HJERNE OG KOGNISJON I ET LIVSLØPSPERSPEKTIV 1

HJERNE OG KOGNISJON I ET LIVSLØPSPERSPEKTIV 1 foredrag på møte 5. desember 2013 av professor Kristine Beate Walhovd, Universitetet i Oslo Jeg vil si at noen prinsipper gjør seg gjeldende i livsløpsendringer og forskjeller i hjerne og kognisjon, basert på vår og andres forskning. I dette foredraget vil jeg fokusere på noen av dem jeg ser som mest sentrale. For det første ser vi at faktorer som er identifiserbare og spiller inn tidlig i utviklingen, har konsekvenser for hjerne og kognisjon gjennom hele livet. For det andre ser vi at det kontinuerlig skjer endringer i hjerne og kognisjon; det finnes ikke noe tidspunkt i livet preget av absolutt stillstand. Videre finner vi at sentralnervøse og kognitive forskjeller mellom normal utvikling og aldring og sykdom ofte kan være av en dimensjonal natur, heller enn å utgjøre klart adskilte kategorier. Selv om vi kan identifisere generelle aldersfunksjoner, er det betydelig individuell variasjon i hjerne og kognisjon gjennom livet, og denne er influert av faktorer i og utenfor individet. Metodegrunnlag I Forskningsgruppe for livsløpsendringer i hjerne og kognisjon (LCBC) tilegner vi oss kunnskap ved å følge mer enn tusen personer i ulike aldre. Gruppen består foruten lederne, Anders M. Fjell og meg selv, av fjorten fulltidsansatte forskere, inkludert vitenskapelige assistenter, doktorgradsog post.doc.-stipendiater, samt deltidsstillinger for administrativ og vitenskapelig assistanse. Dermed er en rekke personer avgjørende i forskningen som jeg i stor grad vil basere meg på her. Vi studerer naturlig variasjon i hjerne og kognisjon hos personer i ulike aldre, og gjør også eksperimen- 1. Manuset er skrevet retrospektivt og følger den generelle oppbyggingen i foredraget, men er noe forkortet da foredraget inneholdt flere animasjoner og mer grafikk enn det som kan presenteres her.

318 Det Norske Videnskaps-Akademi Årbok 2013 telle studier. Sentrale metoder er for oss nevropsykologiske og kognitive eksperimentelle tester, og billeddannende teknikker. Når vi skal studere endringer i hjernen og knytte dem til kognisjon, er vi avhengige av å kunne gjøre gjentatte målinger av levende mennesker. Magnetresonanstomografi (MR) er en utmerket metode for å studere hjerneforskjeller på ulike aldre, fordi det gir bilder med utmerket romlig oppløsning (se Figur 1), ikke innebærer skadelig stråling og kan repeteres. Bildene er imidlertid sårbare for bevegelsesartefakter, og dette kan utgjøre en utfordring når det gjelder å skaffe til veie kunnskap om noen grupper, som barn og enkelte pasienter. Vår erfaring er at dette ofte kan avhjelpes ved god forberedelse og optimalisering av bildesekvensene. Ved hjelp av blant annet informasjonsfilm, trening i liksom- (mock) skanner, lydbøker eller musikk under strukturell avbildning, og parallellavbildningsteknikk som korter scann-tiden, får vi nå vellykkede bilder av de fleste hjerner, også hos små barn. Normale aldersforskjeller i hjernen, for eksempel i form av noe større ventrikler og videre furer i hjernebarken hos eldre enn yngre, kan sees med det blotte øye (se Figur 1B). Når vi ønsker å måle små endringer over tid, og relatere hjerneforskjeller til kognisjon, krever det imidlertid kvantitativ analyse. Typisk vil vi rekonstruere bildene og anvende en form for segmentering 1,2, noe som kan gi mål på for eksempel volumet av hippocampus, eller (som vist i Figur 1C,) tykkelsen på hjernebarken. I tillegg til slike Fig. 1

