Valg av behandling ved epilepsi hos barn? Kari Modalsli Aaberg Barnelege Avd. for kompleks epilepsi-sse, Seksjon Barn og Ungdom, Oslo Universitetssykehus Nasjonalt Folkehelseinstituttet Disposisjon Definisjoner Hva bør vi tenke på for å velge riktig behandling Anfallstype Epileptisk syndrom Faktorer ved antiepileptika Faktorer ved pasienten Hvis ikke medisiner virker/ Behandlingsalternativer Epilepsi Epilepsi er; En hjernesykdom karakterisert ved en vedvarende tilbøyelighet til epileptiske anfall som får nevrologiske, kognitive og sosiale konsekvenser. (Fisher 2005) En kronisk neurologisk tilstand med forekomst av 2 eller flere uprovoserte epileptiske anfall > 24 timers intervall (ILAE 1993) Epilepsi Klinisk ytringsform avhengig av funksjonen til de aktiverte nevronene Uensartet diagnose For å kunne si noe om prognose og velge riktig behandling bør man klassifisere: Etiologi Anfallstype Epileptisk syndrom Epilepsisyndromer Elektrokliniske syndromer basert på: Debutalder Anfallstyper EEG funn Etiologi Klassifisering innen riktig syndromdiagnose gir mulighet for å velge adekvat behandling og forutsi prognose Hovedinndelinger: (ILAE 89) (Berg et al 2010) Fokal Generalisert Etiologi: Symptomatisk idiopatisk - kryptogen Aldersinndeling Anfallsklassifikasjon (ILAE 81) (Berg et al 2010) Fokale/Partielle anfall Enkle Partielle/fokale Anfall (EPA) Kompleks Partielle Anfall (KPA)/Fokale anfall med bevissthetspåvirkning Generaliserte Tonisk Kloniske anfall (GTK) Generaliserte anfall Absense anfall Myoklonier Kloniske Toniske Atoniske Tonisk-kloniske Uklassifiserbare Ikke-epileptiske anfall 1
EPA KPA Rolandisk/ BECTS/ barneepilepsi med sentrotemporale spikes Behandling fokale anfall Monoterapi 1. valg Okskarbazepin (Trileptal ) Karbamazepin (Tegretol R / Trimonil R ) Vurder om behandlings behov Monoterapi 2. valg Monoterapi 3. valg eller tillegg Valproat(Orfiril Long ) Lamotrigin (Lamictal ) Topiramat(Topimax ) Levetiracetam (Keppra ) Karbamazepin (Tegretol R / Trimonil R ) Okskarbazepin (Trileptal ) Sultiam (Ospolot ) Levetiracetam (Keppra ) Valproat(Orfiril Long ) Benzodiazepin lavdose Kirurgi Add-on lavdose benzodiazepin Karbamazepin, CBZ (Trimonil Retard, Tegretol Retard) Virkning: Na kanalblokker Indikasjon: 1. valg ved fokale anfall Enzyminduktor (nedsatt effekt av valproat, topiramat, lamotrigin, ) (Små barn) Erytromycin og konazoler (soppmiddel) øker karbamazepin konsentrasjon Karbamazepin gir redusert effekt av p-piller. Bivirkning: utslett, hyponatremi, hypotyreose, tretthet, svimmel, dobbeltsyn Start med 5 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser, øk ukentlig med 5 mg/kg/d, til 15mg/kg/d, evt. videre til 25mg/kg/d fordelt på 2 doser. Serum konsentrasjonsmålinger; 15-35 µmol/l Bytte over til okskarbazepin (karbamazepindose x 1,3-1,5) Okskarbazepin, OCBZ (Trileptal, tabl. 150, 300, 600mg, mikstur 60mg/ml) Virkning: Na kanalblokker Indikasjon: 1. valg ved fokale anfall Interaksjoner: få interaksjoner med andre