Nasjonal utredning av persontilpasset medisin i helsetjenesten Delrapport Organisering, plattformer og teknologi Delrapporten er en av fem delrapporter fra utredningens arbeidsgrupper og danner grunnlag for den overordnede rapporten Persontilpasset medisin i helsetjenesten. Arbeidsgruppenes delrapporter har en selvstendig status, mens den overordnede rapportens innhold og anbefalinger er utarbeidet av utredningens styringsgruppe. Arbeidet ble gjennomført i 2013/2014 under ledelse av Helse Sør- Øst RHF etter oppdrag fra Helse- og omsorgsdepartementet. Arbeidsgruppens medlemmer: Dag Undlien (leder) Oslo universitetssykehus HF Tom Hemming Karlsen Oslo universitetssykehus HF Ola Myklebost Oslo universitetssykehus HF Tore Bach-Gansmo Oslo universitetssykehus HF Klaus Beiske Oslo universitetssykehus HF Stein Bergan Oslo universitetssykehus HF Eivind Hovig Oslo universitetssykehus HF Heidi Thorstensen Oslo universitetssykehus HF Torkel Thune Oslo universitetssykehus HF Gard O. Thomassen USIT/Universitetet i Oslo Margunn Aanestad Universitetet i Oslo Stian Knappskog Helse Bergen HF Per Knappskog Helse Bergen HF Torbjørn Omland Akershus universitetssykehus HF Olav Haraldseth St. Olav s Hospital HF Toril Fagerheim Universitetssykehuset Nord-Norge HF Rune Sundset Universitetssykehuset Nord-Norge HF 1
Innhold Innledning... 3 Bildediagnostikkens rolle innen persontilpasset medisin... 3 PET i Norge - en modalitet under utvikling... 3 Storskala molekylære laboratorieundersøkelser omics -teknologier... 5 Storskalerte genundersøkelser... 5 Brede genomundersøkelser: genpaneler, eksom- eller helgenomsekvensering?6 Fasiliteter for befolkningsskala epidemiologisk forskning... 7 Sekvensering innenfor mikrobiologisk diagnostikk... 7 Farmakogenomikk... 8 Bioinformatisk analyse... 8 Andre storskalateknologier... 9 Genaktivitetsmålinger... 9 Epigenetiske analyser... 9 Proteomikk og metabolomikk... 9 Mikrobiomikk... 9 Behovsestimering for DNA sekvensering to ulike scenarier... 10 Forutsetninger... 11 Organisering av storskala sekvensering i helsevesenet... 11 IKT for persontilpasset medisin... 13 Felles lagring av referansedata... 14 2
Innledning Den detaljerte, molekylære profileringen som er påkrevd ved persontilpasset medisin er avhengig av ulike teknologier, og disse er på forskjellig utviklingsnivå med tanke på klinisk modenhet noen er enda rene forskningsverktøy, andre er i ferd med å bli tatt i bruk i klinisk utredning av pasienter. Tilnærmingen som benyttes ved innføring av et tjenestetilbud vil derfor avhenge av de ulike modningsnivåene. Storskalametodene er dessuten under hurtig utvikling, og med økende erfaring både fra klinikk og forskning framkommer stadig forbedringer eller nye feilkilder som må korrigeres. Rapportens anbefalinger for organisering er derfor ment som et utgangspunkt, og det er en forutsetning at forslagene videreutvikles før de iverksettes. Det følgende er inndelt i aktuelle teknologier for bildediagnostikk og i storskala laboratorieundersøkelser med fokus på de såkalte omics-teknologiene. Her har vi vurdert de teknologiene som er mest aktuelle innenfor et tidsperspektiv på 3-5 år. Bildediagnostikkens rolle innen persontilpasset medisin Bildediagnostikk har i dag en sentral plass i screening, primærdiagnostikk og oppfølging av behandling innen de fleste organsystemer og sykdomsgrupper, og bildediagnostikken vil spille en viktig rolle også for persontilpasset medisin. Et utvidet tilbud av bildediagnostiske metoder kan gi relevant informasjon særlig knyttet til molekylærbiologi, fysiologi og metabolisme og kan dermed bidra til et mer presist behandlingsvalg for den enkelte pasient. I tillegg kan bildediagnostikk gi informasjon om hele pasienten, organet eller sykdommen /svulsten. Bildediagnostikk vil også kunne brukes til å påvise heterogenitet i svulst /pasient, utvikling av sykdom under behandling og behandlingsrespons. Med økt persontilpasning i helsetjenesten vil det bli økende behov for tidlig overvåkning av behandlingseffekt. Siden det i mange tilfelle vil være flere behandlingsalternativer, vil det være viktig å kunne bytte til annen behandling tidlig dersom første valg ikke har effekt. Der man gjennom genomanalyse avdekker vesentlig forhøyet risiko for å få sykdom vil dessuten bildediagnostikk spille en viktig rolle i kontrollopplegg med tanke på å avdekke sykdom så tidlig som mulig. De aktuelle metoder er særlig knyttet til PET (Positron Emisjon Tomografi), SPECT (Single-Photon Emisjon Computer Tomografi) og nye avanserte MR (Magnetisk Resonans) metoder (både avbildning og spektroskopi). De nye metodene vil i noen grad erstatte nåværende metoder innen