P29441NO01-VN. Tittel: Fosfonatanaloger til HIV-inhibitorforbindelser.

Transkript

1 1 P V Tittel: Fosfonatanaloger til HIV-inhibitorforbindelser.

2 1 ppfinnelsens område ppfinnelsen vedrører generelt forbindelser med antiviral aktivitet, og nærmere bestemt med anti-hiv-egenskaper ppfinnelsens bakgrunn AIDS er et stort allment helseproblem over hele verden. Selv om legemidler rettet mot HIV-virus er i omfattende bruk og har oppvist effektivitet, har toksisitet og utvikling av resistente stammer begrenset deres nytteverdi. Prøvemetoder som er i stand til å bestemme tilstedeværelsen, fraværet eller mengdene av HIV-virus, er av praktisk nytte i letingen etter inhibitorer samt for diagnostisering av tilstedeværelsen av HIV. Infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) og beslektet sykdom er et stort allment helseproblem over hele verden. Retroviruset humant immunsviktvirus av type 1 (HIV-1), et medlem av lentivirusfamilien hos primater (DeClercq, E. (1994), Annals of the ew York Academy of Sciences, 724: ; Barre-Sinoussi, F. (1996), Lancet, 348:31-35), er generelt akseptert å være årsaksmidlet ved ervervet immunsviktsyndrom (AIDS), Tarrago et al., FASEB Journal, 1994, 8: ). AIDS er resultatet av gjentatt replikasjon av HIV-1 og en reduksjon i immunkapasitet, mest dominerende et fall i antallet av CD 4+ - lymfocytter. Det modne virus har et enkelttrådet RA-genom som koder for 15 proteiner (Frankel et al., (1998), Annual Review of Biochemistry, 67:1-25; Katz et al. (1994), Annual Review of Biochemistry, 63: ), inkludert tre nøkkelenzymer: (i) protease (Prt) (von der Helm, K. (1996), Biological Chemistry, 377: ); (ii) reverstranskriptase (RT) (Hottiger et al. (1996), Biological Chemistry Hoppe-Seyler, 377:97-120), et enzym som er unikt for retrovirus; og (iii) integrase (Asante et al. (1999), Advances in Virus Research, 52: ; Wlodawer, A. (1999), Advances in Virus Research, 52: ; Esposito et al. (1999), Advances in Virus Research, 52: ). Protease er ansvarlig for prosessering av de virale forløperpolyproteiner, integrase er ansvarlig for integrasjonen av den dobbelttrådede DA-form av virusgenomet i verts-da, og RT er nøkkelenzymet i replikasjonen av virusgenomet. Ved viral replikasjon virker RT både som en RA- og en DA-avhengig DApolymerase som omdanner det enkelttrådede RA-genom til dobbelttrådet DA. Ettersom viralt kodet reverstranskriptase (RT) formidler spesifikke reaksjoner under den naturlige reproduksjon av viruset, er inhibering av HIV-RT et viktig terapeutisk mål for behandling av HIV-infeksjon og beslektet sykdom. Sekvensanalyse av de komplette genomene fra flere infeksiøse og ikkeinfeksiøse HIV-isolater har kastet betydelig lys over oppbyggingen av viruset og typene av molekyler som er av avgjørende betydning for dets replikasjon og modning til en infeksiøs art. HIV-proteasen er av vesentlig betydning for prosesseringen av virus-gag- og -gag-polpolypeptidene til modne virionproteiner. L. Ratner et al., ature, 313: (1985); L.H. Pearl og W.R. Taylor, ature, 329:351 (1987). HIV oppviser den samme gag/pol/envorganisering som ses hos andre retrovirus. L. Ratner et al. ovenfor; S. Wain-Hobson et al.,

