Legemidler ved nedsatt nyrefunksjon Ketil Arne Espnes, Overlege, Avdeling for klinisk farmakologi, St. Olavs Hospital
Farmakokinetikk Konsentrasjon Distribusjon Absorpsjon Metabolisme Ekskresjon Tid
Renal ekskresjon Renal clearance = GFR x f u + tubulær sekresjon tubulær reabsorbsjon GFR = glomerulær filtrasjonsrate f u = fri fraksjon av legemiddel
Kreatininclearance S-kreatinin avhenger av Nyrefunksjon Endogen produksjon (muskelmasse) (inntak av kreatin) Kreatininclearance er et uttrykk for hvor effektivt nyrene renser blodet for kreatinin per tidsenhet 5 ml, samlet over et tidsrom på minst 4, helst 24 timer. Oppgi samletid og urinvolum. Måling av s/p-kreatinin i samleperioden. Kreatininclearance korrelerer med evne til å skille ut vannløselige legemidler Overestimerer nyrefunksjonen ved nyresvikt Tubulær sekresjon kompenserer til en viss grad for nedsatt filtrasjonsevne
Cockcroft-Gault-formelen Beregning av kreatininclearance for menn (140 - alder) x vekt 0,8 x serumkreatinin Beregning av kreatininclearance for kvinner Som ovenstående, minus 15%
egfr MDRD-formelen CKD-EPI-formelen (fra 2011) basert på måling av s/p-kreatinin, samt opplysninger om kjønn og alder Normal nyrefunksjon: > 90 ml/min/1,73m 2 Lett redusert: 60-90 Moderat redusert: 30-59 Alvorlig redusert: 15-29 Terminal nyresvikt: < 15
CKD-EPI-formelen Kvinner med s-kreatinin <=62 µmol/l: GFR (i ml/min/1,73m 2 ) = 144 x ((skreatinin/88,4)/0,7) -0,329 x (0,993) alder Kvinner med s-kreatinin >62 µmol/l: GFR (i ml/min/1,73m 2 ) = 144 x ((skreatinin/88,4)/0,7) -1,209 x (0,993) alder Menn med s-kreatinin <=80 µmol/l: GFR (i ml/min/1,73m 2 ) = 141 x ((skreatinin/88,4)/0,9) -0,411 x (0,993) alder Menn med s-kreatinin >80 µmol/l: GFR (i ml/min/1,73m 2 ) = 141 x ((skreatinin/88,4)/0,9) -1,209 x (0,993) alder Afrikansk eller afroamerikansk etnisitet: Det oppgitte GFR-estimatet må multipliseres med 1,15. Husk: Personnummeret inneholder opplysninger om kjønn
Eksempler: 40 år gml mann,180 cm høy, 80 kg, kreatinin 100: egfr = 94 ml/min 75 år gml kvinne, 160 cm høy, 50 kg, kreatinin 100: egfr = 41 ml/min
egfr mindre pålitelig ved Manglende likevekt mellom produksjon og utskillelse av kreatinin Akutt nyresvikt Hos nyretransplanterte Insulinbehandlet diabetes mellitus Alder over 70 (80) år (og hos små barn!) Særlig lav eller høy BMI Graviditet Vegetarkosthold Høyt inntak av kreatin (kosttilskudd) Legemidler som påvirker tubulær sekresjon av kreatinin (cimetidin og trimetoprim)
Nyrefunksjon og alder Funksjonsgrad (%) 100 80 60 40 20 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Alder (år) Olav Spigset Utposten nr.4 2003
Dosereduksjon ved nyresvikt Legemidler som utskilles uendret via nyrene (ev. aktive metabolitter): Stort behov for dosereduksjon Legemidler som delvis elimineres renalt i aktiv form og delvis via andre eliminasjonsveier Mindre behov for dosereduksjon Legemidler som hovedsakelig metaboliseres til inaktive metabolitter Liten/ingen dosereduksjon
Noen legemidler med hovedsakelig renal utskillelse Litium Digoksin Penicilliner Cefalosporiner Aminoglykosider Fluorokinoloner Metotreksat Diuretika Vannløselige betablokkere H 2 -blokkere Noen ACE-hemmere Noen AT2-antagonister Levetiracetam Morfin-6-glukuronid (aktiv metabolitt) Metformin = liten terapeutisk bredde
Morfin - farmakokinetikk Morfin Omdannes i lever Morfin-3-glukuronid (M3G) Morfin-6-glukuronid (M6G) 100% Inaktiv - skilles ut i nyre AKTIV - skilles ut i nyre Nyrefunksjon Opphopning av M6G! Alder
