ, drepe bakterier. 1 ryptofan: Essensiell aminosyre Forløper serotonin og kynureninsyre 1: oppregulert MHC I Virusspesifikk CD8+ cytotoxisk -celle IDO og tryptofan Virus Virusinfisert celle Drap / drepercelle DNA DNA MHCI med viruskodet protein (=fremmed) RNA L-ryptofan Virusets plan: Immunsystemet stopper virusets plan, maligne celler mm: Frisk celle lever i fred Virusinfisert / malign celle lysere eller skrumper (apoptose) Protein ryptofan oa aminosyrer Serotonin IDO 3-OH-kynurenin Kynureninsyre Kynurenin Quinilonsyre Virusfabrikk og syke celler 2: Cytokiner A: styrer type immunrespons, aktivering av celler med mer ved binding på immunceller B: binder nevroner direkte i CNS eller perifert: Reseptor for nevrotransmittor ransmittor / ligand (+/-) Reseptor for cytokin Cytokin x (+/-) DNA RNA økt trna: apoptose (Protein) Øket IFN Øket IDO (ryptofan) oa aminosyrer L-ryptofan Mangel (Serotonin) IFN o.l + Indoleamin-2,3-dioxygenase + (IDO) 3-OH-kynurenin Kynureninsyre Kynurenin Quinolinsyre 3

4 IFN IDO tryptofan ryptofan: proteinsyntese: immunceller, nerveceller mm. Effekter? Serotonin. Depresjon? Depresjon Disposisjon Immunsystemet og cytokiner; mekanismer Smerte cytokiner Depresjon og cytokiner Mekanismer Cytokiner og depresjon, Depresjon som immunologisk respons Mekanismer repetisjon Oppsummering, implikasjoner Eks 2: NF umor nekrosefaktor, NFα og NFβ Proinflammatorisk Vasodilatasjon, ekstravasering, septisk sjokk, (rød, varm, hevelse) Smerte Førstelinjeforsvar mot bakterier ec og ic Livsviktig alle har det Autoimmunitet / hypersensitivitet Smerte og cytokiner Proinflammatoriske cytokiner (IL1αβ, IL6, NF...) Inflammasjon og vevsskade: smerte Binde nevron indusere smerte via PGE Indusere smerte direkte Modell for nevropatiske smerter Behandle smerten med anti-inflamatoriske cytokiner, etc? NF binder NF-reseptor Psykoimmunologi vs Immunopsykiatri Psykiatri Immunsystemet NF NF Mφ, c, Bc Målcelle NF-κB AP1 DNA Effekter Psykoimmunologi Immunopsykiatri B plasma Celler Mø NF NF NF-R NF-R Ab Cytokiner 4

5 Psykoimmunologi Døgnvariasjon cortisol; deprimerte Psykiatri Immunsystemet Psykoimmunologi plasma B Mø Celler Cortisolnivå Ab Cytokiner 18:00 00:00 06:00 12:00 18:00 Normal Deprimert Stress idspunkt på døgnet Psykoimmunologi Døgnvariasjon cortisol; deprimerte Mekanismer Endokrinologi: Stress cortisol immunsystemet Nervebaner: Autonome nervesystem, PSNS påvirker immunsystemet Studier Cortisolnivå Konstant høy kortisol påvirker immunsystemet 18:00 00:00 06:00 12:00 18:00 Stress Normal idspunkt på døgnet Deprimert Døgnvariasjon cortisol normalt Autonome nervesystem Cortisolnivå 18:00 00:00 06:00 12:00 18:00 Stress idspunkt på døgnet SNS: Redsel, angst, stress etc PSNS: Når vi slapper av bl.a. N vagus ransmittor ACh (acetycholin) 5