Hjerne og kognisjon i et livsløpsperspektiv 319 mål på nevroanatomiske trekk, kan vi anvende andre bildesekvenser, som diffussjonsvektet MR (se Figur 1D), der vi kan få informasjon om mikrostrukturelle trekk ved hjernen. Ved å si noe om grad av retningsbestemthet (fraksjonell anisotropi) og retning på diffusjon i ulike områder av hjernen, kan vi for eksempel få informasjon om viktige trekk ved hjernens myeliniserte nervetrakter, eller hvite substans. Bilder som er sensitive til blodets oksygenseringsnivå (BOLD fmri) kan benyttes for å få informasjon om hjerneaktivitet, og videre kan en rekke forskjellige teknikker anvendes og kombineres for å fremstille også andre trekk, som perfusjon eller myelinisering. MR-bilder kan dog ikke i seg selv gi direkte og sikker informasjon om det nevrobiologiske grunnlaget for endringene og forskjellene vi observerer. Her behøves integrert kunnskap fra flere hold, inkludert histologiske studier og dyremodeller. På bakgrunn av disse metodene, kan vi nå vende tilbake til prinsipper for livsløpsendringer- og forskjeller i hjerne og kognisjon. Betydningen av tidlige faktorer Det første prinsippet jeg vil illustrere, er at faktorer som er identifiserbare og spiller inn tidlig i utviklingen har konsekvenser for hjerne og kognisjon gjennom hele livet. Dette blir etter mitt syn stadig klarere i dagens forskning. Mens pre- og perinatal utvikling lenge har vært ansett som viktig i etiologien til mentale forstyrrelser som schizofreni, gir nylige data grunnlag for å utvide dette perspektivet til også å omfatte sykdommer typisk assosiert med aldring, som Alzheimers demens. Her har effekten av bestemte gener vært fortolket innen rammen av antagonistisk pleiotropi, hvor evolusjonære endringer fordelaktige for overlevelse i unge år kan øke sårbarheten for sykdom i høyere alder 3. Imidlertid ble det nylig funnet, som vist i Figur 2A, at nyfødte med APOE ε4, en stor genetisk risikofaktor for Alzheimers sykdom, hadde mindre hjernebarksvolum i tinninglappene lignende det rapportert i eldre 4. Dette kan indikere at bidraget til trekk ved hjernen som er assosiert med Alzheimers demens kan være til stede før fødsel og representere en stabil risikofaktor. På lignende måte er det nylig vist at varianter av andre gener som FTO, som har vært assosiert med reduserte nevroanatomiske volumer i normal aldring og risiko for Alzheimers demens 5,6, også er forbundet med mindre hjernevolumer i ungdomsår 7. At tidlige faktorer kan gjøre seg gjeldende gjennom hele livsløpet, er også indikert ved våre egne og andres funn (se Figur 2C) at normal varia-

320 Det Norske Videnskaps-Akademi Årbok 2013 Fig. 2 sjon i fødselsvekt predikerer nevroanatomiske volumer og utstrekning av hjernebarksoverflate i senere barndom, ungdomsår og ung voksen alder 8,9. Bakgrunnen er usikker, men kan utgjøres av en blanding av genetiske og prenatale miljømessige effekter. Mens vi ikke har identifisert noen direkte sammenheng mellom fødselsvekt og kognisjon, er det verdt å merke seg at to uavhengige studier finner en positiv sammenheng mellom fødselsvekt og hjernebarksoverflate i anterior cingulum. Dette er områder som er implisert i viktige kontrollfunksjoner, og der vi også har funnet at hjernebarksoverflate hadde en positiv sammenheng med kognitiv kontroll, eller selvregulering, i en oppmerksomhetskrevende oppgave 10 (se Figur 2B). Vi bør altså etter mitt syn ha med oss kunnskap om den aller tidligste utviklingen når vi skal forstå senere utvikling, og også aldring. Kontinuerlige endringer Det andre prinsippet jeg vil illustrere, er at endring i hjerne og kognisjon foregår kontinuerlig. Vi har i vår gruppe vært med på å vise at hjernebarkens

Hjerne og kognisjon i et livsløpsperspektiv 321 modning i skoleårene til dels er organisert slik at de mer posteriore (bakre) områdene modner tidligere enn mer anteriore (fremre) områder 11,12 (animasjoner ikke vist i det trykkede foredraget). At hjernens modning er regionalt koordinert, ser vi også i relasjoner mellom subcortikale strukturer som basalgangliene og hippocampus, og selekterte hjernebarksområder som er del av kretser der disse inngår 13. Noen av de fremre områdene som synes å modne sent, er også implisert i høyereordens kontroll- og reguleringsfunksjoner ( eksekutiv funksjon ), og den relativt senere modningen av pannelappene er populært antatt å henge sammen med til dels manglende impulskontroll i tenårene. Uten å gå nærmere inn på dette her, kan jeg si at vi typisk kan finne signifikante, men moderate sammenhenger mellom hjerne- og kognitive mål 10,14. Også i det voksne livsløpet ser vi kontinuerlige aldersrelaterte forskjeller og endringer i subcortikale strukturer og i hjernebarken 15-17. Disse er ikke begrenset til høy alder hjernebarken blir tynnere over store områder i 30-årene så vel som i høyere alder (animasjon ikke vist i det trykkede foredraget) 18. Selv om endringene er utbredte, har det vært pekt på spesielt store endringer i pannelappene og tinninglappene i eldre, noe jeg vil komme tilbake til. I studier av kognitive ferdigheter hos personer i ulike aldre, ser man at flere verbale ferdigheter, som kunnskap om verden og vokabular typisk kan øke gjennom hele livet eller opprettholdes godt i høy alder. Imidlertid er det store aldersforskjeller i prosesseringshastighet, arbeidsminne og langtidshukommelse. For disse funksjonene ser man ganske konsekvent at yngre voksne gjør det bedre enn eldre voksne. I tversnittsstudier finner man typisk en nærmest lineær aldersfunksjon, der 30-åringene gjør det bedre enn 40- åringene, 40-åringene bedre enn 50-åringene og så videre 19. Imidlertid har ikke alle disse trendene blitt bekreftet i lengdesnittsundersøkelser der man heller enn å sammenligne forskjellige personer i ulike aldre studerer de samme personene over tid. Slike studier kan igjen ha andre metodologiske utfordringer, men det er liten tvil om at noen av de aldersrelaterte forskjellene man observerer i tverrsnittsundersøkelser reflekterer også kohorteffekter, og ikke bare aldersendringer. I lengdesnittsundersøkelser har man for eksempel funnet at langtidshukommelse, spesielt episodisk minne minner som kan knyttes til bestemte hendelser med kontekst som tid og sted, synes å reduseres først fra rundt 60-årsalder 20. Dette kan stemme overens med det at vi ser spesielt store aldersrelaterte forskjeller og endringer i hippocampus og i entorhinal hjernebark (se Figur 3), som vi vet er avgjørende for denne type minner, nettopp fra rundt 60-årsalder 21,22.

