Bruk av vanedannende legemidler til gravide og ammende Olav Spigset Overlege, professor dr.med. Avdeling for klinisk farmakologi St. Olavs Hospital Aktuelle legemidler Opioider Kodein Tramadol Morfin Buprenorfin Metadon Benzodiazepiner/ z-hypnotika Diazepam Oksazepam Zopiklon Zolpidem Veien fra mor til foster er kort! 1
Prinsipielle problemer Kan ikke stole på dyrestudier Lite data Motstridende data Epidemiologiske studier som i varierende (les: liten) grad har tatt hensyn til Confoundere «Confounding by indication» «Recall bias» Legemiddeleksponerte undersøkes bedre Tidspunkt for eksponering Tidlig i 1. trimester: (Alt eller) ingenting Senere i 1. trimester: Teratogene effekter I 2. og 3. trimester: Fysiologisk påvirkning/ langtidseffekter/ abstinens 2
Kodein og fostereffekter 2011, 67: 1253-61 1449 som brukte kodein 67 462 som ikke brukte kodein Kodein, effekter på barnet (og mor) Misdannelser: Ingen økt risiko Prematuritet/IUGR: Ingen økt risiko Overlevelse: Ingen forskjell Apgar score/resp.depresjon: Ingen forskjell Noe økt risiko for sectio (OR = 1,3-2,0) Noe økt risiko for atonisk uterus (OR = 1,4-1,6) Noe økt risiko for postpartum-blødning >500 ml (OR = 1,3-1,6) Årsak/virkning? 3
Andre opioider og teratogenisitet Tramadol Intet dokumentert Morfin Intet (?) dokumentert Metadon, buprenorfin Intet dokumentert Men forskjeller i grad av dokumentasjon Økt risiko for prematuritet og lav fødselsvekt? Opioider Eksponering rett før fødselen Respirasjonsdepresjon Forskjeller mellom preparater? Lengre tids eksponering «Floppy infant syndrome» Sedasjon, muskulær hypotoni, nedsatt sugeevne, respirasjonsdepresjon, cyanose, hypotermi Deretter evt. abstinens Tremor, irritabilitet, nysing, diaré, oppkast, kramper Forskjeller mellom preparater? 4
LAR-behandling med metadon og buprenorfin IS-1876 (2011) Oppdatering 2017 5
Konsensus-oppsummering Observasjonsstudier: Få studier med eksponering kun for metadon/ buprenorfin Økt risiko for teratogene effekter av metadon, samt for prematuritet og SGA, usikkert for buprenorfin Svært mange konfunderende faktorer Studiene kan ikke utelukke at funnene er forårsaket av metadon/buprenorfin Konsensuspanelet vedrørende legemiddelassistert rehabilitering under svangerskapet, 2017 https://helsedirektoratet.no/documents/konsensuspanelet_uttale.pdf «Føre var»-prinsippet Legemdddelfri behandling oppfattes å være den beste løsningen for barnet Det kan likevel være forhold som tilsier at moren bruker legemidlet under graviditeten etter en samlet vurdering av fordeler for mor og risiko for barn Endre fra «bør brukes» til «kan brukes» Buprenorfin bør foretrekkes fremfor metadon Mindre risiko for prematuritet/sga/abstinens Nedtrapping hvis mulig Konsensuspanelet vedrørende legemiddelassistert rehabilitering under svangerskapet, 2017 https://helsedirektoratet.no/documents/konsensuspanelet_uttale.pdf 6
Neonatal abstinens Drøyt halvparten av LAR-barna vil utvikle neonatalt abstinenssyndrom (NAS) Jo høyere dose jo større risiko Større risiko med metadon enn med buprenorfin Trenger dessuten lengre sykehusinnleggelse og større doser opioider Nedtrapping kan redusere forekomsten LAR og prevensjon Sterk anbefaling av prevensjonsveiledning og gratis, sikker og reversibel langtidsprevensjon til alle kvinner i fertil alder som henvises til LAR Langtidsprevensjon ved oppstart muliggjør planlegging av et evt. svangerskap til et tidspunkt da kvinnen selv er best mulig rustet til å bli mor Tilbud om langtidsprevensjon muliggjør planlagt nedtrapping i forkant av et evt. svangerskap dersom kvinnen skulle ønske dette Mulighet for å pålegge kvinnen en tidsbegrenset bruk av prevensjon i en periode, fra før oppstart av LAR og til hun er stabilisert 7
