3.2 Forebyggende- og attakkbehandling ved graviditet og amming

3.2 Forebyggende- og attakkbehandling ved graviditet og amming - En veileder for helsepersonell. Se også pasientinformasjon i pkt. 6.2.2. Trygve Holmøy og Øivind Torkildsen Anbefalinger Graviditet medfører redusert risiko for attakker under selve graviditeten, særlig i løpet av tredje trimester. Det er øket risiko for attakk første tre måneder etter fødselen. Særlig kvinner med aktiv sykdom før oppstart av medikamentell behandling, og som har seponert denne i forbindelse med graviditeten, har øket risiko for attakker etter fødselen. Enkelte hormonpreparater som av og til benyttes ved assistert befruktning (GnRH-agonister) ser også ut til å øke risikoen for attakk. Anestesi i forbindelse med fødsel og forløsningsmetode påvirker ikke sykdommen. Vanlig oppfatning er at graviditet ikke påvirker sykdommen sett i et lengre tidsperspektiv verken med tanke på attakkrate eller sykdomsprogresjon. Noen studier tyder imidlertid på et gunstigere MS-forløp hos kvinner som har født barn etter at de fikk MS. Allerede ved oppstart av behandling hos fertile kvinner bør det vektlegges om behandlingen vil gi kvinnen beskyttelse mot sykdomsaktivitet også før, under og etter svangerskap. Avslutning av medikamentell behandling bør diskuteres med nevrolog før forsøk på å bli gravid (1-4 uker før, avhengig av halveringstid til medisinen). Søkestrategi Dette kapittelet er basert på Norsk MS-veileder, oppdatert i 2018. I tillegg artikler indeksert i PubMed, preparatomtaler og relevante databaser. Forekomst I Norge lever det omkring 12000 personer med MS. Omkring 50% av alle MSpasienter er kvinner som har blitt gravide etter MS-diagnosen, eller vil bli gravide etter diagnosen. Generelt Kvinner med MS er en heterogen gruppe med store variasjoner i uførhet og behandling. Oppfølgingen må derfor ofte individualiseres. Forebyggende- og attakkbehandling ved graviditet og amming, 07.10.19 Side 1

Veiledning før graviditet Pasienter bør ha diskutert problemstillinger omkring dette med sin behandlende nevrolog. Både genetisk risiko, prevensjon og barneønske bør diskuteres. Vurder sykdomsaktivitet og behov for medikamentell behandling (vurder fremtidig potensiell fosterskadelig effekt). Kvinner med sannsynlig fremtidig barneønske bør fortrinnsvis behandles med medikamenter som gir langvarig effekt etter at preparatet er eliminert fra kroppen, eller som kan benyttes gjennom svangerskapet. Oppfølging under svangerskap hos nevrolog Oppfølgingen vil avhenge av forebyggende behandling og sykdomsaktivitet. Det er behov for stor individuell variasjon. Generelt sett er det øket behov for nevrologiske kontroller under og like etter svangerskapet. Oppfølging under svangerskap ved fødepoliklinikk/spesialist Den generelle svangerskapskontroll foretas hos fastlege/jordmor der de alminnelige retningslinjene for svangerskapskontroll følges. Fødsel MS gir oftere behov for igangsetting av fødsel, operativ forløsning med keisersnitt eller vakumsug/tangforløsning. Sykdommen har utover dette ingen innvirkning på graviditet, spesielt er det ingen økt risiko for spontanabort eller dødfødsel. Barselperioden MS gir oftere noe lavere fødselsvekt hos det nyfødte barnet, men uten påvisbar betydning for videre utvikling. Sykdommen har utover dette ingen innvirkning på barnet, spesielt er det ikke økt risiko for misdannelser. MR-kontroll bør gjennomføres innen 6 måneder etter fødselen, eventuelt tidligere hos kvinner som ikke har gjenopptatt immunmodulerende behandling. Pasienter med MS er særlig utsatt for depresjon, og både nevrolog og fastlege bør være ekstra oppmerksom på risiko for, og symptomer på depresjon etter fødselen. Amming Det er usikkert om amming påvirker sykdomsaktiviteten. Noen studier antyder lavere frekvens av attakker hos kvinner som ammer. Det er ikke sett ugunstig effekt av amming. Det er ikke holdepunkter for at amming påvirker risikoen for at barnet utvikler MS senere i livet. Forebyggende- og attakkbehandling ved graviditet og amming, 07.10.19 Side 2

