Farmakokinetikk og farmakodynamikk hos sårbare pasienter Erik de Beer, farmasøyt
Legemidler og sårbare pasienter Veldig heterogen gruppe Både barn og voksne Noen sykdommer endrer organfunksjon Barn har umodne organer som endrer funksjon ved aldring Kan ha konsekvenser for virkning av legemidler
Registrering av legemidler Legemidler testes ofte ut på friske voksne personer først, før de testes på (ofte voksne) pasienter. Fra 2007 nytt europeisk regelverk: flere legemidler må også testes på barn Fortsatt mange (eldre) legemidler som kun er registrert for voksne
Legemidler og barn Uregistrerte preparater Legemidler som ikke har kommet på det norske markedet Off-label bruk Bruk utenfor registrert indikasjon Magistrelle preparater Legemidler produsert på apotek på grunn av at det ikke finnes et egnet legemiddel fra industrien Manglende informasjon om dosering, effekt, bivirkninger osv. hos barn
Uregistrerte preparater Godkjent i et annet land Utenlandske kilder BNF for Children UK (via http://www.helsebiblioteket.no) FASS Sverige (http://www.fass.se) DLI Danmark (http://www.medicin.dk) Rote Liste Tyskland (http://www.roteliste.de) CBG Nederland (http://www.cbg-meb.nl) BCFI Belgia (http://www.bcfi.be) Vidal Frankrike (https://www.vidal.fr/fichesmedicaments/)
Doseringsberegning: Skal vi gjøre det slik?
Farmakokinetikk og farmakodynamikk Farmakokinetikk: Beskrivelse av hvordan et legemiddel beveger seg gjennom en organisme («hva kroppen gjør med legemiddelet) Farmakodynamikk: Beskrivelse av effekten av et legemiddel («hva legemiddelet gjør med kroppen»)
Farmakokinetikk: ADME Absorpsjon Distribusjon Metabolisme Eliminasjon
Absorpsjon Små barn (<2 år) produserer ikke like mye magesyre som eldre barn Høyere ph i magen Svak syre legemidler absorberes dårligere fenobarbital, fenytoin Noen legemidler absorberes via transportproteiner Noen transportproteiner er mindre til stede hos små barn Dårligere absorpsjon av de aktuelle legemidlene
Gabapentin Absorpsjon av gabapentin skjer via aminosyretransporteren Disse dannes i tarmveggen i de første leveårene har og har normale antall ved 5 års alder Barn < 5 år har lavere transportkapasitet
Gapabentin Kan vi forvente samme effekt av lik dosering per kg kroppsvekt hos et barn på 3 år?
Gabapentin Doseringen må være høyere hos barn < 6 år. Hva må vi være oppmerksom på ved oppfølging over tid?
Cerebral Parese og legemiddelabsorpsjon CP-pasienter skal doseres på samme måte som andre barn og voksne! Eller..? Cerebral Parese: 90% av pasientene har endret tarmmotilitet 70% av pasientene har refluks Dessuten svelgvansker, oppkast, forsinket magetømming osv.
Cerebral Parese og legemiddelabsorpsjon Mer forskning på spesifikke pasientgrupper Absorpsjon av baklofen er forsinket og variabel hos barn med CP * Gjennomsnittlig forsinkelse 25 minutter Interindividuell variasjon i forsinkelse 83% Men plasmakonsentrasjon blir den samme som hos andre barn Men blir kanskje effekten av andre legemidler annerledes av forsinket absorpsjon? * J Pediatr. 2014 May ; 164(5): 1181 1188.e8.
Distribusjon Hvordan fordeler legemiddelet seg i kroppen? Spebarn og små barn har relativt mer vann i kroppen enn eldre barn Hydrofile legemidler må fordele seg over et større volum Lavere konsentrasjoner Høyere (start-)doseringer nødvendig per kg kroppsvekt for oppnå samme effekt
Metabolisme Leveren bryter ned en stor gruppe legemidler ved hjelp av enzymer Hos barn < 1 år er aktivitet av de fleste enzymene lav Nedbrytning av legemidler tar lengre tid Doseringsintervall må være lengre Barn mellom 2 og 15 år har en høyere aktivitet av noen enzymer enn voksne Legemidler kan brytes ned raskere Høyere dosering per kg kroppsvekt nødvendig eller man må dosere oftere
Metabolisme Aktivitet av noen leverenzymer sammenlignet med voksen aktivitet CYP-enzym 1 mnd 1 år 1 5 år 6 11 år 12 15 år Eksempler på legemidler CYP1A2 teofyllin, klozapin CYP2C9 fenytoin, warfarin CYP2C19 Likt Likt Likt omeprazol, lansoprazol CYP2D6 Likt Likt Likt paroksetin, risperidon CYP3A4 karbamezepin, midazolam Anderson et al. Pharmacotherapy 2009;29(6):680-90
Metabolisme Paracetamol brytes ned senere hos premature og spedbarn Lengre doseringsintervall nødvendig enn hos voksne Barn mellom 3 måneder og 12 år har en høyere enzymkapasitet enn voksne Høyere doser per kg nødvendig Rygnestad T, Spigset O., Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121:708 9
Metabolisme Merk at man doserer per kg kroppsvekt og ikke etter alder!