322 Det Norske Videnskaps-Akademi Årbok 2013 Fig. 3 Dimensjonale versus kategoriske forskjeller Det tredje prinsippet jeg vil illustrere, er at sentralnervøse og kognitive forskjeller mellom normale livsløpsendringer og sykdom ofte kan være av en dimensjonal natur, heller enn å utgjøre klart adskilte kategorier. Dette gjelder i utvikling også (se for eksempel 23,24 ), men jeg velger her å fokusere på aldring. Når vi presenterer data fra store utvalg friske mennesker som viser store aldersforskjeller i hjerne og kognisjon, får vi ofte spørsmål om ikke disse sannsynligvis reflekterer udetektert nevrodegenerativ sykdom. Vi kan aldri med sikkerhet si at ingen personer med svært tidlige stadier av demensutvikling er med i utvalgene våre. Imidlertid mener vi det er sterkt usannsynlig at aldersendringene vi observerer, generelt skyldes udetektert demensutvikling. For det første representerer de som sier ja til å være med i forskning ikke et tverrsnitt av befolkningen, de som er med hos oss er (dessverre) typisk kognitivt meget velfungerende i snitt ligger de rundt 85. prosentil av befolkningen hva gjelder generell intellektuell funksjon. Videre anvendes helsescreening der de som har kjent sykdom som kan påvirke sentralnervøs funksjon, blir ekskludert. Noen av de inkluderte vil potensielt likevel kunne ha udetekterte helsetilstander som er under utvikling, og som kan påvirke resultatene. For å minimere innflytelse fra slike fakto-

Hjerne og kognisjon i et livsløpsperspektiv 323 rer, har vi vært enda strengere, og gjort retrospektive undersøkelser der vi kun har inkludert hjerne- og kognitive data fra personer som har vært fulgt opp over flere år, som ikke har noen rapportert eller detektert sykdomstilstand 3 4 år etter scanning og testing. Disse undersøkelsene gjort i utvalg fra Alzheimers Disease Neuroimaging (ADNI)-studien, indikerer at reduksjon av hjernebarken generelt, og også spesifikt i entorhinal cortex og hippocampus, skjer med alder også hos personer som holder seg kognitivt velfungerende og friske over tid (se Figur 4 A og B). Videre ser vi samme hjerneendringer også om vi for øvrig begrenser oss til å undersøke de som ikke har risikofaktorer for demensutvikling, som APOE ε4, og som har normale cerebrospinalvæskeprøver negative for abeta akkumulasjon, som man ser i Alzheimers demens 22. I noen grad ser vi at også i disse friske menneskene henger hjerneendringene sammen med grad av endring i hukommelse 25 (se Figur 4B). Vi vet at Alzheimers demens er karakterisert av særlig store Fig. 4

324 Det Norske Videnskaps-Akademi Årbok 2013 endringer i tinninglappene, men vi ser altså også i disse områdene aldersendringer langs et kontinuum hos meget velfungerende og, etter de mål som er mulige å oppnå, friske eldre. Stor individuell variasjon Fig. 5 Nå som jeg har pekt på generelle tendenser i endringer og forskjeller i hjerne og kognisjon gjennom livet, er det nødvendig å fremheve det femte prinsippet jeg vil illustrere, nemlig at det er betydelig individuell variasjon i hjerne og kognisjon gjennom livet. Bak forskjellene i gjennomsnittsfunksjon og nevroanatomi på ulike aldre, ligger nemlig betydelig individuell variasjon også innenfor hver aldersgruppe. Og, dette er debattert, men for skjellene mellom individer synes å bli større med alder. Figur 5 viser data fra mer enn 1000 norske hjerner på ulike aldre og hvordan de fungerer. Vi ser at selv om det for hvit substans, hjernebark og