bildediagnostikk, men det forventes at implementering av persontilpasset medisin vil medføre en vesentlig økning i den totale etterspørsel på bildediagnostikk og sykehusene må være i stand til å øke kapasiteten. En vellykket implementering av persontilpasset medisin i helsevesenet forutsetter et godt tverrfaglig samarbeid innen et bredt spekter av fagområder, og tilpasning av spesialistutdanningen av leger kan gi viktige bidrag til dette. PET i Norge - en modalitet under utvikling PET/CT er fremdeles en relativt ny modalitet i Norge og har eksistert som klinisk tilbud i Oslo siden 2005, Bergen siden 2009, Tromsø siden 2010 og i Trondheim siden 2013. PET/MR ble lansert i 2008, en teknologi med bedre presisjon innenfor nevrodegenerative sykdommer, hjertepatologi, hode/halskreft, brystkreft, levermetastaser, mage/tarm- og prostatakreft. MR-teknologien har 3
også økende utbredelse ved undersøkelser av barn for å redusere den samlede strålebelastningen og mulige langtidseffekter ved kreftbehandling. I dag er det kun St. Olav s Hospital som har etablert PET/MR. Siden etableringen av PET/CT har det vært en betydelig økning i antall pasientundersøkelser. PET/CT har kapasitet på ca. 1500 undersøkelser per år per skanner (med normal arbeidstid), og det vil være behov for å investere i nye skannere ved universitetssykehusene i henholdsvis Oslo og Bergen om kort tid. Innen persontilpasset medisin vil det være høye kostnader knyttet til legemiddelproduksjon og særlig kostbart PET- og MR-utstyr i tillegg til etablering av spesial-kompetanse på flere områder. Den største utfordringen vil bli å etablere/videreutvikle kompetanse og kapasitet til å produsere stadig nye sykdomsspesifikke PET tracere skreddersydd til de forskjellige utfordringene innen persontilpasset medisin. Tilgangen til tracere som benyttes under PET/CT- og PET/MR-undersøkelser er essensiell. I dag produseres det PET-tracere i Oslo og Bergen. På grunn av kort halveringstid for PET-tracere (ofte <2 timer), foreligger et betydelig nærhetsbehov mellom produksjonssted og PET-skanner. Det foreligger konkrete planer om bygging av legemiddelproduksjon for PET-radiofarmaka i Tromsø med sannsynlig ferdigstillelse i 2017, og det vil være nødvendig at det også bygges tilsvarende i Trondheim. Kunnskapssenterets rapport fra 2009 beskriver, med vitenskapelig tyngde, et scenario som inkluderer bruk av PET i all tradisjonell stråleterapiplanlegging som mest sannsynlig. I så fall vil behovet ligge på 15-20 PET skannere i Norge i 2020. Anbefalinger: Kompetansemiljøer for PET og avansert MR, PET/MR bør sikres ved universitetssykehusene i Oslo, Bergen, Trondheim og Tromsø. Den generelle kapasiteten for bildediagnostikk og PET-kapasiteten spesielt bør økes nasjonalt, og det er nødvendig med eget PET-senter med syklotron og legemiddelproduksjon i hver helseregion. En nasjonal arbeidsfordeling må etableres for utvikling av PET-tracere, og kostbart og kompetansekrevende utstyr (f.eks. klinisk 7 Tesla MR) bør lokaliseres bare ett sted i landet. For å dekke framtidens PET-behov er det også nødvendig å legge ressurser inn i utdanningsløp og spesialisering av leger i faget radiologi og nukleærmedisin. Strategisk satsning på preklinisk forskning innen avansert bildediagnostikk bør følge en kapasitetsutvidelse for å legge grunnlag for framtidens persontilpassede diagnostikk og behandling. 4
Storskala molekylære laboratorieundersøkelser omics -teknologier I løpet av det siste tiåret er en lang rekke storskalateknologier utviklet for undersøkelser av komplekse prøvematerialer som arvestoff (DNA, RNA), proteiner og metabolitter. Mens undersøkelsene vanligst i dagens medisin i hovedsak undersøker ett og ett gen, ett og ett protein osv., kan disse nye storskalametodene på samme tid undersøke alle eller mange gener, proteiner og metabolitter. Med de nye metodene vil én og samme laboratorieanalyse derfor kunne gi svar på flere ulike spørsmål samtidig, både for sykdomsrelasjoner og også på spørsmål som enda ikke er stilt. Storskalerte genundersøkelser Undersøkelser av vårt arvemateriale i form av DNA-sekvensering har tradisjonelt vært brukt i medisinsk utredning og diagnostikk til undersøkelser av enkeltgener 1. Metoden brukes i hovedsak til å kartlegge genetisk variasjon med tanke på arvelige sykdommer eller sykdomsrisiko, ervervet genetisk variasjon (såkalte somatiske mutasjoner) som kan gi opphav til kreft, og genetisk variasjon hos mikrober som kan brukes til artsbestemmelse og si noe om sykdomsfremkallende evne og resistensmønstre mot antibiotika. Knapt noen teknologi, uavhengig av sektor, har utviklet seg så raskt som DNAsekvensering i løpet av det