Epilepsisyndromer Erik Sætre, overlege ph.d. Spesialsykehuset for epilepsi SSE, Nevroklinikken, OUS 2018

Transkript

1 Epilepsisyndromer Erik Sætre, overlege ph.d. Spesialsykehuset for epilepsi SSE, Nevroklinikken, OUS 2018

2 Definisjon, intellektuell utviklingshemming Mental retardation (MR) is a lifelong disorder which is generally defined as an inability to care for oneself like one s peers because of a low intelligence level (IQ<70) identified before the age of 18 years (Sillanpää, 1999)

3 Hvor hyppige er tilstandene? Epilepsi og IUH utgjør hver inntil 1 % av befolkningen Populasjonsbaserte studier av epilepsipasienter antyder opptil % forekomst av intellektuell dysfunksjon (Jalava & Sillanpää) Prevalens av epilepsi hos utviklingshemmede er % (Forsgren 1990) Alvorlig utviklingshemming, intraktabel epilepsi og betydelige nevrologiske utfall opptrer i kombinasjon

4 Inndelinger og forekomst Intercurrent forekomst av IUH og epilepsi avhenger av graden av intellektuell reduksjon Mild IUH (IQ 50-69) - prevalens av epilepsi 15 % Alvorlig IUH (IQ < 50) prevalens av epilepsi 30 % Risiko for epilepsi er 30-doblet hos personer med utviklingshemming + cerebral parese / traumatisk skade

5 Når epilepsi og utviklingshemming opptrer sammen - årsaksforhold PRENATALE Før 28 ukers svangerskap 60 % av årsakene til alvorlig IUH 30 % av årsakene til lett IUH Av genetiske har kromosomfeil utgjort hovedtyngden (inkl. eks. fragilt X hos gutter, epi 25-50%) Monogene sykdommer: Minst 5 til 10 % av IUH (oftest alvorlig, eks. Spielmeyer Vogt, tuberøs sclerose) Ervervet prenatal IUH: Infeksiøse, toxiske, medikamentelle PERINATALE Etter 28 ukers svangerskap, før 4 uker etter fødsel 10 % av årsakene til IUH Asfyxi (oksygenmangel), intrakraniell blødning, prematur fødsel, lav fødselsvekt Cerebral parese og epilepsi vanlig POSTNATALE Mer enn 4 uker etter fødsel 5 % av årsakene til IUH Infeksjoner, traumer

6 Å stille epilepsidiagnose hos utviklingshemmede Anamnesen avhengig av komparenter Toveis sammenheng mellom anfall og feber hos barn Trenet personell kan være nødv. ved EEG undersøkelser Faktorer som kan lede til overdiagnostisering: Psykiske anfall, dyskinesier, apnoe, reflux, aggresjon, selvstimulering Intraktabel epilepsi og langvarige- / serieanfall kan bidra til progresjon av encefalopati

7 Hvorfor identifisering og diagnostikk av syndromer? Finne en ÅRSAK * på individnivå: Hvorfor har vårt barn fått denne sykdommen * på gruppenivå: Kan man gjennom forståelse av årsaksforhold, enten forebygge eller i fremtid finne en behandling Diagnose til nytte for medisinsk behandling og bistand i vid forstand Gjenkjenne sykdom gir bedre mulighet for å predikere forløp og gi informasjon om prognose Behandlingen av pasientens epilepsi * hvilken behandling gir best effekt * sårbarhet i forhold til bivirkninger

8 Moderne klassifikasjon av epilepsisyndromer # Neonatale epileptiske syndromer # Idiopatiske epilepsisyndromer i tidlig barnealder # Epileptiske encefalopatier i spebarnsalder og tidlig barnealder (eks. Dravet, Lennox-Gastaut) # Alvorlige neocorticale epilepsisyndromer i spebarnsalder og tidlig barnealder (eks. Rasmussen) # Benigne barneepilepsier og relaterte syndromer # Idiopatiske generaliserte epilepsier # Familiære autosomalt dominante fokale epilepsier # Symptomatiske og sannsynlig symptomatiske fokale epilepsier (eks. Mesial TLE) # Refleksanfall og assosierte syndromer # Andre sykdommer som ofte inkluderer epilepsi (eks. mitokondriepatier, Angelmann, )