Hjerne og kognisjon i et livsløpsperspektiv 325 visuospatial resonnering i snitt er lavere verdier med høyere alder, er det stor variasjon også innenfor enhver aldersgruppe, og kanskje spesielt i høyere alder. Mens noen 80-åringer har lavt volum av hvit substans, har andre høyere enn snitt for 25-åringer, og mens noen 80-åringer skårer lavt på resonnering, er det også enkelte 80-åringer som skårer omtrent på nivå med de beste 25-åringene. Hva skyldes denne enorme variasjonen? Dette er det svært spennende spørsmål som var utslagsgivende for at jeg valgte å gå inn i feltet livsløpsendringer i hjerne og kognisjon. Ikke minst gjør de store forskjellene det naturlig å spørre om vi selv kan gjøre noe for å påvirke end - ringer i hjerne og kognisjon. Faktorer i og utenfor individet Dette leder til det siste, men ikke minst viktige prinsippet jeg vil illustrere; at livsløpsforskjeller- og endringer i hjerne og kognisjon er influert av faktorer i og utenfor individet. Det er et tilsynelatende paradoks i mitt felt at vi i dag vet at mye av variansen i hjernestruktur kan forklares av genetiske faktorer, samtidig som stadig flere studier indikerer at den er påvirkbar av miljø og erfaring. For eksempel er det i tvillingstudier vist at hjernebarks - tykkelse har høy heritabilitet 26, men plastiske endringer i hjernebarken er vist ved treningsintervensjoner 27. Jeg vil si at slike resultater ikke nødvendigvis trenger å utgjøre noen motsetning. Det er aspekter ved hjerneforhold som er strengt genetisk programmert, men vår genetikk kan også påvirke hjernen nettopp via de valgene vi gjør av miljø og erfaringer. I dag vet vi at en rekke variabler, flere av dem samvarierende, henger sammen med hjerne og kognisjon gjennom livet, herunder genetisk utrusting, sosioøkonomisk status, sykdommer og skade, ernæringsforhold, og mental og fysisk aktivitet. I det følgende vil jeg diskutere noen av disse faktorene. Use it or lose it, altså bruk det eller mist det, er en vanlig frase. Så er det også slik at personer som engasjerer seg i mentalt krevende aktiviteter i snitt gjerne viser høyere kognitiv funksjon enn de som ikke gjør det. En årsakssammenheng er ikke derved etablert. Kanskje blir man kognitivt velfungerende av å spille bridge, men det kan like gjerne være at man spiller bridge fordi man er kognitivt velfungerende. For å teste hvorvidt mental aktivitet virkelig bidrar til å opprettholde eller positivt endre hjerne og kognisjon, må man studere dette eksperimentelt. Det var hva vi valgte å gjøre i vår gruppe. I 2004, da vi holdt på med de første studiene våre av aldersrelaterte forskjeller i hjerne og kognisjon, kom også den første rapporten

326 Det Norske Videnskaps-Akademi Årbok 2013 som viste at krevende perseptuell-motorisk trening kunne gi endringer i hjernebarken så store at de var sporbare med magnetresonanstomografi 28. I dette tilfellet ble det vist økninger i gråsubstans etter at en gruppe unge voksne trente intensivt på å lære seg å sjonglere over en 3-måneders periode. Vi lurte på om det ville være mulig å fremkalle strukturelle plastiske endringer også ved en ren kognitiv trening, med andre ord: kan du endre hjernen din ved å tenke? Og kan man finne slike plastiske responser også hos eldre voksne? Vi valgte å fokusere på hukommelse, fordi de fleste opplever utfordringer med dette, og fordi det er en vanlig kilde til bekymring også hos friske og velfungerende eldre. I en studie rapporterte mer enn halvparten av friske personer over 60 år hukommelsesproblemer. Heldigvis er det også veletablert at aspekter ved hukommelse kan trenes opp. Ser man på tall fra ulike mesterskap i hukommelse, er det ganske fantastisk hva enkelte kan huske. Blant annet konkurrerer deltagere i hvor mange tilfeldige ord de kan lære seg i rekkefølge i løpet av 15 minutter. Eksempelvis vant Simon Reinhard denne øvelsen German Open ved å lære seg og gjenkalle 300 ord i rekkefølge i 2010, Boris Nikolai Konrad i 2011 med 286 ord, og Johannes Mallow i 2012 med 277 ord. Spør man personer som konkurrerer i slike mesterskap om de er født med superhjerner eller unike hukommelsesevner, vil mange heller svare at de har lært seg, og anvender, hukommelsesteknikker. Ofte er det snakk om en avart av loci-metoden, en visualiseringsteknikk der man skal forestille seg materialet man skal huske langs en mental reiserute. Denne kan ha noen få eller svært mange lokalisasjoner avhengig av hva man skal bruke den til og hvordan man plasserer materialet. Det første man må gjøre er altså å lage denne reiseruten. Det kan lønne seg å ta utgangspunkt i et velkjent sted. For eksempel kan min rute begynne på kontoret mitt, så går jeg ut i fellesarealet og videre inn på kjøkkenet, deretter ut i heisen. La oss nå si at jeg skal huske en handleliste: egg, melk, brød, sjokolade og så videre. Da plasserer jeg først eggene på kontoret mitt. Her må man ikke være fislete og bare plassere en liten eggekartong på skrivebordet! Det gjelder å danne sterke og levende forestillinger. Derfor knaser det i eggeskall når jeg går inn på kontoret, det er eggesøl over hele sofaen min, plommene renner utover. I fellesarealet møtes jeg av et trailerlass med brødskiver, og smuler over det hele. På kjøkkenet renner det melk som flyter utover oppvaskkummen. I heisen drypper det sjokolade fra taket, og man kan slikke den fra veggene. Nå kan jeg rett og slett ikke unngå å huske at jeg skal ha egg, melk brød og sjokolade. Det er enkelt å forstå hvordan man bruker en slik teknikk for å huske konkrete ting, som varer. Man kan imidlertid også bruke loci-metoden til å