6 Vagusnerven til milt Cytokinmåling (IL6) ved suicidforsøk Ctr Alle pas AD NOS Depr MDD Voldelig Eksem Gjennomført suicidforsøk signifikant høyere immunaktivitet (IL-6 i CSF) enn friske kontroller Mulig sammenheng mellom alvorlighetsgrad affektiv lidelse og immunaktivering / betennelse. Immunaktivitet følge av psykisk stress? eller Immunaktivitet årsak til psykisk lidelse? Lindqvist et al 2009 Epidemiologi: Immunaktivitet hos psykiatriske pasienter Cytokinmåling ved depresjon og EC NF i serum målt Dag 0 Suicidforsøk, ulike diagnoser, n=63 CSF analyser IL-1 IL-6 IL-8 NFα = indikatorer på immunaktivitet 15 friske 15 får EC (7-12 x) 8 får antidepressiva 23 deprimerte NF i serum, pg/ml 25 0 Dag 0 Dag 34 Frisk EC SSRI Frisk kontroll, n=47 Lindqvist et al 2009 Hestad et al 2003 able 2. IL-1, IL-L6, IL-8, and NF- Concentrations in CSF and Plasma (pg/ml), Mean SEM in Suicide Attempters and Control Subjects and Classified According to Diagnosis and Violent Suicide Attempt n IL-1 IL-6 IL-8 NF-α All Patients CSF ± ±.83a ± ±.01 Control CSF ± ± ± ±.01 All Patients Plasma ± ± ± ±.53 Multippel sklerose (MS) MS; uhensiktsmessig immunangrep på myelin (demyeliniserende) MDD CSF ± ± 2.65b ± ±.01 AD CSF ± ± ± ±.01 Depression NOS CSF ± ± ± ±.01 Violent Attempt CSF ± ± 3.21c ± ±.02 Nonviolent Attempt CSF ± ± ± ±.01 Patients were diagnosed with MDD, AD, and depression NOS. he data for IL-1 and IL-6 were nonnormally distributed, and the natural logarithms were used for all statistical analyses. AD, adjustment disorder; CSF, cerebrospinal fluid; IL, interleukin; MDD, major depressive disorder; NOS, not otherwise specified; NF, tumor necrosis factor. A Student t test, all patients (CSF) vs. control subjects (CSF), p.001. B One-way analysis of variance, Bonferroni-Dunn post hoc tests, MDD vs. control subjects, p.002. C One-way analysis of variance, Bonferroni-Dunn post hoc tests, violent vs. nonviolent suicide attempters, p.004; violent suicide attempters vs. control subjects, p.001. Autoreaktiv CD8+ cytotoxisk -celle Myelincelle / drepercelle Drap DNA MHCI med MBP: tolkes som fremmed Lindqvist et al

7 Multippel sklerose (MS) , Danmark, register barnedødsfall (= psykisk traume foreldre): Foreldrepar til døde barn inkludert; Kontrollforeldrepar; , MS-diagnose hos all inkluderte tatt ut av helseregister Li et al 2004 Neurology Depresjon Disposisjon Immunsystemet og cytokiner; mekanismer Smerte cytokiner Depresjon og cytokiner Mekanismer Cytokiner og depresjon, Depresjon som immunologisk respons, Immunopsykiatri Mekanismer repetisjon Oppsummering, implikasjoner HR for Multippel sklerose hvis mistet barn 2,5 2,13 2 1,56 1,5 1,33 1,00 1 0,5 Psykiatri Immunopsykiatri Immunsystemet plasma B Mø Immunopsykiatri Celler 0 Kontroller Alle tapt barn Brått Forberedt Li et al 2004 Neurology Ab Cytokiner Oppsummering Psykoimmunologi Depresjon Cortisolnivå konstant Vagusaktivitet til immunceller i milt Immunaktivering, cytokiner Inflammasjon med vevsskade, smerte Det alle leger vet om Immunopsykiatri Påvirkning av psyken ved immunmodulering Steroider: psykose, mani, depresjon Cytokinterapi (cancer, hepatitt) depresjon og angst som bivirkning studier senere Komorbiditet psyke - inflammasjon Sykdomsatferd ved immunaffeksjon vs depresjonssymptomer 7