antiepileptika. Nedsatt effekt av P piller og noen blodtrykksmedisiner Bivirkninger: mindre bivirkninger enn CBZ, svimmelhet, trøtthet, hyponatriemi OBS: kan forverre absencer og myoklonier Speil og blodprøver (Na, K, thyroideastatus), følg Na ved opptrapping Barn: godkjent barn over 6 år Start med 8mg/kg/d: 2 doser Trapp opp ukentlig med 8mg/kg/d : 2 til 30mg/kg/d: 2 Serumspeil 50-140 µmol/l Lamotrigin, LTG (Lamictal, tabl. 2, 5, 25, 50, 100, 200mg) Virkning: Na kanal blokker Indikasjon: generaliserte og fokale anfall, godkjent for barn>2år Bivirkninger: utslett, svimmelhet, tretthet Ulempe: lang opptrappingstid OBS: kan forsterke tics og myoklonier Interaksjon: Kombinasjoner: Doseres lavere ved valproat, høyere ved karbamazepin, fenytoin, fenobarbital P piller kan redusere lamotrigin konsentrasjon Med VPA: start 0,15mg/kg/d: 2 doser, trapp opp med maks 0,3mg/kg/d: 2 hver 1-2 uker til 1-5 mg/kg/d Uten VPA: start med 0,3 mg/kg/d: 2, trapp opp med maks 0,6mg/kg/d : 2 hver 1-2 uker til 1-10 mg/kg/d Med CBZ, PHT, FB: start med 0,6mg/kg/d: 2, trapp opp med maks 1,2mg/kg/d: 2 hver 1-2 uker til 5-15mg/kg/d Medisinspeil 10-35 µmol/l Sultiam, STM ( Ospolot tabl. 50, 200mg) Ikke registrert i Norge Virkning: karbonanhydrasehemmer Indikasjon: Tyskland: 1. valg ved BECTS, Bivirkninger: trøtthet, tungpust start med 3-5mg/kg/d :2 doser kan økes til 6-8mg/kg/d Dårlig kognitiv funksjon beskrevet ved høyere doser Speil ikke tilgjengelig, blodprøvekontroll med syre/base, elektrolytter Myoklone anfall - Plutselige korte, ufrivillige muskelsammentrekninger - Milde til voldsomme (plutselige fall) - Kan opptre både under søvn og i våken tilstand - Ofte spontane eller refleksutløste ( lys, lyd, sensomotorisk, lesing eller bevegelsesutløste) - Kan være ledd i flere typer epilepsier: - Spedbarn/småbarn: Dravet syndrom - Barn: - Epilepsi med myoklon atoniske/astatiske anfall - Epilepsi med myoklone absenser - Ungdom: - Juvenil myoklonus epilepsi (JME) - Progressiv myoklonus epilepsi (PME) 2
Behandling myoklonier 1. valg monoterapi: Valproat Alternativer: Levetirazetam, Zonisamid, Topiramat Klonazepam/ Nitrazepam Evt. Etosuksimid Behandling ved spesielle syndromer; Dravet syndrom Valproat, VPA (Orfiril long kapsler 150, 300, 600mg, Orfiril mikstur 60mg/ml, Depacote 125mg) Virkning: øker GABA Indikasjon: generalisert og fokale anfall! OBS: Spedbarn med uavklart metabolsk status Jenter i pubertet (forløpskontroll SHBG, Østradiol, Insulin, Testosteron, dag 4 i syklus) Teratogenisitet Bivirkninger: økt matlyst, magesmerter, leverpåvirkning, økt behåring, POS, menstruasjonsforstyrrelser, tremor, blodbilde påvirkning Kan rett inn 20mg/kg/d: 2 doser Start med 5mg/kg/d:2 doser Trappes opp med 5mg/kg/d : 2 doser hver uke til vedlikehold 20mg/kg/d : 2 doser (max. 30mg/kg/d) Kapslene kan åpnes 1 kule =3mg Interaksjon: Valproat øker lamotrigin Valproat reduseres ved samtidig bruk av karbamazepin Levetiracetam (Keppra 250, 500mg, iv., mikstur 100mg/ml, ny Levetiracetam granulat 