For ikke-ammende kvinner bør tidligere brukt MS-medisin startes opp etter 1 uke etter fødsel. Det er særlig viktig at kvinner som hadde høy sykdomsaktivitet før de startet med høyeffektiv behandling, og som har seponert denne i forbindelse med svangerskapet, gjenopptar behandling raskt etter fødselen. For kvinner som ønsker å amme, bør Individuell vurdering gjøres i nært samråd med nevrolog, eventuelt Nasjonal kompetansetjeneste for amming. Fordelene ved amming og immunmodulerende behandling bør vurderes opp mot den potensielle risikoen forbundet med at barnet eksponeres for medikament (se tabell for de enkelte preparatene). Kvinner som hadde betydelig sykdomsaktivitet før oppstart av immunmodulerende behandling som ikke anses forenlig med amming (teriflunomid, fingolimod, dimetylfumarat), bør tilbys annen behandling. Interferoner, glatiramer acetate (Copemyl/copaxone), natalizumab, (Tysabri) og rituximab er sannsynligvis trygt under ammeperioden. For alemtuzumab foreligger ikke publiserte data fra mennesker. Overgang av store molekyler er større til råmelk (den aller første melken etter fødsel) enn til moden morsmelk. Hos kvinner som ikke har hatt stor sykdomsaktivitet kan det derfor være gunstig å vente med oppstart av medikamentell behandling til god melkeproduksjon er etablert (1-2 uker). Ved særlige tilfeller kan intravenøst immunoglobulin brukes som sykdomsmodulerende behandling. Nasjonal kompetansetjeneste for amming kan konsulteres ved behov for råd https://ammehjelpen.no/nyhet/203/nasjonal-kompetansetjeneste-for-amming-nka. MS-medikamenter og svangerskap Generelt regnes injeksjonspreparatene Glatirameracetat og interferoner å utgjøre liten fare i svangerskapet. For dimethylfumarat og natalizumab foreligger få data, men ingen sikker fosterskadelig effekt er sett. Effekten av alenmtuzumab, cladribin og rituximab vedvarer etter at preparatet er eliminert fra kroppen, og graviditet er sannsynligvis trygt etter at medikamentet er fjernet fra kroppen. Obs utvikling av sekundær immunitet (hypothyreose) ved alemtuzumab. TSH, FT4, TPO og TRAS bør kontrolleres månedlig hos kvinne som prøver å bli/er gravide. Fingolimod har fosterskadelig effekt og skal ikke brukes i svangerskapet og bør unngås hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. Teriflunomid er kontraindisert i svangerskap, og må vaskes ut med questran eller aktivt kull pga svært lang halveringstid. Mitoxantron er absolutt kontraindisert i svangerskapet, og bør ikke brukes hos fertile kvinner. Forlenget doseintervall (6-8 uker) kan vurderes for natalizumab til kvinner som er/forsøker å bli gravide. MS-medikamenter og amming Det er sannsynligvis trygt å amme under bruk av både interferoner, glatirameracetat, natalizumab og andre monoklonale antistoff. Forlenget doseintervall (6-8 uker) kan vurderes ved bruk av natalizumab i ammeperioden. Vurder å utsette rebehandling hos kvinner som behandles med cladribin, alemtuzumab eller rituximab, eventuelt Forebyggende- og attakkbehandling ved graviditet og amming, 07.10.19 Side 3

kortvarig ammepause ved alemtuzumab. Dersom planlagt rebehandling utsettes på grunn av amming, bør kvinnen tilbys MR-undersøkelse 2-3 måneder etter fødsel for å avdekke subklinisk sykdomsaktivitet. Amming bør unngås ved bruk av småmolekylære medikamenter (dimetylfumarat og fingolimod). Teriflunomid, cladribin og mitoxantrone er kontraindisert ved amming. Forebyggende- og attakkbehandling ved graviditet og amming, 07.10.19 Side 4