8 Sykdomsatferd vs depresjonssympt Angst, redsel, frykt Redusert motorikk, blytung kropp Autonome endringer (skjelving, tarmmotilitet, respirasjon, hjertefrekvens) røtthet, energitap Rastløshet, manglende ro Håpløshet, pessimisme, disharmoni Endret matlyst og søvn Skyldfølelse risthet mm Depresjonssymptomer Sykdomsatferd ved influenza, kreft, revmatiske lidelser, gastroenteritt etc. Felles genese? REPEISJON Binde nevron direkte Reseptor for nevrotransmittor Reseptor for cytokin ransmittor / ligand (+/-) Cytokin x (+/-) Immunopsykiatri Cytokin binde sentralt og afferent vagus Mekanismer (REPEISJON) Nevrotransmittorer: serotonin (IFN, IDO) Nervebaner: Cytokiner binder nevroner Studier Epidemiologiske studier Eksperimenter Fjerne inflammasjon ilføre inflammasjon Raison, Capuron, Miller 2006 REPEISJON Nivå nevrotransmitter, serotonin eks1 Epidemiologi: Svangerskap og post partum DNA RNA økt trna: apoptose (Protein) (ryptofan) oa aminosyrer L-ryptofan Mangel (Serotonin) IFN o.l + Indoleamin-2,3-dioxygenase + (IDO) 3-OH-kynurenin Kynureninsyre Kynurenin Quinolinsyre Immunendringer i svangerskap og post partum: akseptere foster, normalisering etterpå Øket prevalens affektiv lidelse denne perioden generelt ( Post partum blues topp dag 4 pp) Sammenheng immunendring? 8

9 Svangerskap og post partum Måle immunaktivitet og affekter X damer Umiddelbart før fødsel (termin) Dag 1 pp Dag 3 pp Y friske ikke gravide kontroller Cytokiner / Immunaktivitet: Svangerskap og post partum IL6 IL8 LIF Kontroll Pre Dag1 Dag3 Maes and Verkerk 2002 Life Sci Maes and Verkerk 2002 Life Sci Svangerskap og post partum able 1 Measurements of plasma tryptophan and kynurenine, the kynurenine/tryptophan (K/) quotient, serum interleukin-6 (IL-6), IL- 8 and leukemia inhibitory factor receptor (LIF-R), in non-pregnant healthy women, and in women at the end of pregnancy (pre) and one (day 1) and three (day 3) days after delivery Variables Non-pregnant Pre Day 1 Day 3 ryptophan (Amol/L) 72.1 (11.9) 47.7 (8.2)* * * 51.8 (11.0)* * * 60.4 (11.2)* * * Kynurenine (Amol/L) 2.16 (0.59) 1.65 (0.33)* * * 1.95 (0.42) 2.21 (0.58) K/ quotient (0.008) (0.008) * (0.011) * * (0.011) * IL-6 (pg/ml) 6.2 (4.2) 10.9 (6.2)* * * 22.2 (15.2)* * * 18.0 (12.2)* * * IL-8 (pg/ml) 3 (2) 20 (98) 156 (424)* * * 199 (635)* * * LIF-R (ng/ml) 3.34 (1.24) (16.17)* * * 8.45 (2.09)* * * 5.74 (1.54)* * * All results are shown as mean (F SD). All results of ANCOVAs with age as covariate comparing the values obtained in pregnant women (either Pre, Day 1 or Day 3) with those in non-pregnant women. * p < ** p < *** p < Maes and Verkerk 2002 Life Sci Cytokiner / Immunaktivitet: Svangerskap og post partum IL6 IL8 LIF Post partum blues Kontroll Pre Dag1 Dag3 Maes and Verkerk 2002 Life Sci ryptofanivå: Svangerskap og post partum Kontroll Pre Dag1 Dag3 60 Konklusjoner Svangerskap og post partum og immunopsykiatri: Rundt fødsel: Lav tryptofan, Høy inflammasjon Inflammasjonstigning sammenfaller med blues. Inflammasjon årsak? Immunendringene ved svangerskap og pp bidrag til affektive endringer i perioden? Maes and Verkerk 2002 Life Sci 9