siste tiåret. De mest effektive sekvenseringsteknologiene er nå flere millioner ganger mer effektive enn den tradisjonelle Sanger-sekvenseringsteknologien benyttet for kartleggingen av menneskets totale arvemateriale eller genom (utført gjennom det internasjonale HUGO-prosjektet / det humane genomprosjekt 2 ) og som fortsatt er dominerende i diagnostikk. Teknologiutviklingen har vært fulgt av et svært raskt prisfall. Dette har ført til at det også fra et kostnadsperspektiv nå er mulig å gå fra sekvensering av enkeltgener til sekvensering av alle gener eller hele genomer. Vi har med andre ord helt nye muligheter for å innhente og nyttiggjøre oss den informasjonen som ligger i vårt arvemateriale og til å utvikle mer presis diagnostikk og dermed kunne gi mer målrettet behandling. Det er allerede utviklet ulike plattformløsninger for storskala genomanalyse med ulike styrker og svakheter avhengig av sekvenseringsformål, kapasitet og kostnadseffektivitet. Stordrifts-maskiner med høy kapasitet er mest kostnadseffektive hvis antall prøver er stort nok, men stiller ofte store kompetansekrav til drift og ikke minst påfølgende analyse av de store datamengdene og egner seg primært for analyse av et stort antall gener i mange prøver. Det finnes også mindre maskiner 1 En oversikt over diagnostisk aktivitet i Norge innen disse feltene er gitt i vedlegg 2 HUGO-prosjektet ble gjennomført i årene fra 1990 til 2003. 5
med høyere brukervennlighet og mindre krav til kompetanse. Tilbudet er preget av svært rask utvikling, og det er derfor vanskelig å forutse hvilket teknologibilde og hvilken maskinpark som vil gi størst kost-nytte effekt i framtiden. Flere land har utredet persontilpasset medisin med tanke på organisering av storskalasekvensering for implementering i helsetjenesten, slik som det britiske helsedepartementet i rapporten Genomic technology in healthcare: building on our inheritance (2012). I Storbritannia har man valgt å sentralisere de største forskningsprosjektene til noen få sentra. Det er imidlertid viktig å være klar over at helgenomsekvensering ikke er tatt i rutinemessig bruk i diagnostikk og at bruk av denne undersøkelsesmetoden først og fremst benyttes i forskningsøyemed. Brede genomundersøkelser: genpaneler, eksom- eller helgenomsekvensering? Selv om tradisjonell Sanger-sekvensering fortsatt er dominerende som metode, er brede genomundersøkelser på vei inn i helsetjenesten. Disse testene er foreløpig noe begrensede, fordi de inkluderer en eller annen form for målrettet utvalg av relevante enkeltgener i såkalte genpaneler. Alternativt utføres det eksomsekvensering der man først «fisker» ut alle de delene av genomet som koder for proteiner (ca. 1.5 % av hele genomet) i forkant av sekvensering. Begrensningen har vært begrunnet på et kost-nytte nivå, da helgenomsekvensering inntil nylig har vært vesentlig dyrere enn eksom /genpaneler uten å ha noen klart høyere diagnostisk verdi. I tillegg er det et problem at man ved genomsekvensering kan få en del utilsiktede funn som kan være utfordrende i en diagnostisk utredning, spesielt i formidling til pasienten. I de neste 3-5 årene er det fortsatt sannsynlig at ulike sekvenseringsformater vil være i bruk i diagnostikk. Samtidig synker antagelig kostnadene knyttet til helgenomsekvensering slik at det etter hvert kan bli rimeligere å sekvensere hele eller større deler av arvematerialet framfor å bruke laboratorieressurser på å hente ut enkelte deler. Man kan da utføre målrettingen ved analyse bare på utvalgte gener etter utført helgenomsekvensering. Dette betyr at det ikke er nødvendig å analysere alt selv om hele genomet sekvenseres, og antallet varianter for klinisk tolkning behøver derfor heller ikke være høyere i en helgenomsekvensering enn i en mer begrenset sekvensering. Kvalitet på genomundersøkelsen spiller imidlertid også inn. Noe genetisk variasjon blir dårligere fanget opp med målrettet metodikk sammenlignet med helgenomsekvensering, mens målrettet sekvensering kan være bedre egnet i andre tilfeller blant annet ved at resultatene blir mer pålitelige fordi man kan sekvensere hvert gen flere ganger. Det er ennå uklart hvor pålitelig bred bruk av helgenomsekvensering vil være i praksis. Helgenomsekvensering kan i prinsippet oppdage alle typer genetisk variasjon (enkeltbasevarianter, store strukturelle feil, balanserte translokasjoner m.m.). Det betyr at de mer målrettede undersøkelsesmetodene må suppleres med alternative undersøkelser dersom denne typen variasjon skal kartlegges. Det er imidlertid fortsatt slik at bioinformatiske metoder er vesentlig vanskeligere å standardisere og kvalitetssikre for helgenomanalyse sammenlignet med mer målrettet sekvensering, og den vesentlig større datamengden (70x) vil kreve langt større bioinformatisk lagrings- og beregningskapasitet. Det er også usikkerheter knyttet til hvilken dekningsgrad som kreves for å gi en sikker analyse, spesielt innen kreftdiagnostikk. 6