250mg ) Indikasjon: fokale og generaliserte anfall Bivirkning: tretthet, svimmelhet, psykiske problemer, aggresjon/irritabilitet Få interaksjoner med andre AED, renal utskillelse start med 5mg/kg/d :2 doser, trapp opp med 5mg/kg/d :2 ukentlig til 20-30 mg/kg/d Virkning ofte ikke avhengig av speil, hos barn vanskelig å få opp i speil Dravet syndrom / Severe myoclonic epilepsy in infancy (SMEI) Debut: Første leveår (5mnd), tidligere friske barn. Gutter : jenter 2:1 Symptomene: Debut: feberkramper (kloniske), ofte atypiske ( halvsidige eller langvarige) i første leveår. Så afebrile. Deretter mer aggressivt forløp med myoklonier, atypiske absenser og KPA. Status epileptikus Kognitiv tilbakegang/stagnasjon, ataksi og pyramidale tegn. Etiologi: SCN1A mutasjon -ofte de novo. Behandling: Oftest terapiresistent Valproat Benzodiazepiner Stiripentol Topiramat, Zonisamid Ketogen diett CAVE: karbamazepin, lamotrigin, fenytoin, Orphan drug: Stiripentol (Diacomit, pulver, tabletter 250, 500mg) Dravet-syndrom: Anbefalt trippelbehandling med valproat (Orfiril L) og clobazam (Frisium ) Mye bivirkninger: trøtthet, aggressivitet, ustøhet, magesmerter, vekttap, avtagende effekt Mye interaksjoner (valproat og clobazam må reduseres) Chiron et al, STICLO, Lancet 2000 Juvenil myoklonus epilepsi (JME) Anfallstyper: Absenser; 5-16 år, 1/3 MYOKLONIER; 14-15 år, ved oppvåkning GTK; ved pubertet, søvndeprivasjon, alkohol, 1/3 Behandling: Lett behandlet, men livslang Valproat (85% effekt; Pentry et al 1989, Genton et al 2000), OBS fertile kvinner Levetiracetam Lamotrigin, OBS kan forverre myoklonier Benzodiazepiner, Topiramat, Zonisamid CAVE; Karbamazepin, okskarbazepin, fenytoin; anfallsforverrelse (Genton et al 2000) 3
Absenser - Klassisk absensepilepsi (CAE) Debut: 4-10 år (topp ved 5-7 år). 2/3 jenter. Ca 10 % av barneepilepsi Etosuximid, ESM (Zarontin / Zarondan / Petnidan, kapsl 250mg, Suxinutin mikstur 50mg/ml) Ikke registrert i Norge. Indikasjon: absencer OBS: beskytter IKKE mot GTK Symptom: 10-100 talls absenser/dag - normalutviklet barn. Anfallsprovokasjon: hyperventilering. Kan senere utvikle GTK EEG: 3Hz GPSW utbrudd, abrupt start og slutt. Normal bakgrunnsaktivitet mellom anfall. Prognose: 90% vokser av seg absenser. Evt. GTK som voksne. Beh: Valproat, etosuksimid, lamotrigin, evt. topiramat, levetriacetam, benzodiazepin, modifisert ketogen diett, zonisamid Kan forverre absenser; Karbamazepin, okskarbasepin DD: Juvenil absensepilepsi (9-13 år): livslang Bivirkninger: magesmerter, tretthet, svimmelhet, - doseavhengig Start med 250mg eller mindre (5 mg/kg/døgn) måldose 15-20mg/kg/d : 2 doser, trappes opp ukentlig over 3-4 uker. Serumspeil 300-600 VPA kan gi økning av ESM CBZ reduksjon av ESM RCT: VPA, ETM, LTG ved absens epilepsi. N= 453 pasienter, fulgt i 16 uker. Utfall: Terapisvikt; anfall eller bivirkninger, dosene økt. Etter 16 uker: retensjonsrate VPA 58%, ETM 53%, LTG 29%. VPA og ETM tilnærmet lik effekt, bedre enn LTG. Mer bivirkninger på VPA enn ETM. Glauser; N. Engl. J. Med. 362; 9; 2010; 790-798 Lennox-Gastaut syndrom (LGS) Debut:1-7 år (3-5 år). 