Oppsummering av anbefalinger Alle kvinner i fertil alder Diskuter genetisk risiko, prevensjon og barneønske. Vurder sykdomsaktivitet og behov for medikamentell behandling. Kvinner med sannsynlig fremtidig barneønske bør fortrinnsvis behandles med medikamenter som gir langvarig effekt etter at preparatet er eliminert fra kroppen, eller som kan benyttes gjennom svangerskapet. Ønske om barn Diskuter avslutning av medikamentell behandling før forsøk på graviditet (1 uke -6 måneder avhengig av T ½ til medisinen). Teriflunomid bør vaskes ut med questran eller aktivt kull. Glatirameracetat, interferoner, natalizumab og dimetyl fumarat har ikke kjent fosterskadelig effekt, og kan vurderes brukt inntil graviditet hos pasienter med betydelig sykdomsaktivitet før oppstart av behandlingen. Vurder forlenget doseintervall (6 uker) dersom natalizumab kontinueres. Ved graviditet De fleste har redusert sykdomsaktivitet under graviditet. Amming For ikke-ammende kvinner bør tidligere brukt MS-medisin startes opp etter 1 uke. Vurder fordeler ved amming mot behov for medikamentell behandling, særlig hos kvinner som har seponert natalizuamb eller fingolimod i forbindelse med graviditeten. Interferoner, glatirameracetat, natalizumab, rituximab er sannsynligvis trygt under ammeperioden. Ved særlige tilfeller kan infusjon med immunoglobuliner brukes som sykdomsmodifiserende behandling. Etter fødsel MR-kontroll bør gjennomføres innen 6 måneder etter fødselen, eventuelt tidligere dersom pasienten ikke har gjenopptatt immunmodulerende behandling. Vær oppmerksom på risiko for depresjon etter fødsel. Forebyggende- og attakkbehandling ved graviditet og amming, 07.10.19 Side 5

MS-MEDISINER UNDER GRAVIDITET OG VURDERING AV RISIKO FOR FOSTERSKADE/MISDANNELSER (TERATOGENITET) HALVERINGSTID FELLESKATALOGTEKST (FORKORTET) KOMMENTARER ATTAKKBEHANDLING KORTICOSTEROIDER 3-4 timer Passerer, brukes med forsiktighet til gravide Svak teratogen effekt når gitt før uke 12. Øket risiko for leppeganespalte (OR ~3,5) INJEKSJONSPREPARATER GLATIRAMER ACETATE (Copaxone) INTERFERON-BETA (Avonex, Rebif, Betaferon, Extavia) 20 timer Bruk anbefales ikke med mindre fordel for mor oppveier risiko for fosteret. 10 timer Ved høy anfallshyppighet før oppstart av behandling, bør risiko for alvorlig anfall etter seponering, veies mot mulig økt risiko for spontanabort. >300 graviditeter observert. Ingen øket risiko for malformasjoner, abort, tidlig fødsel eller redusert fødselsvekt. >1000 graviditeter observert. Ingen øket risiko for malformasjoner eller spontanabort. Lavere fødselsvekt og øket risiko for tidlig fødsel. SMÅMOLKEYLÆRE MEDIKAMENTER DIMETYHYL FUMARATE (Tecfidera) ~1 time Skal bare brukes under graviditet hvis strengt nødvendig, og dersom potensiell fordel av behandlingen oppveier potensiell risiko for fosteret. TERIFLUNOMIDE (Aubagio) 2 uker-2 år Sikker prevensjon må brukes under og etter behandling så lenge plasmakonsentrasjonen av teriflunomid er >0,02 mg/liter. Svært lav teratotoksisitet i dyrestudier. (kun ved >5-11x terapeutisk dose). Så langt ikke sett teratogen effekt hos mennesker. Teratogent i dyrestudier, også i doser som tilsvarer pasientbehandling. Teratogen effekt ikke sett hos mennesker, men få observasjoner. Obs lang halveringstid - aktiv utvask ved før planlagt og ved utilsiktet graviditet. Forebyggende- og attakkbehandling ved graviditet og amming, 07.10.19 Side 6