Brede genomundersøkelser åpner også opp for muligheten for å gjenbruke lagrede pasientdata etter som nye medisinske behov melder seg, særlig dersom genomanalysene etter hvert blir mer standardiserte og kvalitetssikrede, og dette kan gjøre eksom- eller helgenomsekvensering mer aktuell. Teknologien er imidlertid fortsatt umoden, og en vil forvente endringer i en slik grad at en kan stille spørsmål ved hvor stor gjenbruksverdien vil bli med dagens teknologistandard. I overskuelig framtid vil helgenomsekvensering kunne gi oss mye mer informasjon enn det vi kan nyttiggjøre oss i klinisk eller diagnostisk sammenheng. Denne informasjonen vil kunne videreføres til forskningsprosjekter. Det er også viktig å være klar over at det kreves en kontinuerlig validering av de ulike strategiene i daglig rutinediagnostikk. Slike studier utføres for eksempel av det Internasjonale kreftgenomikkonsortium (ICGC.org), og indikasjoner viser for eksempel at helgenomsekvensering av normale blodprøver med 30x dekning ikke er presist nok og kan gi falske svar. En høyere grad av dekning vil medføre en høyere kostnad. Både nasjonalt og internasjonalt, også innad i arbeidsgruppen, er det ulike syn på hvor raskt helgenomsekvensering vil bli en del av det diagnostiske tilbudet og også på hvilke pasientgrupper dette vil være nyttig for. Dette reflekterer usikkerhet knyttet til hvordan og hvor raskt teknologien og kostnadene, kunnskapsgrunnlaget og kritisk kompetanse innen felt som bioinformatikk vil utvikle seg. Det er imidlertid enighet om at det er sannsynlig at vi vil få se diagnostiske tilbud eller klinisk utprøvende diagnostikk basert på helgenomsekvensering i løpet av en femårsperiode. For forskning er genomsekvensering en svært viktig metode, og dersom Norge skal delta i forskningsfronten er det viktig at vi også nasjonalt har miljøer som kan utføre denne typen analyser. Her kan det imidlertid være et alternativ å kjøpe inn tjenester hos eksterne leverandører og utføre dataanalysene i Norge. Fasiliteter for befolkningsskala epidemiologisk forskning Dersom det ønskes å bygge nasjonal infrastruktur for virkelig storskala forskning, kan det i tillegg til de fasiliteter for helsetjeneste som foreslåes i avsnittet om organisering i helsevesenet etableres et sentralisert nasjonalt senter, for eksempel eid av helseforetakene i fellesskap. Dette bør ha kapasitet til å håndtere genomundersøkelser i en skala egnet for epidemiologiske forskningsprosjekter. For mindre prosjekter vil regionale sentre kunne fylle forskernes behov. Lokal kompetanse og infrastruktur er viktig for at norske forskere skal kunne bli toneangivende i forskningsfronten internasjonalt, selv om det fortsatt vil være kostnadsmessige utfordringer for svært store prosjekter fordi de store utenlandske sentrene har betydelige storkundefordeler. En utfordring blir uansett at sekvensering hjemme reduserer den muligheten til sponsing av utenlandske sentre mange har hatt nytte av finansielt. Sekvensering innenfor mikrobiologisk diagnostikk Storskala gensekvensering vil i løpet av få år tas i diagnostisk bruk for påvisning av bakterier og virus ved visse alvorlige infeksjoner. Metoden innebærer også et framskritt ved undersøkelse av hvilke midler den enkelte HIV-pasient kan behandles med (resistensbestemmelse). Tilsvarende gjelder ved resistensbestemmelse overfor bl. a tuberkulosebakterier. Endelig kan genomsekvensering av bakterier bli svært nyttig i kartlegging av 7
infeksjonsutbrudd der en vil kartlegge om det er samme bakteriestamme som er årsak til smittespredning. Sekvensering innen mikrobiologi adskiller seg fra sekvensering for andre formål ved at det krever mindre sekvenseringskapasitet (mikrobegenomer er i regelen små ). Farmakogenomikk Farmakogenomikk, kunnskapen om hvordan arvelige faktorer bestemmer medikamentell respons, brukes for å kunne gi pasienter et mer presist medikamentvalg og dosering på bakgrunn av genetisk analyse. Utviklingen videre vil helt klart føre til økende bruk av slike målrettede gentester. Utfra en praktisk og økonomisk vurdering, er det sannsynlig at sekvensering vil bli foretrukket som metode, og dette vil forutsette en viss kapasitet for å kunne etablere et tilbud med en rimelig responstid. En bred sekvensering vil for dette formålet gi en mer komplett og presis dekning av variasjonen i arvelige faktorer og vil også legge