3 Cell, 40:9-17 (1985); R. Sanchez-Pescador et al., Science, 227: (1985); og M.A. Muesing et al., ature, 313: (1985). Legemidler godkjent i USA for AIDS-terapi omfatter nukleosidinhibitorer for RT (Smith et al. (1994), Clinical Investigator, 17: ), proteaseinhibitorer og ikke-nukleosid-rt-inhibitorer (RTI) (Johnson et al. (2000), Advances in Internal Medicine, 45 (1-40, Porche, D.J. (1999), ursing Clinics of orth America, 34:95-112). Inhibitorer for HIV-protease er anvendbare til å begrense etableringen og progresjonen av infeksjon ved terapeutisk administrering, samt i diagnostiske prøver for HIV. Proteaseinhibitorlegemidler godkjent av FDA omfatter: saquinavir (Invirase, Fortovase, Hoffman-La Roche, EP og EP ) ritonavir (orvir, Abbott Laboratories) indinavir (Crixivan, Merck & Co.) nelfinavir (Viracept, Pfizer) amprenavir (Agenerase, GlaxoSmithKline, Vertex Pharmaceuticals) lopinavir/ritonavir (Kaletra, Abbott Laboratories). Eksperimentelle proteaseinhibitorlegemidler omfatter: fosamprenavir (GlaxoSmithKline, Vertex Pharmaceuticals) tipranavir (Boehringer Ingelheim) atazanavir (Bristol-Myers Squibb). Det er et behov for terapeutiske anti-hiv-midler, det vil si legemidler som har forbedrede antivirale og farmakokinetiske egenskaper med forøkt aktivitet mot utvikling av HIV-resistens, forbedret oral biotilgjengelighet, større styrke og forlenget effektiv halveringstid in vivo. ye HIV-antivirale midler bør være aktive mot mutante HIV-stammer, ha klare resistensprofiler, færre bivirkninger, mindre kompliserte doseringsplaner og oral aktivitet. Særlig er det behov for et mindre byrdefullt doseringsregime, slik som én pille, én gang pr. dag. Selv om legemidler som er målrettet mot HIV-RT er i omfattende bruk og har oppvist effektivitet, særlig når de anvendes i kombinasjon, har toksisitet og utvikling av resistente stammer begrenset deres anvendbarhet. Kombinasjonsterapi med HIV-antivirale midler har vist seg å være svært effektiv for undertrykking av virusreplikasjon til ikke-kvantifiserbare nivåer i et lengre tidsrom. Kombinasjonsterapi med RT og andre HIV-inhibitorer har også oppvist synergistiske effekter ved undertrykkelse av HIV-replikasjon. Dessverre mislykkes nå kombinasjonsterapi for mange pasienter på grunn av utviklingen av legemiddelresistens, ubekvemhet med kompliserte doseringsregimer, farmakokinetiske interaksjoner, toksisitet og mangel på styrke. Det er derfor et behov for nye HIV-RT-inhibitorer som er synergistiske i kombinasjon med andre HIV-inhibitorer. Forbedring av avleveringen av legemidler og andre midler til målceller og vev har vært i fokus for betydelig forskning i mange år. Selv om det er gjort mange forsøk på å

4 utvikle effektive metoder for å importere biologisk aktive molekyler i celler, både in vivo og in vitro, har ingen vist seg å være helt tilfredsstillende. ptimalisering av forbindelsen mellom inhibitorlegemidlet og dets intracellulære mål, samtidig som intercellulær redistribusjon av legemidlet minimaliseres, f.eks. til naboceller, er ofte vanskelig eller ineffektiv. De fleste midler som for tiden administreres til en pasient parenteralt, er ikke målrettet, noe som resulterer i systemisk avlevering av midlet til celler og vev i kroppen hvor det er unødvendig, og ofte uønsket. Dette kan resultere i skadelige legemiddelbivirkninger, og begrenser ofte dosen av et legemiddel (f.eks. cytotoksiske midler og andre antikreft- eller antiviruslegemidler) som kan administreres. Selv om oral administrering av legemidler generelt anses som en bekvem og økonomisk administreringsmetode, kan til sammenligning oral administrering resultere i enten (a) opptak av legemidlet gjennom celle- og vevsbarrierene, f.eks. blod/hjerne, epitel, cellemembran, noe som resulterer i uønsket systemisk distribusjon, eller (b) midlertidig resistens for legemidlet i mage- og tarmkanalen. Et hovedmål har følgelig vært å utvikle metoder for å målrette midler spesifikt til celler og vev. Fordeler ved slik behandling omfatter å unngå de generelle fysiologiske effektene av upassende avlevering av slike midler til andre celler og vev, slik som ikke-infiserte celler. Intracellulær målretting kan oppnås ved hjelp av metoder og preparater som muliggjør akkumulering eller retensjon av biologisk aktive midler inne i celler ppsummering av oppfinnelsen Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye forbindelser med HIV-aktivitet, det vil si nye humanretrovirus-rt-inhibitorer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan derfor inhibere retrovirus-rt og således inhibere replikasjonen av viruset. De er anvendbare til behandling av menneskepasienter som er smittet med et humant retrovirus, slik som humant immunsviktvirus (stammer av HIV-1 eller HIV-2) eller humane T-celleleukemivirus (HTLV-I eller HTLV-II), som resulterer i ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) og/eller beslektede sykdommer. Den foreliggende oppfinnelse omfatter nye fosfonat-hiv-rtinhibitorforbindelser og fosfonatanaloger av kjente, godkjente og eksperimentelle proteaseinhibitorer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen gir eventuelt cellulær akkumulering som angitt nedenunder. Den foreliggende oppfinnelse vedrører generelt akkumuleringen eller retensjonen av terapeutiske forbindelser inne i celler. ppfinnelsen vedrører nærmere bestemt oppnåelse av høye konsentrasjoner av fosfonatholdige molekyler i HIV-infiserte celler. Intracellulær målretting kan oppnås ved hjelp av metoder og preparater som muliggjør akkumulering eller retensjon av biologisk aktive midler inne i celler. Slik effektiv målretting kan være anvendbar for mange forskjellige terapeutiske formuleringer og fremgangsmåter.

