Epileptiske syndromer og syndromer forbundet med epilepsi og utviklingshemming

Epileptiske syndromer og syndromer forbundet med epilepsi og utviklingshemming Caroline Lund Nasjonalt kompetansesenter for sjeldne epilepsirelaterte diagnoser Oslo universitetssykehus 2019

Oversikt Litt om genetikk Hva er et syndrom? Ulike genetiske syndromer og epilepsisyndromer

Genetisk årsak til epilepsi 70% av alle epilepsier antatt å ha en genetisk årsak men denne identifiseres oftest ikke

Genetisk årsak til epilepsi 70% av alle epilepsier antatt å ha en genetisk årsak men denne identifiseres oftest ikke Langt vanligere å finne genetisk årsak hos pasienter med epilepsi og uviklingshemming - enn hos normaltfungerende!

Genetisk årsak til epilepsi 70% av alle epilepsier antatt å ha en genetisk årsak men denne identifiseres oftest ikke Langt vanligere å finne genetisk årsak hos pasienter med epilepsi og uviklingshemming - enn hos normaltfungerende! Ved moderat til alvorlig utviklingshemming kan man nå identifisere genetisk årsak hos opp mot 50%!

Epilepsi - genetikk Vi opplever en genetisk revolusjon! Ny kunnskap Det humane genomet ble sekvensert i 2001 Ny teknologi «Dypsekvensering» gjør at store mengder gensekvenser kan analyseres samtidig

Tidslinje for oppdagelse av epilepsigener Helbig 2016

Veldig kort om genetikk.. Et menneske har: - ca 20 000 gener - 46 kromosomer

Veldig kort om genetikk.. En genetisk forandring kan 1. arves fra en av foreldrene ofte milde former for epilepsi 2. være nyoppstått hos pasienten (de novo) ofte alvorlige former for epilepsi, gjerne ledsaget av utviklingshemning

Typer genetiske endringer 1. Store endringer i kromosomene 2. Kopitallsvarianter 3. Monogene tilstander (et gen) 4. Kompleks, multifaktoriell epilepsi (flere gener, evt miljøfaktorer )

Typer genetiske endringer 1. Store endringer i kromosomene - Down syndrom 2. Kopitallsvarianter - Angelman syndrom 3. Monogene tilstander (et gen) - Dravet syndrom 4. Kompleks multifaktoriell epilepsi (flere gener) - De aller fleste epilepsier hos pasienter uten utviklingshemming

Oversikt Litt om genetikk Hva er et syndrom? Ulike genetiske syndromer og epilepsisyndromer

Hva er et syndrom? Definisjon: Gruppe eller sett av symptomer, tegn og funn som til sammen peker mot eller danner en klinisk enhet og som karakteriserer en sykdom eller tilstand (Store norske leksikon) Hvorfor definere syndromer? - Finne årsak - Kartlegge forløp (prognose) - Behandling

Hvorfor definere syndromer?

Oversikt Litt om genetikk Hva er et syndrom? Ulike genetiske syndromer og epilepsisyndromer

Ulike typer syndromer Genetisk syndrom - Genetisk årsak, ulike kliniske trekk Epileptisk syndrom - Type anfall, EEG, alder ved debut, forløp

Ulike syndromer forbundet med utviklingshemning og epilepsi Genetiske syndromer Down syndrom Fragilt X syndrom Angelmans syndrom Rett syndrom Tuberøs sklerose kompleks GLUT1-mangelsykdom Epileptiske syndromer Lennox-Gastaut syndrom Dravet syndrom

Down syndrom Vanligste årsak til utviklingshemming (Forekomst I:1000 fødsel i Norge) Karakteristisk utseende: - Smale og skråttstilte øyeåpninger - Hudfold over den indre øyevinkelen - Åpen munn med en tilsynelatende stor tunge - Liten nese med flat neserot - Rikelig med nakkehud - Korte og brede føtter og hender - Ofte kort, kroket, lillefinger, og i håndflaten kan man se en eneste tverrgående hudfold - Kortvokst Andre vanlig funn: - Hjertefeil - Misdannelser i mage-tarmkanal - Økt hyppighet av leukemi og infeksjoner - Hypotyreose

Down syndrom trisomi 21 Genetisk årsak

Epilepsien ved Down syndrom 7 % har epilepsi i barneårene, men forekomsten stiger ved alder Økt forekomst av epilepsi ved 20-30 års alder og rundt 45 års alder Utvikling av demens/alzheimer er vanlig ved Down syndrom - 50% av disse har også epilepsi Anfallstyper: - Infantile spasmer (barn) - Fokale anfal - Myoklonier - GTK - Refleksanfall