FINGOLIMOD (Gilenya) 6-9 dager Informer om muligheten for alvorlig risiko for fosteret. Før behandlingsstart må en negativ graviditetstest foreligge. Kvinner bør ikke bli gravide under behandling, og seponering anbefales ved graviditet. MITOXAONTRONE 23-215 dager Bør ikke anvendes under (Novantrone) graviditet før morens behov er nøye vurdert mot risikoen for fosteret. MAVENCLAD (CLADRIBIN) Ca 1 dag Kontraindisert under graviditet. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter. Alvorlige malformasjoner er sett ved eksponering i 1. trimester. Bør unngås hos kvinner som ønsker å bli gravide. Teratogent. Kontraindisert hos gravide. Teratogent i dyrestudier. Kontraindisert hos gravide. Kan også påvirke sædceller. Kvinner og menn bør vente 6 måneder fra behandling til befruktning. MONOKLONALE ANTISTOFF NATALIZUMAB (Tysabri) 11 +- 4 dager Seponering bør vurderes hvis graviditet oppstår under behandling. Nytterisikovurdering av bruk under graviditet bør ta hensyn til pasientens kliniske tilstand og mulig tilbakefall av sykdomsaktivitet ved seponering. ALEMTUZUMAB (Lemtrada) 4-5 dager Ukjent om alemtuzumab kan gi fosterskade. Sikker prevensjon bør brukes under og i 4 måneder etter behandling Ikke øket teratogen effekt i dyrestudier. Ikke observert øket risiko for malformasjoner eller spontanabort. NB: Hematologisk screening av nyfødt hvis gitt i siste ¼ av svangerskapet. Teratogen effekt ikke kjent. Graviditet greit 4 måneder etter siste behandlingssyklus. Obs: Sekundær thyreoideasykdom medfører spesiell risiko under gravidtet. Ubehandlet hypothyreoidisme eller thyreotoksisk krise under svangerksapet gir øket risiko for Forebyggende- og attakkbehandling ved graviditet og amming, 07.10.19 Side 7

RITUXIMAB 22 dager (variasjon 6,1-52 dager) Skal kun brukes under graviditet dersom fordelen for mor og barn oppveier risikoen for barnet. Pga. den lange retensjonstiden til rituksimab hos pasienter med B-celle-uttømming, skal fertile kvinner bruke sikkert prevensjonsmiddel under og i opptil 12 måneder etter avsluttet behandling. spontanabort og fosterpåvirkning. TSH, FT4, anti-tpo og TRAS bør måles månedlig Transporteres aktivt over placentabarrieren i 2. og 3. trimester og påvirker B-celler hos fosteret. Teratogen effekt ikke sett i dyrestudier eller hos menneske. Graviditet trygt omtrent tre måneder etter behandling. Forebyggende- og attakkbehandling ved graviditet og amming, 07.10.19 Side 8