Hjerne og kognisjon i et livsløpsperspektiv 327 huske faktakunnskap, som land i Latin-Amerika. Det gjelder her bare å danne forestillinger og assosiasjoner som hjelper deg, og naturen av disse kan være personavhengige. La oss si at jeg skal huske listen som begynner med Argentina, Bolivia, Brasil og Chile. Da starter vi på kontoret igjen. Nå ligger Eva Peron på sofaen min (Argentina), i fellesarealet møtes jeg av Bolivar (Bolivia; altså St. Bernhardshunden til Donald Duck), på kjøkkenet har Pelé veltet opp ned på det meste der han spiller fotball (Brasil), mens heisen er overfylt av chili (Chile). Slik kan man fortsette med en rekke instanser, og folk som lærer seg svært lange lister med denne teknikken, kan gjerne ha hukommelsespalasser med svært mange lokalisasjoner. Siden effekten av å trene med denne teknikken er veletablert både hos yngre og eldre, var det den vi valgte å benytte som et hovedmoment i vår hukommelsesintervensjon med magnetresonanstomografi og andre kognitive mål. Undersøkelsen oppnådde fri prosjektstøtte fra Norges Forskningsråd. Vi designet en studie der vi rekrutterte pasienter med en subjektiv mild kognitiv svikt, det vil si pasienter som oppsøkte hukommelsesklinikk med et problem bekreftet av komparent, men som ikke slo ut på tester typisk in- Fig. 6

328 Det Norske Videnskaps-Akademi Årbok 2013 kludert i en demensutredning. Vi rekrutterte via avisannonse parvise alders-, utdannelses- og kjønnsmatchede friske kontrollpersoner til disse, der en fra hvert par ble trukket til å utgjøre en passiv kontroll, og en ble trukket ut til å gjennomføre et 8-ukers treningsprogram, det samme som pasientene skulle gjennomføre. Før og etter 8-ukersintervallet ble alle deltagerne testet nevropsykologisk og med kognitive eksperimentelle tester, og det ble gjennomført magnetsresonanstomografi. Vi var så heldige å få med en meget dyktig forskerlinjestudent, Andreas Engvig. Han ble sentral i prosjektet og var den som stod for mesteparten av gjennomføringen av studien med treningen. Hva viste så resultatene? For det første kunne vi bekrefte at det var en treningseffekt, som vist i Figur 6 A deltagerne ble svært mye bedre til å huske ting i rekkefølge. Når vi sammenlignet hjernescannene deres kvantitativt før og etter trening, så vi signifikant forskjellige regionale endringer i hjernebarkstykkelse for dem som trente og dem som ikke trente 29. Vi undersøkte først de friske gruppene, og her gjaldt dette spesifikt områder med lett reduksjon i kontrollene og lett økning i gråsubstans hos dem som trente (se Figur 6B). Vi fant også endringer i underliggende hvit substans i scannene sensitive til mikrostrukturelle forhold ved nervetrakter 30. Spesifikt var det snakk om at diffusjon i fremre områder ble mer retningsbestemt etter trening, vist ved økt fraksjonell anisotropi. Vi kan ikke si sikkert hva det nevrobiologiske grunnlaget for denne endringen er, men dyrestudier peker på at grad av myelinisering og aksonal integritet påvirker diffusjon i hvit substans 31-33. Den funksjonelle signifikansen var også indikert ved at grad av slik endring i hvit substans hang sammen med utbytte av hukommelsestreningen, som vist i Figur 6C. Hvordan gikk det så med pasientene som opplevde en mild kognitiv svikt? Som gruppe hadde de også utbytte av treningen, men det var tendens til at variasjonen var noe større. Vi ønsket først å undersøke hvilke forhold som kunne predikere treningsutbytte for pasientene. Her var det naturlig å se på hippocampale forhold, og vi fant at både totalvolumet av hippocampus og volumet av spesifikke deler av denne strukturen, nemlig CA2/3 og Ca4/dentate gyrus forut for treningssstart, hang positivt sammen med hvor mye bedre pasientene ble til å huske 34. Spesielt interessant var det at regionale hippocampalvolumer interagerte med depresjonsskåre i prediksjon av utbytte, der de som var mer depressive og hadde større hippocampalvolum var de som hadde størst utbytte. Dessverre hadde vi ikke noen måling av depresjon etter trening, men en hypotese kan være at utbytte hang sammen med en reduksjon i depressive symptomer også. En senere analyse viste at både pasientgruppen og den friske gruppen