60% gutter. 5-10% av barneepilepsi. 10-30% tidligere West syndrom Etiologi:70% alvorlig til mild hjerneskade med MRI funn. Symptom: Mental retardasjon ved debut eller progredierende kognitiv tilbakegang. Multiple anfallstyper: Toniske anfall80-100% Atypiske absenser 60% Atoniske anfallca 50% Svingende forløp med gode og dårlige perioder uavhengig av endringer i medisinering. 90% får status epileptikus (absensestatus, annen status). Behandling: Valproat (Orfiril L) (VPA), Kombinasjoner: VPA + LTG, VPA + TPM, VPA + BZP Benzodiazepiner i lavdose add-on. Rufinamid, Topiramat, Zonisamid, Levetiracetam, Felbamat Ketogen diett, Vagusstimulator KAN FORVERRE: Karbamazepin, fenytoin Prognose: Dårlig. Terapiresistent. Orphan drug: Rufinamid (Inovelon ) Lennox-Gastaut-syndrom (LGS) Har vist effekt ved LGS (30-60% respondere; Kluger et al 2009, 2010, Coppola et al 2010), spesielt på drop-attacks anfall Bivirkning: tolereres godt, kvalme, anfallsforverring?, feber, utslett Må redusere/ lavere sammen med VPA Glauser et al, Neurology 2008 Generelle råd Bruk tabletter og helst retard/depot Unngå mikstur Medisiner til faste tider START LOW, GO SLOW Andre faktorer ved valg av behandling Bivirkningsprofil Interaksjoner Andre sykdommer/tilstander/ omsetning Pasientfaktorer (fertilitet.) 4
Pasientinformasjon http://www.oslo-universitetssykehus.no/omoss/avdelinger/kompleksepilepsi/sider/epilepsimedisiner.aspx Ous.no Om oss Avdelinger Epilepsi-avdeling for kompleks epilepsi epilepsimedisiner Hvis medisiner ikke hjelper? Tas medisinene? Riktig type anfall/ epilepsi? Er det epilepsi? Andre behandlingsalternativer Medikamentelt terapiresistent epilepsi Definisjon: manglende anfallskontroll etter å ha forsøkt to tolererte og adekvate antiepileptika regimer Kwan et al, Epilepsia 2010; Definition of drugresistent epilepsy Behandlings alternativer ved terapiresistent epilepsi Medikamentell behandling Kirurgisk behandling Reseksjon Palliative inngrep Stimuleringsteknikker; Vagusstimulator, Dyp hjernestimulering Diett behandling Kwan, Brodie N Engl J Med 2000 Hvem bør man vurdere/henvise for kirurgi? (J.H.Cross et al 2006) Terapiresistente pasienter (barn som ikke får anfallskontroll på 2-3 passende antiepileptika) Invalidiserende anfallssituasjon Stereotype/lateraliserte anfall (NB små barn) Fokale funn MR Barn med komplekse epilepsityper (eks Sturge-Weber syndrom, hypothalamus hamartom, Rasmussen encephalitt, tuberøs sklerose, West syndrom) Små barn med svært vanskelig epilepsi med påvirkning av utvikling og manglende anfallskontroll bør vurderes raskt! Mål ved epilepsikirurgi Komplett reseksjon av den epileptogene sonen, dvs det området av korteks som er nødvendig for å produsere epileptiske anfall, og nødvendig å fjerne for å gi anfallsfrihet, og spare funksjonelt viktige områder. 5