9 Infantile epileptiske encefalopatier Kanalopatier GENETISKE EPILEPTISKE ENCEFALOPATIER (=HJERNESYKDOMMER) Dravet syndrom Ohtahara syndrom West syndrom Eksitatoriske ionekanal gener Inhibitoriske ionekanal gener Syndromer Metabolske (biokjemiske) avvik («Inborn error of Metabolism») Kromosomsykdommer Tuberøs sclerose kompleks Angelman syndrom Rett syndrom Andre syndromer Pitt Hopkins syndrom Mowat Wilson syndrom Progressiv encefalopati med ødem, hypsarytmi og opticusatrofi = PEHO syndr. Microcefali kapillært malformasjonssyndr. Megalencefali kapillært malformasjonssyndr. Vitamin responsive tilstander Pyridoxin avhengige anfall Folinsyre avhengige anfall Pyridoxal 5 - fosfat (PLP) avhengig epilepsi Multipel carboxylase mangel Andre traktable biokjemiske avvik GLUT 1 mangel 3-fosfoglycerat dehydrogenase mangel Primær hyperinsulemisk hyoglykemi Kongenital magnesium malabsorbsjon Cerebrale kreatin forstyrrelser Biokjemiske avvik som debuterer med intraktable anfall i Glycin encefalopati nyfødtperioden D-2-hydroxyglutar aciduri Pyruvat carboxylase mangel Sulfit oxidase mangel / molybden cofaktor mangel GABA transaminase mangel Dihydropyrimidin dehydrogenase mangel Kongenitale forstyrrelser i glykosylering Mitokondrie glutamat transporter defekt Menkes sykdom Peroxisomal biogenese defekt Mitokondrie- encefalopati 1p36 delesjon syndrom * 17p 13.3 del (Miller Dieker) syndrom 4p- (Wolf Hirschhorn) syndrom * Inv dup 15 syndrom Ringkromosom 14 * Down syndrom Ringkromosom 20

10 DRAVET SYNDROM «Alvorlig myoclonusepilepsi i barnealder» Barnet synes normalt ved fødsel og de første uker Debut første leveår med «topp» ved 5 mndr alder, overvekt gutter 1 pr fødte Tidlige feberkramper + myoklonier + atypiske absencer + fokale anfall 3 faser: Preseismisk, seismisk og postseismisk Gen for spenningsstyrte natriumkanaler SCN1A mutasjoner Gentest viser typisk funn men ikke hos alle CT / MR normale eller bare lette avvik EEG med polyspike / spike-slow-wave, multifokale funn forekommer, fotosensitive i starten Økende nevrologiske og kognitive utfall Skilles fra LGS ved LGS-typisk dominans av toniske anfall + fravær av feberkramper Infantil myoclonusepilepsi har lettere forløp 15 % dør tidlig, < 10 % bevarer språk, enkelte få kan fungere noenlunde i voksenalder Behandling er stiripentol (Diacomit ), valproat og clobazam i kombinasjon Ketogen diett kan forsøkes Skal IKKE ha fenytoin, carbamazepin eller lamotrigin Levetiracetam, zonisamid og topiramat kan forsøkes

11 West syndrom West 1841 Debut første leveår (4 til 8 mndr.) Gutter > jenter 24 til 42 / fødsler Infantile spasmer + stagnasjon i psykomotorisk utvikling + karakteristiske EEG forandringer (hypsarytmi) Salaam anfall: Barnet bøyer hodet, kroppen og hoftene, armene strekkes fremover, ofte overgang til gråt Idiopatisk / kryptogen / symptomatisk Årsaker: Tuberøs sclerose (1/3), infeksjon (CMV, toxoplasma, rubella), anoksisk skade, corticale dysplasier Vanskelig å behandle med medikamenter Alvorlig prognose i forhold til funksjon Kan gå over i Lennox Gastaut syndrom

12 KANALOPATIER Ionekanal sykdommer er særlig kritisk for funksjon til hjerte, hjerne og pancreas. Ionekanaler er multimere protein komplekser. EKSITATORISKE IONEKANAL GENER Natrium, acetylcholin, kalsium kanal gener Na: SCN1A, SCN1B, SCN2A SCN1A fenotyper: Dravet, benigne feberkramper, generalisert epilepsi med feberkramper pluss SCN2A fenotyper: Benigne neonatale / infantile kramper, genetisk epilepsi med feberkramper pluss, Dravet, behandlingsresistente barneepilepsier Acetylcholin receptor gener assosiert med autosomal dominant nocturn frontallappsepilepsi. Enkeltkasus med IUH og schizofreni INHIBITORISKE IONEKANAL GENER Kaliumkanaler, kloridkanaler, GABA receptor KCNQ2 og KCNQ3 gener assosiert med benigne familiære neonatale kramper (BFNS) CLCN2 gen kan være relatert til absencer hos barn, GTKepilepsi med oppvåkningsanfall (Aufwach-Epilepsie), visse andre idiopatiske generaliserte epilepsier GABRD og GABRG2 er assosiert med idiopatisk generalisert epilepsi, generalisert epilepsi med feberkramper pluss, Dravet, familiære feberkramper, absence- epilepsi hos barn Kalsium kanal gener assosiert med idiopatisk generalisert epilepsi, JME og absence epilepsi hos barn