til rette for gjenbruk av sekvenseringsresultater for nye kliniske indikasjoner. Bioinformatisk analyse Bioinformatisk analyse benytter ulike algoritmer for å identifisere gener og variasjon i enkelte baser. Ingen av disse algoritmene er perfekte, både falske positive og negative funn vil forekomme. Presisjonen kan imidlertid økes ved å sekvensere hvert gen flere ganger, dvs. med større sekvenseringsdybde. Falske positive resultater kan fjernes ved å validere data med annen metode, oftest tradisjonell Sangersekvensering, men dette medfører en merkostnad hvis presisjonen ikke er høy i utgangspunktet. Bioinformatisk analyse ved sekvensering av kreftceller har dessuten ulike tillleggsutfordringer ved at prøvene inneholder DNA fra ulike kreftceller og normalt vev i én og samme prøve. For innføring av persontilpasset medisin i norsk helsevesen, er det avgjørende at man kontinuerlig lagrer kvalitetssikrede data på hensiktsmessige måter. Det bør legges til rette for datadeling med internasjonale databaser for validering. En del variasjon er særnorsk, og det er derfor viktig å få samlet norske data i tillegg til dataene man har tilgang til gjennom internasjonale databaser. Det vil være svært viktig å lage eller bidra til databaser som sammenholder genvariasjon eller mutasjoner med sykdom og/eller behandlingseffekt, for å kunne dra nytte av kunnskapen som samles opp over tid på mange sykehus. Innen bioinformatikk og analyse deler vi behovet i to: 1) Grunnleggende analyse fra rådata til mutasjonsdata 2) Arbeid med kliniske beslutningsverktøy basert på mutasjonsdata I dag finnes det ingen enhetlig og etablert gullstandard for analyse av sekvenseringsdata for klinisk bruk, men det arbeides over hele verden for å etablere slike for ulike sykdommer der DNA-sekvensering kan benyttes i en klinisk setting. Det anbefales at utviklerteam settes sammen og utreder ulike kliniske problemstillinger basert på en rangert liste over hva man ønsker å adressere, og at man har ulike team som håndterer de to hovedbolkene vi har delt arbeidet opp i ovenfor. Avhengig av tilgjengelige personer og midler kan man ha flere parallelle utviklerteam, men disse teamene må ha faglig innsikt og guides av nasjonale fagmiljø innenfor de ulike problemstillingene. 8
Andre storskalateknologier Genaktivitetsmålinger Genaktivitet kan evalueres gjennom målinger av den mengden mrna de ulike genene produserer, enten ved sekvensering eller ved mikromatriser. Innenfor kreftdiagnostikk har man kommet langt i å analysere genaktivitetsmønstre i svulster og i å påvise assosiasjoner mellom disse og behandlingsutfall. Selv om flere kommersielle metoder nå er tilgjengelige, er de bare i begrenset grad tatt i bruk i diagnostikk. Det må likevel antas at genaktivitetsanalyse kan få en viktig plass i persontilpasset kreftbehandling, fordi den i motsetning til ren mutasjonsanalyse også kan vise om et gen har endret aktivitet, om et mutert gen er aktivt osv. Epigenetiske analyser Epigenetiske analyser refererer til undersøkelser av kjemiske av-og-på-knapper i vårt arvemateriale. Dersom disse knappene endres på unormalt vis, kan de være medvirkende til utvikling av sykdom. Noen sjeldne, monogene sykdommer skyldes nettopp slike feil, og i kreftceller finner man regelmessig unormale epigenetiske mønstre som kan være en medvirkende faktor til sykdomsutvikling. Det er få eksempler på bruk av epigenetisk analyse i dagens medisinske diagnostikk, og selv om metoden har potensial til å bli en sentral undersøkelsesmetode for persontilpasset medisin, er den i det vesentlige å betrakte som et viktig forskningsverktøy. Epigenetiske analyser blir i økende grad sekvenseringsbasert, og utstyr og kompetanse vil være tilsvarende de man har for genomsekvensering Proteomikk og metabolomikk Proteomikk og metabolomikk, storskalastudier av henholdsvis proteiner og metabolitter, er i liten grad i bruk i rutinediagnostikk. Imidlertid ser man en rask utvikling av disse metodene, og man kan tenke seg at diagnostikk innen enkelte sykdomsgrupper, som for eksempel kreft og autoimmune sykdommer, er mulig innen relativt kort tidsperspektiv. Mulighet for bruk i diagnostikk i framtiden forutsetter imidlertid at det satses på forskning, utvikling og utstyr på dette feltet. Mikrobiomikk Et mikrobiom defineres som den samlede masse av gener i et gitt isolat av menneskets normale mikroflora. Det totale humane mikrobiom rapporteres i størrelsesorden 3 og 8 millioner gener. Påvisning av mikrobiomvarianter er av stor forskningsmessig betydning for store sykdomsgrupper (særlig hjerte-kar sykdommer, overvekt, betennelsessykdommer og psykiatri), men er ennå ikke tatt i bruk i rutinediagnostikk. Dette kan imidlertid komme i løpet av noen år etter som kunnskapsgrunnlaget øker innen feltet. 9