10 eks2 Epidemiologi: RA, NF og affektive sympt RA (Rheumatoid artritt) assosiert med øket forekomst affektive symptomer, Inflammasjon RA behandles bl.a. med NFα-blokkade 83 pol klin pas RA (mye inflammasjon) Ikke annen sykdom (somat el psyk) kjent SCID-1 for psykiatridiagnoser Resultater: Immunopsykiatri, eksperimenter Stimulus estindivid Avlest psyk resultat, LPS ( IL1) NFα IFNα,β,γ Salmonella Med mer Evt hemning / antiinflammatorisk Anti-NFα Steroider NSAID osv p.o. p.o. s.c./ i.v. i.c.v. s.c./ i.v. i.p. Motorisk retardasjon FS (forsert svømmetest), S (hale (tail-) suspensjonstest) Endret matlyst Endret søvn-mønster Sosial tilbaketrekning emperaturøkning Depresjonsfølelse, Manglende håp, Selvmordstanker etc IL-1, NFα, IFNγ Cortisol osv Uguz, Akman, Kucuksarac and ufecki 2009 Utdrag able 3. Subject characteristics vs presence of depressive or anxiety disorder (n, %) Presence of depressive disorder Presence of anxiety disorder Positive (29) Negative (54) P Positive (19) Negative (64) P Gender Female 27 (93.1) 47 (87.0) (100) 55 (85.9) Drugs NSAID 27 (93.1) 50 (92.6) (89.5) 60 (93.8) Corticosteroids 16 (55.2) 34 (63.0) (63.2) 38 (59.4) Methotrexate 22 (75.9) 44 (81.5) (84.2) 50 (78.1) Sulfasalazine 14 (48.3) 24 (44.4) (57.9) 27 (42.2) Chloroquine 4 (13.8) 11 (20.4) (31.6) 9 (14.1) Anti-NF-α 1 (3.4) 15 (27.8) (0) 16 (25.0) Disease duration 7.58± ± ± ± Age 48.79± ± ± ± Fisher exact test; c2 test; Mann Whitney U-test. anti-il1 LPS, IL1 og affektive sympt Serum LPS = kraftig stimulering av immunsystemet LPS IL1 cortisol Atferd, scoringer av videoopptak 7 timer Sosial tilbaketrekning; redusert omsorg for musebarn aggresjon Histologi post mortem Serum cfos amygdala (=aktivitet) IL1 cortisol Atferd, scoringer av videoopptak 7 timer normal Histologi post mortem Ikke cfos amygdala (=ikke aktivitet) olkning: LPS IL1 binding og aktivering amygdala affektive endringer Uguz, Akman, Kucuksarac and ufecki 2009 Konsman,. Dantzer 2008 RA, NF og affektive sympt Utdrag Depresjon Angst Pos (29) Neg (54) P Pos (19) Neg(64) P Av alle 29 (100%) 54(100%) 19(100%) 64(100%) NSAID 27 (93.1%) 50 (92.6) (89.5%) 60 (93.8) Corticosteroids 16 (55.2) 34 (63.0) (63.2) 38 (59.4) Anti-NF-α 1 (3.4%) 15 (27.8) (0%) 16 (25.0) Fisher exact test; c2 test; Mann Whitney U-test. olkning: RA høy forekomst depresjon og angst. Potent immunreg behandling av RA assosiert med redusert depresjon og angst Anti-NF er hos RA-pas assosiert med kraftigere reduksjon både depresjon og angst enn andre antiinflammatoriske med. Altså ser NFα ut til å mediere depresjon og angst. Uguz, Akman, Kucuksarac and ufecki 2009 Før start: IFNα til mennesker med HCV Depresjonsscore (Madrs) Fatigue score (MFI) Visit 1 A: Ingen behandling, 12 pas B: IFNα + ribavirin sc ukentlig 12 uker 20 pas Majer, Welberg, Capuron, Pagnoni, Raison, Miller 2008 HCV-smittet, ikke komorbiditet somatisk eller psykiatrisk Etter 12 uker: Depresjonsscore (Madrs) Fatigue score Visit 2 10