13 Tuberøs sclerose Autosomal dominant sykdom, sporadisk opptreden i 2/3 av tilfellene Mutasjoner i to uavhengige genloci gir opphav til samme kliniske bilde TSC1 genet (kromosom 9) lager proteinet hamartin, TSC2 genet (kromosom 16) lager tuberin Mutasjoner i tumor suppressor gener medfører svulstvekst i alle organsystemer i kroppen, særlig hjernen, huden, øynene og nyrene 4 hudforandringer: Ansiktsfibromer, hvite pigmentfattige flekker, lærhud, neglfibromer CT av hjernen: Periventrikulære små forkalkninger Intellektuell utviklingshemming hos 50 til 60 %, epilepsi (med infantile spasmer i barnealder) hos 80 %

14 Angelmanns syndrom Defekt på kromosom 15 (4 mulige mekanismer, hos noen pasienter vanskelig å detektere kromosomforandring) Happy puppet syndrome, lett for å utløse latter Alvorlig svikt i utvikling av språk og intellektuell utvikling, liten hodeomkrets, stor tunge og sikling 90 % med epilepsi (myoklonier, atypiske absencer) (Non convulsiv) status epilepticus kan forekomme Kunstig latter, smilende, stive motoriske bevegelser Alvorlig epilepsi i barneårene kan i voksen alder gå over i en noe mindre aktiv fase Rytmiske rykninger er cortical myoklonus, feiltolkes som tremor Behandling av epilepsi med valproat, benzodiazepiner

15 Rett syndrom RETTS syndrom med ataxi, postnatal microcefali, umotivert latter, scoliose, epilepsi, abnormt EEG, hånd- stereotypier, tap av tidlige innlærte ferdigheter inkl. språk, vansker med kontakt, sosial tilbaketrekning, kognitiv dysfunksjon Regresjon og respiratoriske abnormiteter indikerer RS Sporadisk og X-bundet, % med epilepsi som oftest debuterer 3-5 års alder Metyl-CpG-binding protein 2 (MECP2 gen) Far med høy alder øker risiko Få medikamenter er bedre enn andre Rett varianter kan skyldes andre genforandringer

16 Eksempler på «inborn errors of metabolism» FOLAT RESPONSIVE ANFALL = FARS Mutasjon i ALDH7A1 -> alfa- AASA i spinalvæske Behandles med pyridoxin + folat Ikke alt er klarlagt omkring mekanismer og biokjemi GLUT 1 MANGEL Glukose Transporter Defect = GLUT 1 mangel Tidlig debut av epilepsi og senere debut av bevegelsesforstyrrelser Anfall aggraveres av faste PET kan vise redusert corticalt opptak som er særlig uttalt mesialt i temporallapp og i thalamus Forsinket / ufullstendig utvikling, hypotoni, og enten ataxi, dystoni eller spastisitet SLC2A1 gen heterozygot mutasjon Lav csf- glukose Ketogen diett, unngå GLUT1 inhibitorer (PB, VPA, grønn te, alkohol, koffein, anestesimidler)

17 Kromosom sykdommer og fragilt X DOWNS SYNDOM og epilepsi 2 % av barn med DS har epilepsi Langt høyere forekomt hos voksne GTK anfall hyppig, kan ha myoklonier (voksne) FRAGILT X og epilepsi Def. gen på X-kr (Xq27.3) % epilepsi, kommer tidlig, kan brenne ut tidlig, autisme forekommer Alle anfallsformer mulig Oftest benign epilepsi, ikke starte behandling for tidlig