Anbefaling Arbeidsgruppen anbefaler at man prioriterer klinikknær og translasjonell forskning innen disse storskala teknologiområdene. Teknologiene har stort potensial for å bidra til en mer persontilpasset medisin. Man bør organisere denne typen forskning på en måte som sikrer rask overføring av kompetanse fra forskning til pasientutredning etter som kunnskapsgrunnlaget og teknologiene utvikler seg. Behovsestimering for DNA sekvensering to ulike scenarier I framtiden vil langt flere av de undersøkelsesmodaliteter og teknologier nevnt over være modne for bruk i en klinisk hverdag med persontilpasset behandling, diagnostikk og oppfølging. Ettersom genomsekvensering er den av teknologiene som har kommet lengst i retning av bruk i klinikk, vil det følgende beskrive denne mer i detalj for slik å illustrere behov for utstyr, tilrettelegging og organisering. I lys av den ekstremt raske teknologiutviklingen innen storskala sekvenseringsteknologi og den like raskt voksende kunnskapen om sammenhengen mellom sykdom og/eller behandling og bestemte genvarianter, er det ikke mulig å angi presist hvilke behov vi trenger å dekke - selv ikke på kort sikt. Innad i gruppen er det delte meninger rundt hvorvidt helgenomsekvensering vil bli en egnet teknologi til diagnostisk bruk i løpet av de neste fem årene. På tross av en lovende kostnadsutvikling, vil det i hvert fall være en overgangsperiode der genpaneler og eksomsekvensering fortsatt vil være mest aktuelle i klinikken. For å gi et visst inntrykk av hvilke behov vi står ovenfor, er det likevel lagt til grunn to scenarier basert på implementering av helgenomsekvensering for persontilpasset medisin. Scenariene henter inspirasjon fra tilnærmingen til Genomics England 3 for det britiske helsevesenet. Scenario 1: Totalt antall pasienter 2500 Helgenomsekvensering tilbys til pasienter med sjeldne arvelige sykdommer der sekvensering er dokumentert å kunne forbedre diagnostikken vesentlig (ca. 1000-1500 pasienter per år). I tillegg sekvenseres utvalgte mikrober for utprøvende mikrobiologisk diagnostikk og behandling ved infeksjoner. Det sekvenseres også et begrenset antall svulster og kimcelle-dna mtp utprøvende diagnostikk og behandling (ca. 1000 prøver/år) for utvalgte krefttyper med relevante sekvenseringsmetoder. Scenario 2: Totalt antall pasienter: 25000 Helgenomsekvensering tilbys til pasienter med sjeldne arvelige sykdommer (ca. 1000-1500 pasienter per år) samt utvalgte kreftformer (ca. 20000). I tillegg vil man sekvensere utvalgte mikrober som i Scenario 1, og man utfører mindre proof-of-principle - studier for andre pasientgrupper, eksempelvis blodsykdommer og farmakogenomikk. 3 http://www.genomicsengland.co.uk/ 10
Det vil også være behov for en betydelig forskningsinnsats for å ta vare på og utnytte informasjonen fra genomundersøkelsene, samt å registrere alle de kliniske parameterne som må sammenholdes med denne. En utvidet genomstudie vil kunne plassere Norge i fronten internasjonalt, og gi en unik base for genetisk epidemiologisk forskning på de store folkesykdommene. Uavhengig av dette må det da legges et grunnlag for at genominformasjonen kan benyttes til forskning. Forutsetninger Sekvenseringsteknologi er i hovedsak forskningsfinansiert i Norge med lite utstyr øremerket pasientbehandling. Det er derfor et behov for nye investeringer i sekvenseringsmaskiner og tilhørende automatiseringsutstyr. Investeringsbehovene er modellert i kapittelet Finansiering Her er det tatt utgangspunkt i vedlikeholdsbehov og antall nye pasienter per år, og det er med andre ord ikke tatt høyde for at det i en oppstartsfase vil være mange pasienter som har vært diagnostisert over mange år uten tilbud om sekvensering og som vil nå ønske det. Kreftgenomer vil måtte sekvenseres mye dypere enn normalgenomet for å sikre tilstrekkelig sensitivitet. Vi har tatt utgangspunkt i at et kreftcellegenom må sekvenseres 10x dypere enn et normalgenom. Det er utfordrende å konkretisere utstyrsbehovet for disse scenariene. I kapittelet Økonomiske aspekter vurderes kombinasjoner av ulike sekvenseringsformater genpaneler, eksom og helgenom for et begrenset instrumentutvalg for å gi eksempler på kostnader knyttet til sekvenseringsprosessen alene. Instrumentene har ulike fordeler og ulemper med tanke på kritiske parametere som kostnadseffektivitet og kapasitet, fleksibilitet og tid per kjøring. Avhengig av formål og bruksområde, prøvevolum, kostnadsbilde og organisering vil ulike kombinasjoner av maskiner kunne være best egnet. En omfattende utredning av