Serumkonsentrasjonsmålinger (TDM) Ketil Arne Espnes Spesialist i allmennmedisin Spesialist i klinisk farmakologi Seksjonsoverlege Avdeling for klinisk farmakologi St.Olavs Hospital
Grunnlaget for serumkonsentrasjonsmålinger Stor variasjon i farmakokinetikk mellom individer Serumkonsentrasjonen har betydning for effekt Serumkonsentrasjonen har betydning for bivirkninger/toksisitet
Grunnlaget for serumkonsentrasjonsmålinger Mangel på direkte- eller surrogat mål for effekt Serumkonsentrasjonen indikerer framtidig effekt Serumkonsentrasjonen betyr noe for tilbakefallsrisiko
Aktuelle medikamentgrupper Antiepileptika Enkelte antibiotika Immunosupprimerende midler Enkelte cytostatika Enkelte hjerte-kar midler Psykofarmaka
Begrenser nytten av serumkonsentrasjoner Aktiv transport inn/ut av målorgan Diffusjonsbarrierer mellom blod og målorgan
Transport over cellemembraner
Blod-hjerne barrieren Fig 6-15
Tids-konsentrasjons-kurve for enkeltdoser Serumkons C-maks Absorpsjon Distribusjon Eliminasjon AUC Tid
Serumkonsentrasjon, halveringstid og steady state % av steady state Steady state etter 5 x t ½ uavhengig av doseringsintervall Antall Fig halveringstider 6-12
Variasjon av CYP-enzym aktivitet i befolkningen Flere kjente Snp (single nucleotide polymorphisms) for CYP 2D6, 2C9, 2C19) Haplotype = kombinasjon av enkle polymorfismer (Olav Spigset Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121: 3296-8)
Fenotype= haplotype + ikke genetiske faktorer Bengtson TDM 2004
Normal biologisk variabilitet i clearance av psykofarmaka er 10 30 ganger Dose Minimum kons. Maksimum kons. Sertralin 100 mg 24 nmol/l 234 nmol/l Paroxetin 20 mg 15 nmol/l 558 nmol/l (Margareta Reiss 2003)
Farmakokinetiske interaksjoner påvirker clearance / biotilgjengelighet / aktiv transport Enzym/transporter induksjon skyldes påvirkning av nuklære reseptorer som øker gentranskripsjonen og medfører økt mengde enzym. Inntrer/forsvinner langsomt Enzym/transporter hemming skyldes ulike typer kompetitiv eller allosterisk binding. Inntrer/forsvinner hurtig Interaksjoner må være over en viss størrelse for å være klinisk betydningsfulle (mer enn 30 % endring?)
Sammenhengen mellom serumkonsentrasjon, effekt og bivirkninger hos individ % av maks effekt 10 100 1000 10000 Log konsentrasjon
Referanseområde Terapeutisk vindu % av maks effekt/ bivirkn 10 100 1000 10000 Log konsentrasjon
Konsentrasjon-effekt hos individer Det er sannsynlig at hvert individ har et optimalt serumkonsentrasjonsnivå Nivået kan være forskjelling for forskjellige tilstander, for forskjellige aspekter ved en tilstand, eller til forskjellig tid i forløpet Nivået kan påvirkes av fysiologisk status, toleranseutvikling, sykdomsaktivitet, farmakodynamiske interaksjoner
Konsentrasjon-effekt i en populasjon Andelen som har effekt øker trolig med økende konsentrasjon, men når sjelden 100 % Gjennomsnittlig effekt i populasjonen øker trolig med økende konsentrasjon Vurderingen vanskeliggjøres av placeboeffekt, behandlingsresistens, etterlevelse, reliabilitet i symptomskåre, heterogene forhold ved sykdommen
Forholdet mellom konsentrasjon og effekt Bengtson, TDM, 2004
Sammenhengen mellom serumkonsentrasjon, effekt og bivirkninger i en populasjon % som har effekt/ bivirkn 10 100 1000 Log konsentrasjon
Det ideelle referanseområdet? % som har effekt/ bivirkn 10 100 1000 Log konsentrasjon
Referanseområder Rimelig godt definert for antiepileptika, litium, flekainid, trisykliske antidepressiva Veiledende for antipsykotika Dårlig definert for nyere antidepressiva og benzodiazepiner Det finnes publiserte data for serumkonsentrasjoner for en rekke substanser, uten at disse kan defineres som referanseområder
DIG-studien (Rathore et al, JAMA 2003) Ved hjertesvikt med sinusrytme: Digoxin 0,6 1,2 nmol/l ga redusert mortalitet/hospitalisering Digoxin 1,2 1,4 nmol/l ga ingen forskjell Digoxin > 1,4 nmol/l ga økt mortalitet Ekstrapolert for digitoxin: Digitoxin 8 15 nmol/l gir redusert mortalitet/hospitalisering Digitoxin > 16 nmol/l gir økt mortalitet NB: Dette er ikke dokumentert for atrieflimmer
Klassisk TDM Spesielle pasientpopulasjoner hvor en bør unngå unødig høye konsentrasjoner: Gravide, ammende, barn, eldre, alvorlig somatisk syke Medikamenter med smal terapeutisk bredde (TCA, litium) Sannsynliggjøre årsak til manglende effekt og/eller bivirkninger (avvikende metabolisme, manglende etterlevelse)
Faktorer assosiert med lav etterlevelse (I) Ikke alder og kjønn Nedsatt kognitiv funksjon Depresjon Mangelfull sykdomsinnsikt Asymptomatiske tilstander Primærprofylakse vs. sekundærprofylakse Bivirkninger Intelligent non-compliance? Misforståelser Obs. hørsel
Faktorer assosiert med lav etterlevelse (II) Mangelfull tro på behandlingen Praktiske problemer Syn Muskelkraft Smak, tablettstørrelse etc. Det å utebli fra konsultasjonen Utilstrekkelig oppfølging Komplekse behandlingsregimer Kombinasjonsbehandling Dosering flere ganger daglig
Helsemessige konsekvenser av lav etterlevelse Avhengig av sykdommens alvorlighetsgrad / behandlingsindikasjon Antiepileptika: 3 x økt risiko for død, 2 x økt risiko for sykehusinnleggelse Antidiabetika: 80 % økt risiko for død 50 % økt risiko for sykehusinnleggelse HbA1c 7,3 vs. 9,4 i en studie, 7,7 vs. 8,1 i en annen Obs. healthy adherer -effekten
EFFEKT BIVIRKNINGER TOKSISITET NON- COMPLIANCE NON-RESPONDER? KOMMUNIKASJON TDM INTERAKSJONER DOKUMENTASJON GENERERE NY KUNNSKAP
Serumkonsentrasjonsmåling i praksis Blodprøvene skal tas: Tidligst etter 5 x t ½ Medikamentfastende, 12-24 t etter siste dose OBS unntak; litium, kvetiapin, paracetamol, kodein/morfin, metylfenidat, atomoksetin, depotinjeksjoner
Serumkonsentrasjonsmåling i praksis Opplysninger på rekvisisjonen: Dato og klokkeslett for siste dose Døgndose Andre medikamenter Dato og klokkeslett for når prøven ble tatt OBS depotinj. (doseringsintervall)