11 IFNα til mennesker med HCV Smerte og depresjon Utdrag: α A. Ingen behandling B. IFNα. Start 12 uker senere Start 12 ukers behandl MADRS 4.0 (5.1) 3.2 (3.7) 4.7 (5.5) 12.8 (10.0)a,* MFI otal 42.8 (15.3) 37.7 (16.0) 40.5 (14.7) 59.8 (21.3)a,* Ischiasnerveskade Anti-IL1 (hemme cytokin) olkning: IFNα tilført gir signifikant økning i depressive symptomer (MADRS) og tretthet (MFI). IFNα depressive symptomer Majer, Welberg, Capuron, Pagnoni, Raison, Miller 2008 Nevropatisk smerte, Depresjonsatferd Norman et al 2010 Nevropatisk smerte, Depresjonsatferd olkning: Immunaktivitet / cytokiner ved smertetilstand gir depresjon. (Depresjon hemmes hvis cytokiner hemmes) Salmonella typhi og affekter Målinger: 30 friske frivillige 0,025 mg S typhii im Saltvann im estgruppe 20 pers Kontroller 10 pers Serum start og etter 3 timer IL-6 IL-1 NFα POMS (profile of mood states, 34 items) Cytokinstimulering direkte IFN (HCV), IFN (MS) og IFN (kaposisarkom): Slapp, deprimert, suicidal, evt psykose. Sinne (33%), fiendtlighet (24%), angst (27%) NF (cancer): Anorexi og tretthet IL1 (cancer): Anhedoni, konfusjon, somnolens, apetitt, IL2 (cancer): Konfusjon / delir, depresjon, psykose Wight, Strike, Brydon, Steptoe 2005 Salmonella typhi og affekter Cytokinmålinger før og etter injeksjon: S typhii gruppa Signif. økning IL-6 (p=.004) Ingen endring NF og IL-1 Saltvann: Ingen endring olkning: S typhii IL-6 og negative affekter IL6 depressive tanker? POMS (humør / affekter): saltvann S typhii Wight, Strike, Brydon, Steptoe 2005 Immunopsykiatri Immunforhold (pga vevsskade, smerte, autoimmunitet, mikrobeprodukter etc) kan gi depresjon. Depresjon som immunologisk reaksjon. Depresjon hos bl.a. smertepasienter ikke bare psykisk men reelle fysiologiske forhold. 11

12 Oppsummering Immunopsykiatri Oppsummering og implikasjoner Depresjon Smerte Smerte Immunaktivering, cytokiner Psykologisk Cytokiner, immunrespons Psykologisk Inflammasjon med vevsskade, smerte Depresjon Depresjon Utvidet behandlingstilnærming? Disposisjon forts Oppsummering Depresjon Immunsystemet og cytokiner; mekanismer Smerte cytokiner Depresjon og cytokiner Mekanismer Cytokiner og depresjon, Depresjon som immunologisk respons, Immunopsykiatri Rep mekanismer Oppsummering, implikasjoner Implikasjoner: Behandle depresjon for å bryte ond sirkel ved behandlingsresistent smerte? Deprimerte smertepasienter ikke bare psykisk : smertebehandling lindre depresjon?? Oppsummering Cytokiner kan gi Smerter Depresjon Depresjon kan gi Cytokiner som kan gi smerte Smerte kan gi Cytokiner som kan gi depresjon Onde sirkler? 12