MS-MEDISINER OG AMMING OG VURDERING AV FARE VED BRUK HALVERINGSTID FELLESKATALOGTEKST KOMMENTARER ATTAKKBEHANDLING CORTICOSTEROIDER 3-4 timer Amming frarådes ved særlig høye doser. Liten overgang til morsmelk, særlig etter 4-8 timer. Attakkbehandling forenlig med amming. Vurder redusert dose. INJEKSJONSPREPRATATER GLATIRAMERACETAT (Copemyl/Copaxone) INTERFERON-BETA (Avonex, Rebif, Betaferon, Extavia) SMÅMOLEKYLÆRE MEDIKAMENTER DIMETYHYL FUMARATE (Tecfidera) TERIFLUNOMIDE (Aubagio) FINGOLIMOD (Gilenya) MAVENCLAD (CLADRIBIN) MITOXAONTRONE (Novantrone) 20 timer Fordel for mor skal veies opp mot risiko for barnet. 10 timer Overgang i morsmelk ukjent. Amming bør unngås eller behandlingen avbrytes. ~1 time Fordelene av amming for barnet og fordelene av behandling for moren bør tas i betraktning. 2 uker-2 år Kontraindisert pga. utskillelse i morsmelk. 6-9 dager Amming bør unngås pga. muligheten for alvorlige bivirkninger hos spedbarn som ammes. Ca 1 dag Utskillelse i morsmelk er ukjent. Amming er kontraindisert under behandling og i 1 uke etter siste dose. 23-215 dager Pga. risiko for alvorlige bivirkninger for spedbarnet, skal amming avsluttes før behandling påbegynnes. Kan ikke påvises i morsmelk. Overføres sannsynligvis ikke til barnet. Forenlig med amming. Finnes i konsentrasjon på 0.006% av maternell dose. Forenlig med amming. Overgang til morsmelk, men i lavere konsentrasjon enn serum. Utskilles i morsmelk. Mulig skadelig hvis gitt under ammeperioden. Overgang til morsmelk. Mulig skadelig hvis gitt under ammeperioden. Mulig skadelig hvis gitt i ammeperioden. Vurder utsatt rebehandling Skilles ut i morsmelk minst 28 dager etter siste administrasjon. Skadelig hvis gitt under ammeperioden. MONOKLONALE ANTISTOFF NATALIZUMAB (Tysabri) 11 +- 4 dager Effekten på nyfødte/spedbarn er Passerer til morsmelk, men i lavere konsentrasjoner enn i Forebyggende- og attakkbehandling ved graviditet og amming, 07.10.19 Side 9

ALEMTUZUMAB (Lemtrada) RITUXIMAB ukjent. Amming skal opphøre ved behandling. 4-5 dager Amming bør opphøre under og i 4 måneder etter behandling. 22 dager (variasjon 6,1-52 dager) Kvinner bør ikke amme under rituksimabbehandling og i 12 måneder etter at behandlingen er avsluttet. serum. Degraderes sannsynligivs i tarmen. Ukjent overgang til morsmelk. Degraderes sannsynligvis i tarmen. Mulig skadelig hvis gitt under ammeperioden, vurder ammepause/utsatt rebehandling. Lav overgang til melk påvist i dyrestudier og i enkeltrapport fra menneske (mindre enn 0,2% av morens serumnivå). Degraderes sannsynligivs i tarm. Forebyggende- og attakkbehandling ved graviditet og amming, 07.10.19 Side 10