Eliminasjon Nyfødte har en lavere nyrefunksjon enn voksne Barnets normale nyrekapasitet oppnås ved 1 års alder Det er ikke en faktor av betydning ved beregning av dosering
Farmakodynamikk Barn kan reagere annerledes på legemidler enn voksne F. eks. barn kan bli agiterte av legemidler som kan føre til trøtthet hos voksne «paradoksal reaksjon» Barn er mer utsatt for sentrale bivirkninger av legemidler enn voksne
Farmakodynamikk Ved introduksjon av nye legemidler: Ikke gi barnet nye legemidler rett før sengetid Observer barnet i circa 30 minutter med tanke på allergier og uventede bivirkninger Ved legemidler som har en sentral effekt Husk opptrapping og nedtrapping
Metotreksat og Down Syndrom Barn med DS har en større risiko for utvikling av ALL Metotreksat (MTX) er et viktig ledd i behandlingen Barn med DS reagerer annerledes på MTX Mer gastrointestinal toksisitet Plasmakonsentrasjon er den samme som hos andre barn, lik farmakokinetikk Men: cellene til DS-barn er mer sensitive for MTX, annen farmakodynamikk Er DS-pasienter også mer sensitive for andre legemidler? Buitenkamp TD et al, Haematologica 2010;95:01106-1113
Manipulering av perorale administrasjonsformer Dersom aktuelt: sjekk sondediameter ( 1 charrière = 0,33 mm) Aktuelle doseringsformer: Miksturer Dråper Knuste tabletter Noen ganger injeksjonsvæske
Tablettknusing Tablettenes tekniske egenskaper kan endres Farmakokinetikken kan endres Risiko for overdosering og manglende effekt i deler av doseringsintervallet Økt forekomst av bivirkninger på mageslimhinnen Tap av deler av tablettdosen i morteren Store tablettbiter kan tette sonden
Hvilke tabletter kan ikke knuses? Depottabletter Virkestoffet skal avgis gradvis ved passasje gjennom magetarmkanalen Ved knusing frigjøres alt virkestoffet Fare for toksisitet i begynnelsen, manglende effekt på slutten Enterotabletter Legemiddelet tåler ikke magesyre Eller mageslimhinnen tåler ikke legemiddelet Kan knuses likevel dersom bivirkningen på mageslimhinnen kan aksepteres
Hvilke tabletter kan ikke knuses? Noen enterotabletter kan blandes med vann og settes på tykke sonder Korn er enterodragerte og skal IKKE knuses Kapsler kan også være enterodragerte eller ha depotformulering Noen tabletter kan ikke knuses mht HMS Cellegift Antiobiotika
Generelle tips og råd Ikke gi konsentrerte legemidler i duodenumeller jejenumsonde, fortynn med vann Finnes det alternativer Mikstur (registrert, uregistrert, magistrelt?) Injeksjonsvæske OBS må sjekkes om væsken er egnet til å gi per os Risiko for doseringsfeil ved omregning av dosering Oppløselige tabletter / brusetabletter
Knusing og deling
Konklusjon Barn er ikke små voksne Vi kan ikke gi samme dosering per kg kroppsvekt Modning av organer, farmakokinetiske og farmakodynamiske forskjeller I noen situasjoner er det lite kjent om disse forskjellene Bestemte pasientgrupper kan ha anatomiske eller fysiologiske særegenskaper Det kan også påvirke farmakokinetikken og farmakodynamikken av legemidler Det er enda mindre kjent om disse situasjonene Manipulering av administrasjonsformer kan også påvirke legemidlenes farmakokinetikk