Hjerne og kognisjon i et livsløpsperspektiv 329 viste positive endringer i regionalt hjernebarksvolum med trening sett i forhold til den passive kontrollgruppen. Studier tyder altså på positive effekter av kognitiv trening. Det er også flere indikasjoner på at fysisk trening og ernæringsforhold har innflytelse på hjerne og kognisjon gjennom livet. Hva gjelder fysisk aktivitet, vil jeg si at det er meget lovende resultater. Man kan også tenke seg at det kan være et samspill mellom effekt av kognitiv og fysisk trening, siden mennesker antas gjennom evolusjonshistorien typisk å ha vært i eksplorerende modus under fysisk aktivitet. I våre studier er dette noe vi gjerne vil forfølge videre. Så langt har vi kun sett på selvrapportert fysisk aktivitet og hvordan dette henger sammen med endringer i hjernebarken over de siste 3.5 år 35. Her ser vi at høyere fysisk aktivitet henger sammen med mindre tynning i fremre områder i hjernebarken i det voksne livsløpet, som vist i Figur 7. Fig. 7 Virkningsmekanismene kan potensielt være flere, man kan for eksempel tenke seg at fysisk aktivitet kan hindre overvektsrelaterte helseproblemer. Her var imidlertid effekten uavhengig av kroppsmasseindeks (BMI). For BMI fant vi en uavhengig effekt, der høyere BMI var relatert til mer tynning av hjernebarken i flere områder, uavhengig av fysisk aktivitetsnivå (se Figur 8). Her er det behov for videre studier for å kartlegge virkningsmekanismer.

330 Det Norske Videnskaps-Akademi Årbok 2013 Fig. 8 Det er også naturlig å spørre seg hvordan kostholds- og ernæringsfaktorer henger sammen med hjerneendringer gjennom livet. I den senere tid har det vært stor interesse for dette. Det har vært noe inkonsistente funn hva gjelder effekter av fettsyrer, men nylig rapporterte en kontrollert studie på effekt av omega-3 versus placebo over 26 uker om bedret hvit substans-integritet, regional økning i gråsubstans og bedret eksekutiv funksjon hos personer mellom 50 75 år som fikk omega 3 36. Det har også nylig vært mye fokus på B-vitaminer, og en kontrollert studie rapporterte positiv effekt med redusert atrofi hos pasienter med mild kognitiv svikt som fikk folat- og B- vitamin-tilskudd sammenlignet med placebo 37. Denne effekten var knyttet til reduksjon av homocystein-nivå. I våre studier har vi dessverre ikke så langt hatt anledning til å undersøke effekter av B-vitamin. Imidlertid har vi funnet at både høyere nivå av DHA og vitamin D er relatert til regionalt mindre tynning av hjernebarken over 3.5 år i det voksne livsløpet (se Figur 9 og 10). Resultater fra våre egne og andres studier så langt gir altså indikasjoner på at livsløpsendringer i hjerne og kognisjon kan påvirkes positivt ved en rekke faktorer. En rekke spørsmål står imidlertid ubesvart. Nå studerer vi noen av disse. Blant annet undersøker vi i et større prosjekt finansiert av European Research Council hvor stabile treningseffektene er over tid, om