18 GENETISKE EPILEPTISKE ENCEFALOPATIER (=HJERNESYKDOMMER) Infantile epileptiske encefalopatier Kanalopatier Syndromer Metabolske (biokjemiske) avvik («Inborn error of Metabolism») Dravet syndrom Ohtahara syndrom West syndrom Eksitatoriske ionekanal gener Inhibitoriske ionekanal gener Tuberøs sclerose Angelman syndrom Rett syndrom Andre syndromer Vitamin responsive tilstander (pyridoxin, folat, m fl) Andre tilstander med biokjemiske avvik som kan behandles (GLUT1 mangel, cerebral kreatin sykdom, andre) Biokjemiske avvik som debuterer med intraktable anfall i nyfødtperioden (glycin encefalopati, Menkes sykdom, mitokondriepatier, andre) Kromosomsykdommer Ringkromosom 14 Ringkromosom 20 Down syndrom Andre

19 Noen vanlige syndromer som omfatter både epilepsi og utviklingshemming WEST SYNDROM Overvekt gutter, infantile spasmer = salaam anfall; 1/3 har tuberøs sclerose, 90 % har IUH. Kan utvikle seg videre til Lennox-Gastaut LENNOX GASTAUT SYNDROM Alle anfallstyper, tilnærmet alle har IUH MYOKLON-ASTATISK (myoklonatonisk) EPILEPSI 1-6 år, myoklonier + atoniske anfall, evt. toniske, tonisk-kloniske anfall; 50 % med IUH ARX-MUTASJON Variert fenotype og epilepsiform pga. mutasjon korte arm X-kr (Xp22.1) STURGE WEBER Angiomer ansikt + meninger, forkalkning i cortex, epilepsi vanlig, IUH vanlig, sporadisk DI GEORGE & VELO-FACIO- CARDIALT SYNDROM Kr 22, omfattende fenotype, epilepsi vanlig PROGRESSIV MYOCLONUS EPILEPSI Tidligere sekkediagnose, Kr 21 Obs mitokondriepatier

20 Myoklon atonisk epilepsi = Myoklon astatisk epilepsi = Doose syndrom Debut mellom 7 måneder og 6 års alder Normal utvikling frem til anfallsdebut, ca. 50 % senere utviklingshemmet Ved debut > 1 år: Overvekt av gutter Hos barn en kombinasjon av absencer, myoklonier, GTK anfall og atoniske anfall, men IKKE toniske anfall EEG: Uregelmessig, rask, multifokal epileptiform aktivitet ( spike - wave aktivitet ) Varierende prognose: Noen kan oppleve spontan remisjon, andre kan utvikle et svært alvorlig sykdomsforløp

21 Lennox Gastaut syndrom Debut førskolealder (1 til 8 år) > 90 % er eller blir intellektuelt affisert Noe hyppigere hos gutter Generaliserte (toniske, absencer, GTK, atoniske) og fokale anfall i kombinasjon i høy frekvens EEG: Patologisk langsom aktivitet og langsom generalisert epileptiform aktivitet (< 3 Hz) med amplitydedominans frontalt Terapiresistent forløp Ikke sjelden skader som følge av toniske og atoniske anfall Nattlige toniske anfall forekommer hos disse pasientene Corpus callosotomi og nyere antiepileptika forsøkes Også ketogen diett og vagusstimulator (VNS)

22 Cerebral parese Kronisk, ikke-progressiv cerebral tilstand hos barn som leder til motorisk utviklingshemming (Hauser et al., 2002) O Klassifiseres i henhold til utfallstype (spastisk, extrapyramidal, blandet) eller distribusjon (hemiplegisk, diplegisk, quadriplegisk) O Lav fødselsvekt, lav gestasjonsalder O Verifisert fødselsasfyxi / infeksjoner sjelden

23 CP, utviklingshemming & epilepsi Anfallsdebut før 1 års alder hos svært mange CP og IUH er hver for seg prognostisk ugunstige faktorer i forhold til å oppnå god anfallskontroll De som blir anfallsfri, bør gjøre seponeringsforsøk 82 % av CP barn med intraktabel epilepsi har også IUH (Fois,1988) Øket epi-risiko ved IUH el. CP frem til 20 års alder

24 Migrasjonsdefekter og corticale dysgenesier Sterk assosiasjon til samtidig epilepsi Agyri Pachygyri (hyperplastiske gyri) varierende alvorlighetsgrad Bånd-heterotopi samme mønster Perisylviske syndromer også med pseudobulbære pareser Hemi-megalencephali Schizencefali (kløftet hjerneoverflate inn til ventrikler dekket av grå substans) / polymicrogyri variabel klinikk Lissencefali manglende gyrusprofil. Klassisk (flere identifiserte gener) og «brostein» type)

25 Legens kunnskap Samhandling i med. miljø Litteratur Pasientens diagnose Økonom med kniv Database verktøy Lab: MR, genetikk,..