hele kostnadsbildet er påkrevd før eventuelle tiltak iverksettes. Organisering av storskala sekvensering i helsevesenet Det er ulike synspunkter både nasjonalt og internasjonalt på hva som er optimal organisering av storskala sekvensering i helsevesenet. Når det gjelder større undersøkelser som helgenom- og eksomanalyser, er det enighet om at en form for sentralisering, vil være å anbefale på nåværende tidspunkt av hensyn til kompetanseoppbygging, standardisering og kost-nytte. Det knytter seg som nevnt stor usikkerhet til teknologiutviklingen og hvor fort svært omfattende undersøkelser som helgenomsekvensering vil være rede til å bli tatt i bruk i det norske helsevesenet. I stedet for å komme med en konkret anbefaling har vi listet opp tre ulike alternativer for hvordan et slikt tilbud kan implementeres i Norge og pekt på noen fordeler og ulemper knyttet til de ulike alternativene. Vi anbefaler at man vurderer den faglige utvikling og teknologibildet på investeringstidspunktet før en endelig organisering av storskala genomanalyser blir vedtatt. 11
Alternativ 1: Outsourcing til internasjonale tjenesteleverandører Fordeler: Krever ingen investeringer i teknologi som har kort levetid. økonomisk gunstig for helgenomsekvensering dersom prøvevolumet ikke tilsier maksimal ytelse for storskala sekvenseringsutstyr. Sannsynligvis rimeligst, særlig hvis man benytter leverandører i lavkostland aktuelt for fullgenomsekvensering, som tilbys til 20% over materialkost internasjonalt. Mindre aktuelt for andre formater (genpaneler og eksomsekvensering). Ulemper/risiki: Dårligere kompetanseoppbygging, inkludert bestillerkompetanse, svakere biomedisinsk forskning dersom analysene også gjøres utenfor Norge. Vanskeligere å utvikle et tilbud tilpasset det norske helsevesenet Vanskeligere å garantere personvern for norske genomdata Vil kunne svekke norsk biomedisinsk forskning og føre til økt kompetansemangel nasjonalt Alternativ 2: Ett nasjonalt sekvenseringssenter Fordeler: Stordriftsfordeler Lett å implementere nasjonal standard for genomanalyser Lett å sikre nasjonal kontroll med innføring av nye tester Sikrer likhet i tjenestetilbud nasjonalt, også på et kostnadsnivå Ulemper/risiki: Single point-of-failure Svakere regional kompetanse Avstand til senter kan føre til lengre svartider og kvalitetstap pga prøvetransport Manglende lokalt eierskap til teknologien kan forsinke implementering i pasientbehandling Alternativ 3: Ett sekvenseringssenter i hver helseregion Fordeler: Sikrer kompetanse og muliggjør spesialisering og arbeidsdeling i alle regioner Sikrer lokalt eierskap til teknologien, og drar fordel av kompetansen i mange miljøer Fordeler risiko på flere sentre som kan avhjelpe hverandre hvis ett svikter Instrumentering kan tilpasses regionale forhold Rask responstid og nærhet til bruk, særlig viktig ved mikrobesekvensering (ved infeksjon/utbrudd) 12
Ulemper/risiki: Færre stordriftsfordeler Vanskeligere å sikre nasjonal standardisering og likt tilbud til pasientene Mer krevende å sikre nasjonal kontroll med innføring av nye genomanalyser Krevende å sikre nødvendig kompetanse i alle sentra I tillegg kan ulike mellomalternativer være aktuelle. For øvrig kan man, under alternativ 3, etablere en struktur med regionale sentre som håndterer storskala (eksom, fullgenom) genomundersøkelser, mens mindre og raskere sekvenseringsanalyser (genpaneler) blir håndtert i de enkelte fagmiljøer lokalt; eksempelvis egne sekvenseringslaboratorier for mikrobiologi ved universitetssykehusene. Denne strukturen er allerede i ferd med å bli etablert innen forskning ved universitetssykehusene, noe som potensielt kan påbygges videre ved implementering av sekvenseringsteknologi til diagnostisk bruk. IKT for persontilpasset medisin Kostnadene for dataanalyse og lagring av data vil øke tilsvarende raskt som for sekvenseringskapasiteten, og den totale mengden data som skal flyttes rundt i Helse-Norge antas å få en kraftig vekst. For å oppnå økt klinisk bruk av både bilde- og omics-teknologi, må dagens e-infrastruktur i helsevesenet styrkes kraftig. Det rapporteres allerede at analysemaskiner ikke utnyttes fullt ut på grunn av manglende tilgang på sikker regnekraft og lagringskapasitet. Hovedproblemet er imidlertid knyttet til manglende systemintegrasjon og - kommunikasjon. Dagens løsninger framstår som silo-baserte, anskaffet uten en helhetlig tanke og uten integrasjonskrav til leverandør. Dette kan gi altfor kompliserte og tidkrevende operasjoner og setter ofte en stopper for økt bruk. Det er per i dag ingen integrasjon mot relevante kliniske systemer for omicsdata, og få pasientadministrative systemer eller