Kasuistikk: Ellen 31 år Down syndrom Bor i bolig og jobber i vernet bedrift. Spiller i orkester på fritiden Fikk epilepsi 29 år gammel. Fokale anfall og GTK. Behandlet med ulike epilepsimedisiner, men ikke blitt helt anfallsfri Etter å ha fått epilepsi blitt svært engstelig, har mye fravær fra jobb og tør ikke lenger å gå alene. Har sluttet i orkesteret Innlagt SSE. Fikk ny medisin. Samtaler om å leve med epilepsi. Mye fokus på trygghet, noe økt bemanning. Bedre livssituasjon

Fragilt X syndrom Vanligste arvelige form for utviklingshemming hos menn Mer vanlig og mer alvorlig hos menn enn kvinner Karakteristiske trekk: Makrocefali, store ører, skjeling, hyperekstensjon i fingre, språklig forsinkelse, ADHD, sosiale vansker, perserverende talemåte

Fragilt X syndrom Årsak: Forandring i genet FMR1 ( Fragile X Mental Retardation 1)

Epilepsi ved fragilt X syndrom 10-25 % av mennene utvikler epilepsi 5% av kvinnene Oftest lettgradig epilepsi, som responderer godt på epilepsimedisiner

Angelmans syndrom Typiske trekk: Forsinket psykomotorisk utvikling oppdages mot slutten av første leveår Karakteristisk utseende: Liten hodeomkrets, ofte framskutt tunge, hakepartiet står langt fram, bred munn, store mellomrom mellom tennene, håret og huden kan være lysere enn søsknene Ustøhet, rykkvise bevegelser, mangelfullt verbalt språk, redusert søvnbehov, høyt aktivitetsnivå Særegent atferdsmønser: Happy puppet syndrome, glade og sosiale. Hos mange utløses latteren lett, av morsomme situasjoner, men også av frykt og usikkerhet

Angelmans syndrom Årsak: Defekt på kromosom 15 (genet UBE3A) Flere mekanismer, ofte mangler en liten bit av kromosomet

Epilepsi ved Angelmans syndrom Epilepsi hos 90% Anfallene starter ofte i 1-3 års alder Karakteristisk mønster i EEG I tenårene og voksen alder blir anfallene mindre hyppige, og forsvinner med tiden helt hos enkelte Noen kan få tilbakefall i voksen alder Anfallstyper: Myoklonier, atypiske absencer, GTK Ikke-konvulsivt status epileptikus Langvarige latterutbrudd Typiske for personer med AS Kan gi mistanke om epileptiske anfall EEG viser ingen epileptisk aktivitet i forbindelse med disse ikke-epileptiske anfallene, som derfor ikke skal behandles med epilepsimedisiner Langtidsregistrering (EEG over flere timer eller et helt døgn) kan bidra til å skille mellom epileptiske og ikke-epileptiske anfall.

Utvikling: Normal utvikling frem til 6-18 mnd alder Tilbakegang av ferdigheter regresjon Deretter stabilisering og kanskje noe bedring Typiske trekk: Tap av hensiktsmessig bruk av hender og talespråk Gangvansker Stereotype håndbevegelser Sosial tilbaketrekning Pusteforstyrrelser i våken tilstand Tanngnissing Umotivert latter og skrikeanfall Små og kalde hender og føtter Rett syndrom

Årsak: Forandring (mutasjon) i genet MECP2 på X- kromosomet Rammer nærmest kun jenter Mutasjoner i andre gener kan gi en Rettliknende sykdom Rett syndrom

Epilepsi ved Rett syndrom 80% har epilepsi ved 5 års alder. Forskjellige typer anfall: GTK, fokale anfall, myoklonier Ofte vanskelig å skille fra andre typer anfall (latter, skrik, grimaser, blunking, tygging) Epilepsien er ofte vanskelig å behandle i barnealder, men blir av og til bedre med alder Enkelte kan som voksne slutte med antiepileptisk behandling mens andre fortsetter å ha en svært vanskelig anfallssituasjon

Tuberøs sklerose (TS) Vekst av godartede svulster i mange organer Høy forekomst av epilepsi og utviklingshemning

Vekst av godartede svulster i mange organer Tuberøs sklerose (TS)

Tuberøs sklerose (TS) Genetisk sykdom, forårsaket av mutasjon i genene TSC1 eller TSC2 Mutasjon i TSC1 eller TSC2 fører til dysregulering i signalveien mtor mtor regulerer celleproliferasjon og vekst