Utredning for epilepsikirurgi Anamnese Motorikk EEG Språk Telemetri PET MR Klinisk anfallsutforming Epilepsidebut Anfallsstart, nøyaktig anfallsutforming og anfallssituasjon Epilepsiens påvirkning Medikamenthistorikk Utviklingshistorikk Illustrasjon fra overlege Jon Ramm-Pettersen, Nevrokirurgisk avd OUS Cerebral MRI EEG Vanligste patologi og anfallsfrihet etter kirurgi: Video EEG med anfalls registering av pasientens typiske anfall Anfallsstart, Semiologi, klassifikasjon anfall og syndrom Interiktalt EEG irritative sonen (større enn epileptogene) Iktalt EEG - anfallsstart sonen EEG begrensninger: Lokalisasjon (dybde), areal (frontallappsanfall, aura) MTS (høyre side) 58-78% anfallsfrie S. Spencer, Lancet Neurol 2008 Tumor (DNET) Ca 72% anfallsfrie etter 10år (barn) Kortikal dysplasi Ca 32% anfallsfrie etter 10 år (barn) 6-21% reopereres - 30-70% anfallsfrie Atlas of Epilepsies, C.P. Panayiotopoulos, 2010 80 voksne pasienter randomisert til: Videre utredning kirurgi (40 pas) optimal medikamentell behandling i 1 år (40 pas) Nevropsykologi Nevropsykologisk testing Wada Funksjonelle undersøkelser fmri PET (positron emisjon tomografi) SPECT (single-photon emission computed tomography) Intrakranielle registeringer Mapping/stimulering Striper Matte Primærresultater: frihet for anfall med bevissthetspåvirkning ( klasse I og II): 58% ved kirurgi (64% av pasientene som ble operert) 8% ved medikamenter Anfallsfri 38% mot 3%. Fra Atlas of the epilepsies, Paniayopoupoulus S.Wiebe et al, N Engl J Med, 2001 6
Metaanalyse; Tellez-Zenteno et al, Brain 2005 Type operativt inngrep Antall pasienter (n=54) klasse 1 (Anfallsfri) klasse 2 (Bare aura/epa/ sjeldne anfall) klasse 3 (Bedring av betydning) Temporale 19 10 1 4 4 klasse 4 (Ingen bedring/ forverring) De Tisi et al, Long-term outcome; a cohort study, Lancet 2011 55% anfallsfrie etter 5 år 47% anfallsfrie etter 10 år 78% av de som var anfallsfrie de 2 første årene var det etter 10 år Ekstratemporale 25 11 3 0 11 Funksjonelle hemisfærotomier 10 9 0 1 0 ACTA Ped 2012; KM Aaberg et al Etiologi Kortikal dysplasi (inkl TS (2), hypothalamus hamartom (1) Vaskulær etiologi (Infarktsekvele(6), Sturge- Weber (3)) Tumor (DNET (2), gangliom (1), gangliocytom (1), oligodendrogliom (1)) Andre (Normal biopsi(4), mangler biopsi (8), gliose(1), fibrose (1), posttraumatisk(1), Rasmussens encephalitt (1), medfødt misdannelse 1) Antall pasienter klasse 1 klasse 2 klasse 3 21/54 10 1 1 9 9/54 8 1 0 0 5/54 1 1 1 2 Mesial temporal sklerose 7/54 5 1 1 0 12/54 6 0 2 4 ACTA Ped 2012; K M Aaberg et al klasse 4 Oppsummering Behandling av barn med epilepsi Det er viktig å bestemme etiologi, anfallstype og epilepsisyndrom for å kunne starte riktig og effektiv behandling, og kunne si noe om prognose og varighet av behandling. Ved valg av antiepileptika; ta hensyn til: Anfallstype Epileptisk syndrom Etiologi Pasientfaktorer Antiepileptikafaktorer/ Bivirkningsprofil Hvis ikke antiepileptika har ønsket effekt; vurder alternativer: Epilepsikirurgi Diettbehandling Takk for oppmerksomheten! Spørsmål?? 7