journalsystemer oppgis å ha noen gode former for programmerbare sammenkoplings-muligheter. Fra et IKT-standpunkt, er lokalisering av sekvenseringsmaskinene kun av interesse for de instrumenter som produserer mer data enn det som kan analyseres på en standard kontor-pc innen rimelig tid. Det er formålstjenlig med et fåtall store beregningssentra i helsevesenet, og storskala sekvenseringsutstyr bør derfor levere data til disse. Nærheten mellom beregningsenhet og sekvenseringsmaskin vil bestemme om rådata må sendes kryptert over nett, noe som potensielt vil føre til skaleringsutfordringer når volumet øker. En e- infrastruktur egnet for persontilpasset medisin bør tilby sikker lagring, regnekraft og grunnleggende analyse. Denne e-infrastrukturen kan også bygges opp med ulike grader av sentralisering og må på et tidlig tidspunkt koordineres via en beslutningsstruktur som både omfatter IKT-behovene og sekvenseringskapasiteten: En lokalisering: 13
Fordeler Største oppnåelige stordriftsfordeler Laveste behov for personell pr. mengde maskinvare Ulemper single point of failure - høy risiko To fysiske lokalisasjoner: Fordeler Stordriftsfordeler kan utnyttes godt Muliggjør lastbalansering og standardiseringer er gjennomførbare Ulemper Færre stordriftsfordeler enn ved ett senter I klinikken er det risikabelt å belage seg på ett nasjonalt senter med svært høy gjennomstrømning av prøver. Som et single point-of-failure vil katastrofer som brann, oversvømmelser og spenningssjokk som ødelegger infrastrukturen kunne medføre store problemer. To frittstående lokalisasjoner vil kunne levere en suboptimal, men fungerende, tjeneste ved en katastrofe, og man vil på daglig basis beholde stordriftsfordelene. Mindre beregninger for mindre sekvenseringsmaskiner kan godt foregå ved det enkelte sykehus så lenge systemene leverer like resultater på tvers, og det finnes kompetanse på stedet. Felles lagring av referansedata En løsning for å bygge opp en infrastruktur for sluttbrukere i sektoren vil være å benytte meldingsutveksling over Norsk Helsenett (rekvisisjon og svar). Dette egner seg imidlertid ikke til noe mer enn korte tekstlige oppsummeringer slik som endelige funn-rapporter, eventuelt variantrapporter fra analyseenhet til rekvirent/klinisk miljø. Denne løsningen vil ikke fungere dersom større datamengder skal kommuniseres. Nyere tilgangsbaserte løsninger (i stedet for meldingsbasert) bør derfor utredes, enten i selvstendige løsninger eller knyttet til de nasjonale infrastrukturene som er under etablering (for eksempel Kjernejournal). Det bør også utredes om løsningene som etableres av Helsenorge.no (personlig helsearkiv m.m.) kan benyttes til å gi pasienten innsyn/tilgang. 14
Anbefalinger for storskala genomsekvensering med tilhørende IKT-infrastruktur Sekvenseringskapasiteten i helsevesenet må økes gjennom investeringer i utstyr, automatisering og personell/kompetanse for etablering av avanserte teknologifasiliteter med effektiv logistikk. Teknologiutviklingen er imidlertid svært rask, og planene må evalueres fortløpende. Investeringene må følges opp med ansettelse av nøkkelpersonell innen genetikk, molekylær patologi og bioinformatikk med kompetanse innen klinisk fortolkning av funn fra genomanalyser og for drift av komplekst utstyr og IKT. Nasjonale databaser for forskning og diagnostikk med befolkningens genetiske variasjon, arvelig og somatisk, samt mikrobiell genetisk variasjon må etableres. Databasene må kunne brukes som referansemateriale for å etablere sammenhenger med sykdom og helse. Alle analytiske prosesser relatert til brede genomundersøkelser i klinikken - prøvepreparering, sekvensering og bioinformatisk analyse - må skje på en standardisert måte. Man bør søke å finne løsninger som gjør det mulig å bruke genomdata fra diagnostisk virksomhet til forskning og systematisk kvalitetssikringsarbeid samtidig som man ivaretar nødvendige pasientperspektiv og personvernhensyn. Man bør finne løsninger som sikrer rask overføring fra forskning til implementering i diagnostikk ved å se på muligheter for å samle forskningsvirksomhet og diagnostisk virksomhet, f.eks. innen hvert fagområde. Etablering av IKT-infrastruktur for effektiv håndtering av behov for tungregning og lagring må foretas. Effektiv kommunikasjon mellom foretak og mellom sentre som genererer dataene og brukere av dataene og samtidig ivaretar nødvendige pasientperspektiv, samtykke- og personvernhensyn må utvikles. Utvikling eller anskaffelse av IKT-beslutningsstøtteverktøy må iverksettes. Heri ligger også et behov for på sikt å implementere moderne EPJsystemer som kan sikre effektiv kobling av fenotypiske data og genomdata. 15