Hjerne og kognisjon i et livsløpsperspektiv 331 Fig. 9 Fig. 10

332 Det Norske Videnskaps-Akademi Årbok 2013 de er forskjellige i yngre og eldre, og vi vil spesifikt undersøke hvorvidt og hvordan forhold som fysisk aktivitet og blodmarkører for ernæring og kardiovaskulær helse samspiller med effekter av kognitiv trening. Konklusjon Oppsummert har jeg i dette foredraget vist at: 1) Faktorer som er identifiserbare og spiller inn tidlig i utviklingen, har konsekvenser for hjerne og kognisjon gjennom hele livet. Dette innebærer at aldring og også sykdommer assosiert med aldring må sees i et livsløpsperspektiv. 2) Også underbyggende for et livsløpsperspektiv er at det kontinuerlig skjer endringer i hjerne og kognisjon gjennom hele livet. Vi kan ikke enkelt definere hvor utvikling slutter og aldring begynner, endog er det sannsynlig at prosesser assosiert med positive og negative endringer i kognisjon kan foregå samtidig. 3) At sentralnervøse og kognitive forskjeller mellom normal utvikling og aldring og sykdom ofte kan være av en dimensjonal natur, heller enn å utgjøre klart adskilte kategorier, understreker viktigheten av å studere og forstå normale livsløpsforandringer. 4) Selv om vi kan identifisere generelle aldersfunksjoner, er det betydelig individuell variasjon i hjerne og kognisjon gjennom livet, og denne kan være en nøkkel til å forstå hvordan man positivt kan påvirke endringer, da vi ser at: 5) Variasjon er influert av faktorer i og utenfor individet, og både kognitiv trening, fysisk aktivitet og ernæringsforhold kan spille positivt inn på endringer i hjerne og kognisjon. Referanser 1 Dale, A.M., Fischl, B. & Sereno, M.I. Cortical surface-based analysis. I. Segmentation and surface reconstruction. Neuroimage 9, 179 194 (1999). 2 Fischl, B. et al. Whole brain segmentation: automated labeling of neuroanatomical structures in the human brain. Neuron 33, 341 355 (2002). 3 Tuminello, E.R. & Han, S.D. The apolipoprotein e antagonistic pleiotropy hypothesis: review and recommendations. International journal of Alzheimer's disease 2011, 726197, doi:10.4061/2011/726197 (2011). 4 Knickmeyer, R.C. et al. Common Variants in Psychiatric Risk Genes

Hjerne og kognisjon i et livsløpsperspektiv 333 Predict Brain Structure at Birth. Cereb Cortex, doi:10.1093/cercor/bhs401 (2013). 5 Reitz, C. et al. Genetic variants in the Fat and Obesity Associated (FTO) gene and risk of Alzheimer's disease. PLoS One 7, e50354, doi: 10.1371/journal.pone.0050354 (2012). 6 Ho, A.J. et al. A commonly carried allele of the obesity-related FTO gene is associated with reduced brain volume in the healthy elderly. Proc Natl Acad Sci U S A 107, 8404 8409, doi:10.1073/pnas.0910878107 (2010). 7 Melka, M.G. et al. FTO, obesity and the adolescent brain. Human molecular genetics 22, 1050 1058, doi:10.1093/hmg/dds504 (2013). 8 Walhovd, K.B. et al. Long-term influence of normal variation in neonatal characteristics on human brain development. Proc Natl Acad Sci U S A 109, 20089 20094, doi:10.1073/pnas.1208180109 (2012). 9 Raznahan, A., Greenstein, D., Lee, N.R., Clasen, L.S. & Giedd, J.N. Prenatal growth in humans and postnatal brain maturation into late adolescence. Proc Natl Acad Sci U S A 109, 11366 11371, doi:10.1073/pnas.1203350109 (2012). 10 Fjell, A.M. et al. Multimodal imaging of the self-regulating developing brain. Proc Natl Acad Sci U S A 109, 19620 19625, doi:10.1073/pnas.1208243109 (2012). 11 Westlye, L.T. et al. Differentiating maturational and aging-related changes of the cerebral cortex by use of thickness and signal intensity. Neuroimage 52, 172 185, doi:10.1016/j.neuroimage.2010.03.056 (2010). 12 Tamnes, C.K. et al. Brain development and aging: overlapping and unique patterns of change. Neuroimage 68, 63 74, doi:10.1016/j.neuroimage.2012.11.039 (2013). 13 Walhovd, K.B. et al. Maturation of Cortico-Subcortical Structural Networks-Segregation and Overlap of Medial Temporal and Fronto-Striatal Systems in Development. Cereb Cortex, doi:10.1093/cercor/bht424 (2014). 14 Tamnes, C.K. et al. Longitudinal working memory development is related to structural maturation of frontal and parietal cortices. J Cogn Neurosci 25, 1611 1623, doi:10.1162/jocn_a_00434 (2013). 15 Walhovd, K.B. et al. Effects of age on volumes of cortex, white matter and subcortical structures. Neurobiol Aging 26, 1261 1270; discussion 1275 1268, doi:10.1016/j.neurobiolaging.2005.05.020 (2005). 16 Walhovd, K.B. et al. Consistent neuroanatomical age-related volume