Revisjon av IS- 1876 pågår H-dir «legger til grunn at konsensusrapporten skal vektlegges» Benzodiazepiner/z-hypnotika og teratogene effekter Benzodiazepiner Motstridende data Leppe-kjeve-ganespalte? FAS-liknende syndrom? Psykomotorisk retardasjon, ansiktsmisdannelser m.m. Z-hypnotika Ingen tegn på fosterskade, men vi vet for lite 8
Benzodiazepiner Eksponering rett før fødselen Kortvarige farmakologiske effekter Lengre tids eksponering (3. trimester) «Floppy infant syndrome» Sedasjon, muskulær hypotoni, nedsatt sugeevne, respirasjonsdepresjon, cyanose, hypotermi Deretter evt. abstinens Tremor, økt muskeltonus, kramper, irritabilitet, søvnforstyrrelser Z-hypnotika Eksponering rett før fødselen Vi vet for lite Neppe noen stor risiko Lengre tids eksponering (3. trimester) Vi vet for lite 9
Langtidseffekter? Opioider Teoretisk risiko Ingen holdepunkter for dette hittil Benzodiazepiner Mer uklart? Ingen risikoøkning i gode studier Z-hypnotika Vi vet for lite Amming Reduserer risikoen for infeksjoner Reduserer risikoen for atopi/allergi Reduserer risikoen for brystcancer Forbedrer den psykososiale mor/barnrelasjonen Billig og hygienisk 10
Ammingens farmakokinetikk Mors dose Barnets dose (peroralt) Absorpsjon, distribusjon, metabolisme, ekskresjon Likevekt mellom plasma og melk Absorpsjon, distribusjon, metabolisme, ekskresjon Effekt Farmakokinetikk hos barnet Barnets metabolske kapasitet ofte lav CYP-enzymene modnes vanligvis i løpet av 3 måneder Varierer for konjugerende enzymer Barnets ekskresjonskapasitet ofte lav GFR normal i løpet av 3-5 måneder Obs. premature 11
Halveringstider noen eksempler Voksne Nyfødte Paracetamol 2,5 timer 3 timer Morfin 2-3 timer 3-14 timer Diazepam 20-65 timer 20-400 timer «Svake» opioider og amming (mer enn enkeltdoser) Tramadol Få studier Barnets relative vektjusterte dose ca. 3 % Kodein Konsentrasjon hos barnet av morfin 8-18 % av formodet terapeutisk konsentrasjon Kan øke etter hvert? Langtidsstudier mangler 12
Lancet 2006; 368: 704 Dødsfall hos 13 dager gammelt friskt barn Mor ble behandlet med kodein 30 mg x 4, senere x 2 daglig Mor viste seg å være CYP2D6 ultrarask metabolisør «Sterke» opioider og amming (mer enn enkeltdoser) Potensielt problematisk Forskjeller mellom stoffene? Hva med metadon/buprenorfin til LAR-pasienter? 13
Benzodiazepiner, z-hypnotika og amming (mer enn enkeltdoser) Diazepam problematisk Oxazepam problematisk men mindre problematisk enn diazepam Zopiklon enda mindre problematisk Zopiklon minst problematisk Tidsskr Nor Legeforen 2012; 132: 1089-93. 14
Tidsskr Nor Legeforen 2012; 132: 1089-93. Kilder til informasjon Ikke stol på tekstene i preparatomtalene i Felleskatalogen Bruk heller kapittel G7 eller G8 i Norsk legemiddelhåndbok (www.legemiddelhandboka.no) Sjekk eventuelt også www.janusinfo.se Sjekk RELIS-databasen/spør RELIS www.relis.no 15
For spesielt interesserte: LactMed-databasen http://toxnet.nlm.nih.gov/newtoxnet/lactmed.htm 16