Referanser Legemiddelverket. http://www.legemiddelverket.no/ Nasjonale faglige retningslinjer for diagnostikk, attakk- og sykdomsmodifiserende behandling av multippel sklerose. Oppdatert 2017. https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/multippel-sklerose Achiron A, Kishner I, Dolev M et al. Effect of intravenous immunoglobulin treatment on pregnancy and postpartum-related relapses in multiple sclerosis. J Neurol 2004;251:1133-7. Baker TE, Cooper SD, Kessler L, Hale TW. Transfer of natalizumab into breast milk in a mother with multiple sclerosis.j Hum Lact. 2015 May;31(2):233-6. doi: 10.1177/0890334414566237. Epub 2015 Jan 13 Bragenes Y, Boshuizen R, de Vries A, Lexberg Å, Østensen M. Low level of Rituximab in human breast milk in a patient treated during lactation. Rheumatology, Volume 56, Issue 6, 1 June 2017, Pages 1047 1048, Boskovic R, Wide R, Wolpin J et al. The reproductive effects of beta interferon therapy in pregnancy: a longitudinal cohort. Neurology 2005;6:807-11. Confavreux C, Hutchinson M, Hours MM et al.rate of pregnancy-related relapse in multiple sclerosis. N Engl J Med 1998;339:285-91. Cristiano L, Bozic C, Kooijmans-Coutinho M. Preliminary Evaluation of Pregnancy Outcomes from the TYSABRI (Natalizumab) Pregnancy Exposure Registry. Annual Meeting of the American Academy of Neurology; Toronto, Canada, April 2010, P01.185. Dahl J, Myhr KM, Daltveit AK et al. Pregnancy, delivery, and birth outcome in women with multiple sclerosis. Neurology 2005;65:1961-3. De Santis M, Straface G, Cavaliere AF et al. The first case of mitoxantrone exposure in early pregnancy. Neurotoxicology 2007;28:696-7 Haas J, Hommes OR. A dose comparison study of IVIG in postpartum relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2007;13:900-8. Ebrahimi N, Herbstritt S, Gold R, Amezcua L, Koren G, Hellwig K. Pregnancy and fetal outcomes following natalizumab exposure in pregnancy. A prospective, controlled observational study. Mult Scler. 2014 Aug 26. pii: 1352458514546790. Fernández Liguori N, Klajn D, Acion L et al. Epidemiological characteristics of pregnancy, delivery, and birth outcome in women with multiple sclerosis in Argentina (EMEMAR study). Mult Scler 2009;15:555-62. Haghikia A, Langer-Gould A, Rellensmann G, Schneider H, Tenenbaum T, Elias-Hamp B, Menck S, Zimmermann J, Herbstritt S, Marziniak M, Kümpfel T, Meinl I, Plavina T, Gold R, Hellwig K. Natalizumab use during the third trimester of pregnancy. JAMA Neurol. 2014 Jul 1;71(7):891-5. Hellwig K, Haghikia A, Gold R. Motherhood and Natalizumab Effects of Natalizumab Therapy on Pregnancy Outcome and Disease Activity Forebyggende- og attakkbehandling ved graviditet og amming, 07.10.19 Side 11

during Pregnancy. Annual Meeting of the American Academy of Neurology; Toronto, Canada, April 2010, P06.168, 2010 Karlsson G, Francis G, Koren G, Heining P, Zhang X, Cohen JA, Kappos L, Collins W.Pregnancy outcomes in the clinical development program of fingolimod in multiple sclerosis. Neurology. 2014 Feb 25;82(8):674-80 Lu E, Wang BW, Guimond C, Synnes A, Sadovnick D, Tremlett H.Disease-modifying drugs for multiple sclerosis in pregnancy: a systematic review. Neurology. 2012 Sep 11;79(11):1130-5. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182698c64 Proschmann U, Thomas K, Thiel S, Hellwig K, Ziemssen T. Natalizumab during pregnancy and lactation. Multiple Sclerosis Journal 2017; Epub ahead of print. doi: 10.1177/1352458517728813 Sandberg-Wollheim M, Frank D, Goodwin TM et al. Pregnancy outcomes during treatment with interferon beta-1a in patients with multiple sclerosis. Neurology 2005;65:802-6. Tuohy O, Costelloe L, Hill-Cawthorne G, Bjornson I, Harding K, Robertson N, May K, Button T, Azzopardi L, Kousin-Ezewu O, Fahey MT, Jones J, Compston DA, Coles A. Alemtuzumab treatment of multiple sclerosis: long-term safety and efficacy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014 May 21. pii: jnnp-2014-307721. Vukusic S, Hutchinson M, Hours M et al. Pregnancy and multiple sclerosis (the PRIMS study): clinical predictors of post-partum relapse. Brain 2004;127:1353-60. Vukusic S, Durand-Dubief F, Benoit A, Marignier R, Frangoulis B, Confavreux C. Natalizumab for the prevention of post-partum relapses in women with multiple sclerosis. Mult Scler. 2014 Oct 10. pii: 1352458514554056 Weber-Schoendorfer C, Schaefer C. Multiple sclerosis, immunomodulators, and pregnancy outcome: a prospective observational study. Mult Scler 2009;15:1037-42. Zhovtis Ryerson L, Frohman TC, Foley J et al. Extended interval dosing of natalizumab in multiple sclerosis.j Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016 Aug;87(8):885-9 Forebyggende- og attakkbehandling ved graviditet og amming, 07.10.19 Side 12