334 Det Norske Videnskaps-Akademi Årbok 2013 differences across multiple samples. Neurobiol Aging 32, 916 932, doi:10.1016/j.neurobiolaging.2009.05.013 (2011). 17 Fjell, A.M. et al. One year brain atrophy evident in healthy aging. Journal of Neuroscience 29, 15223 15231 (2009). 18 Fjell, A.M. et al. High consistency of regional cortical thinning in aging across multiple samples. Cerebral cortex 19, 2001 2012, doi:10.1093/cercor/bhn232 (2009). 19 Park, D.C. & Reuter-Lorenz, P. The adaptive brain: aging and neurocognitive scaffolding. Annu Rev Psychol 60, 173 196, doi:10.1146/annurev.psych.59.103006.093656 (2009). 20 Nyberg, L., Lovden, M., Riklund, K., Lindenberger, U. & Backman, L. Memory aging and brain maintenance. Trends Cogn Sci 16, 292 305, doi:10.1016/j.tics.2012.04.005 (2012). 21 Fjell, A.M. et al. Critical ages in the life course of the adult brain: nonlinear subcortical aging. Neurobiol Aging 34, 2239 2247, doi:10.1016/j.neurobiolaging.2013.04.006 (2013). 22 Fjell, A.M. et al. Accelerating Cortical Thinning: Unique to Dementia or Universal in Aging? Cereb Cortex, doi:10.1093/cercor/bhs379 (2012). 23 Walhovd, K.B., Tamnes, C. K., Ostby, Y., Due-Tonnessen, P. & Fjell, A. M. Normal variation in behavioral adjustment relates to regional differences in cortical thickness in children. Eur Child Adolesc Psychiatry, doi:10.1007/s00787-012-0241-5 (2012). 24 Walhovd, K. B., Tamnes, C.K. & Fjell, A.M. Brain structural maturation and the foundations of cognitive behavioral development. Curr Opin Neurol 27, 176 184, doi:10.1097/wco.0000000000000074 (2014). 25 Fjell, A.M. et al. Brain changes in older adults at very low risk for Alzheimer's disease. J Neurosci 33, 8237 8242, doi:10.1523/jneu- ROSCI.5506-12.2013 (2013). 26 Rimol, L. M. et al. Cortical thickness is influenced by regionally specific genetic factors. Biol Psychiatry 67, 493 499, doi:10.1016/j.biopsych.2009.09.032 (2010). 27 Zatorre, R.J., Fields, R.D. & Johansen-Berg, H. Plasticity in gray and white: neuroimaging changes in brain structure during learning. Nat Neurosci 15, 528 536, doi:10.1038/nn.3045 (2012). 28 Draganski, B. et al. Neuroplasticity: changes in grey matter induced by training. Nature 427, 311 312 (2004). 29 Engvig, A. et al. Effects of memory training on cortical thickness in the elderly. Neuroimage 52, 1667 1676, doi:10.1016/j.neuroimage.2010.05.041 (2010).

Hjerne og kognisjon i et livsløpsperspektiv 335 30 Engvig, A. et al. Memory training impacts short-term changes in aging white matter: a longitudinal diffusion tensor imaging study. Hum Brain Mapp 33, 2390 2406, doi:10.1002/hbm.21370 (2012). 31 Song, S.K. et al. Demyelination increases radial diffusivity in corpus callosum of mouse brain. Neuroimage 26, 132 140 (2005). 32 Song, S.K. et al. Dysmyelination revealed through MRI as increased radial (but unchanged axial) diffusion of water. Neuroimage 17, 1429 1436 (2002). 33 Song, S.K. et al. Diffusion tensor imaging detects and differentiates axon and myelin degeneration in mouse optic nerve after retinal ischemia. Neuroimage 20, 1714 1722 (2003). 34 Engvig, A. et al. Hippocampal subfield volumes correlate with memory training benefit in subjective memory impairment. Neuroimage 61, 188 194, doi:10.1016/j.neuroimage.2012.02.072 (2012). 35 Walhovd, K.B., Storsve, A.B., Westlye, L.T., Drevon, C.A. & Fjell, A.M. Blood markers of fatty acids and vitamin D, cardiovascular measures, body mass index, and physical activity relate to longitudinal cortical thinning in normal aging. Neurobiol Aging 35, 1055 1064, doi:10.1016/j.neurobiolaging.2013.11.011 (2014). 36 Witte, A.V. et al. Long-Chain Omega-3 Fatty Acids Improve Brain Function and Structure in Older Adults. Cereb Cortex, doi:10.1093/cercor/bht163 (2013). 37 Smith, A.D. et al. Homocysteine-lowering by B vitamins slows the rate of accelerated brain atrophy in mild cognitive impairment: a randomized controlled trial. PLoS One 5, e12244, doi:10.1371/journal.pone.0012244 (2010).