Opioider - farmakokinetikk Stoff T 1/2 Metabolisme Aktive metabolitter Kommentar Kodein 2-4 t CYP2D6 Ja (M, M6G) Prodrug Morfin 2-4 t Glukuronidering Ja (M6G) Oksykodon 3 t CYP2D6/3A4 Ja flere! Fentanyl 3-4 t CYP3A4 Nei Petidin 3-4 t Ukjent Ja - toksisk! Bør ikke brukes Ketobemidon 2-3 t Ukjent Nei Tramadol 6 t CYP2D6 Ja Prodrug Hemmer NA/5HTreopptak Buprenorfin 4-6 t (!) OBS T 1/2 kan være betydelig lengre for depotpreparater CYP3A4 Nei Partiell agonist Lang terminal T 1/2 Enterohepatisk resirk
Dosebehov Andel utskilt uendret via nyrene Nomogram for beregning av dosereduksjon 100% 0 75% 25% 50% 50% 25% 75% 0 100% 75% 50% 25% 0 Nyrefunksjon 100%
Dosebehov Andel utskilt uendret via nyrene Nyrefunksjon, nyreutskillelse og dosereduksjon 100% 0 75% 70% 25% 50% 50% 25% 75% 0 100% 75% 50% 25% 0 Nyrefunksjon 100%
Dosebehov Nyrefunksjon, nyreutskillelse og dosereduksjon 100% 0 Paracetamol 75% 70% 25% 50% 50% Digoksin 25% 75% 0 100% 75% 50% 25% 0 Nyrefunksjon Litium 100%
Dosereduksjon ved nyresvikt Clearance => steady state-kons Hvordan kompensere? Redusere dosestørrelsen Øke doseringsintervallet
Normal nyrefunksjon 15 Konsentrasjon 10 5 0 Tid
Nedsatt nyrefunksjon samme dose 30 25 20 Konsentrasjon 15 10 5 0 Tid
Nedsatt nyrefunksjon redusert dosering, vanlig doseintervall 15 Konsentrasjon 10 5 0 Tid
Nedsatt nyrefunksjon vanlig dosering, økt doseintervall 15 Konsentrasjon 10 5 0 Tid
Nyrefunksjon og farmakokinetikk Kons Distribusjon Absorpsjon Metabolisme Ekskresjon Tid
Distribusjon og proteinbinding Nedsatt nyrefunksjon: lavere bindingsgrad til albumin av sure og nøytrale legemidler Ofte lavere albuminnivå
Kasuistikk, 76 år Epilepsi etter hjerneslag bruker valproat Kronisk nyresvikt s-kreatinin 300 mikromol/l, s-albumin 29 g/dl S-valproat 450 nmol/l (ref.omr.: 300-700) Alt i orden?
Proteinbinding s-konsentrasjon Valproat ved normal nyrefunksjon og albuminnivå Valproat ved nyresvikt og/eller redusert albuminnivå 90% 10% Proteinbundet Fritt 80% 20% Proteinbundet Fritt VI MÅLER
Nedsatt proteinbinding Økt mengde fritt (= farmakologisk aktivt) legemiddel Kompliserer tolkningen av serumkonsentrasjonsmålinger av høygradig proteinbundne midler Valproat Fenytoin Karbamazepin Lamotrigin Digitoksin
Farmakodynamiske endringer? Økt sårbarhet for sentralnervøse bivirkninger Større blødningsrisiko Unngå NSAIDs! OBS legemidler som gir hyperkalemi! ACE-hemmere, AT2-blokkere, kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd
Legemidler som kan utløse/forverre nyresvikt: NSAIDs / COX-2-hemmere ACE-hemmere / AT2-antagonister Røntgenkontrastmidler Cyklosporin A Aminoglykosider Litium
NSAIDs Nyrefunksjonsforstyrrelser formidles via hemming av både COX-1 og COX-2 Lite problematisk hos friske Reduksjon av RBF og GFR hos pasienter med kronisk nyresykdom leverchirrose kronisk hjertesykdom hypovolemi
Arakidonsyre Prostaglandiner CO X NSAID s Arakidonsyre Prostaglandiner CO X Glomerulær filtrasjonsrate Antidiuretisk hormon Endotelin-1 Glomerulær filtrasjonsrate Antidiuretisk hormon Endotelin-1 Tubulær reabsorpsjon Retensjon av salt og væske Tubulær reabsorpsjon Retensjon av salt og væske Redusert blodtrykk Økt blodtykk Vasodilatasjon Vasokonstriksjon Hjertesvikt
Konklusjon Nyrefunksjon har stor praktisk betydning! Husk: Alle eldre får redusert nyrefunksjon i større eller mindre grad Oftest unødvendig med dosereduksjon før GFR er redusert >50% Unntak: Legemidler med lav terapeutisk indeks