Epilepsi ved tuberøs sklerose 90% har epilepsi Stor variasjon i alvorlighet: lettgradig vanskelig Nærmest alle anfallstyper kan forekomme (unntatt typiske absencer) Høy forekomst av refraktær epilepsi

Utvikling av en ny medisin ved TS Votubia (everolimus rapamycin) Stoffet Rapamycin ble identifisert i jordprøver fra påskeøya - og oppkalt etter øya Rapa Nui Votubia ble i 2017 godkjent i behandling av epilepsi hos pasienter med TS - hemmer signalveien mtor Bivirkninger: Munnsår, økt infeksjonstendens

GLUT1-mangelsykdom Genetisk sykdom som er forårsakes av mutasjon i genet SLC2A1 Medfører at transport av sukker til hjernen er mangelfull og hjernen får for lite energi

GLUT1-mangelsykdom Symptomer: - Epilepsi - Bevegelsesforstyrrelser - Utviklingshemning Behandling: - Ketogen diett!

Ulike syndromer forbundet med utviklingshemning og epilepsi Genetiske syndromer Down syndrom Fragilt X syndrom Angelmans syndrom Rett syndrom Tuberøs sklerose kompleks GLUT1-mangelsykdom Epileptiske syndromer Lennox-Gastaut syndrom Dravet syndrom

Lennox-Gastaut syndrom Epileptisk syndrom Alder: Starter i 3-5 års alder Diagnostiske kriterier: - Mange ulike generaliserte anfallstyper (toniske anfall, atoniske anfall, atypiske absencer, GTK) - Forsinket psykomotorisk utvikling - Spesifikke funn i EEG Mange ulike årsaker: - Genetisk - Ulike typer tidlige hjerneskader Vanskelig epilepsi som responderer lite på epilepsimedisiner Behandling: Ofte flere epilepsimedisiner i kombinasjon. Kan forsøke vagus nerve stimulator og ketogen diett

Dravet syndrom 1978: Charlotte Dravet beskrev «Severe myoclonic epilepsy of infancy» (SMEI) 2001: Funn av genetisk årsak - Mutasjoner i genet SCN1A Nytt navn: Dravet syndrom Typisk debut: Friskt barn med tidlig normal utvikling Debut av epileptiske anfall ved 4-8 mnd alder Typisk anfallstype ved start er GTK: - Langvarige anfall (evt status epileptikus) - Ofte ensidige (hemikloniske), evt sideskiftende - I forbindelse med feber (evt etter vaksine) 40

Fase med forverring (2.-5. leveår) Flere ulike anfallstyper: myoklonier (kvepp), atoniske anfall, atypiske absencer (fjernheter), fokale anfall, GTK Psykomotorisk utvikling: stagnerer Fortsatt ofte anfall utløst av feber Hyppig konvulsiv og non-konvulsiv status epileptikus EEG: Mye epileptisk aktivitet i EEG i begge hjernehalvdeler. Dårlig eller kun forbigående respons på epilepsimedisiner

Epilepsi Epilepsien blir hos mange mindre dramatisk, men fortsatt mye anfall. Vanligste anfallstype er nattlige GTK Kognitiv utvikling De fleste har et nokså stabilt kognitivt nivå etter 5-6 års alder Atferd Mange får symptomer på hyperaktivitet, nedsatt oppmerksomhet, autistiske og psykotiske trekk Andre symptomer Mange utvikler ulike nevrologiske symptomer, for eksempel ustøhet, talevansker, skjelvinger, nedsatt finmotorikk og nedsatt gangfunksjon. Feilstillinger i bena med gangvansker crouch gait I voksen alder Utviklingshemming ca 25% mild ca 25% moderat ca 50% alvorlig Senere utvikling

Anfallsutløsende faktorer Temperaturøkning feber varme bad Vaksiner Visuelle stimuli - lysømfintlighet - periodiske lysstimuli - kontraster/mønster

Behandling Unngå anfallsutløsende faktorer - Men viktig å følge vaksinasjonprogrammet, evt med tilpasning til det enkelte barn! Akuttbehandling av anfall med Buccolam/Stesolid Medikamentell behandling - Orfiril/Frisium/Stiripentol Unngå visse medikamenter: Tegretol/Trileptal/Epinat Snart kommer nye medikamenter: Fenfluramin/CBD (cannabis)

Retningslinjer: Behandling ved Dravet syndrom

Takk for oppmerksomheten!