5 4 5 Preparater ifølge oppfinnelsen omfatter nye RT-forbindelser som har minst én fosfonatgruppe. ppfinnelsen omfatter alle kjente, godkjente og eksperimentelle proteaseinhibitorer med minst én fosfonatgruppe. Ved ett aspekt omfatter oppfinnelsen forbindelser, inkludert enantiomerer derav, med formel 1A, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav: A 0 R 2 Y 2 Base R 2 R 2a R 3a hvor 1A 10 A 0 er A 1, A 2 eller A 3 ; A 1 er: Y 2 Y2 W 6 R 2 R 2 M12a M12b ; A 2 er: 15 Y 2 Y2 W 3 R 2 R 2 M12a M12b ; A 3 er: Y 2 R 2 R 2 M12a Y 1 P M12b 2 Y Y 1 P Y 2 R x Y 2 R x M2 2 ; 20 Y 1 er uavhengig, S, (R x ), ()(R x ), (R x ), ()(R x ) eller ((R x )(R x ));

6 5 5 Y 2 er uavhengig en binding, Y 3, (R x ), ()(R x ), (R x ), ()(R x ), ((R x )(R x )), -S() M2 - eller -S() M2 -S() M2 -; Y 3 er, S() M2, S eller C(R 2 ) 2 ; R x er uavhengig H, R 1, R 2, W 3, en beskyttelsesgruppe eller har formelen: Y 1 Y 1 R y R y Y 2 Y 2 Y 2 R y M1a M12c M1c M1d hvor R y er uavhengig H, W 3, R 2 eller en beskyttelsesgruppe; R 1 er uavhengig H eller alkyl med 1-18 karbonatomer; R 2 og R 2a er uavhengig av hverandre H, R 1, R 3 eller R 4, hvor hver R 4 er uavhengig substituert med 0-3 R 3 -grupper, eller to R 2 -grupper danner sammen med et karbonatom en ring med 3-8 karbonatomer, og ringen kan være substituert med 0-3 R 3 -grupper; R 3 er R 3a, R 3b, R 3c, R 3d eller R 3e, forutsatt at når R 3 er bundet til et heteroatom, så er R 3 R 3c eller R 3d ; R 3a er R 3c, -C, 3 eller - 2 ; R 3b er (=Y 1 ); R 3c er -R x, -(R x )(R x ), -SR x, -S()R x, -S() 2 R x, -S()(R x ), -S() 2 (R x ), - C(Y 1 )R x, -C(Y 1 )R x, -C(Y 1 )((R x )(R x )), -SC(Y 1 )R x, -SC(Y 1 )R x, -SC(Y 1 )((R x )(R x )), - (R x )C(Y 1 )R x, -(R x )C(Y 1 )R x eller -(R x )C(Y 1 )((R x )(R x )); R 3d er -C(Y 1 )R x, -C(Y 1 )R x eller -C(Y 1 )((R x )(R x )); R 3e er F, Cl, Br eller I; R 4 er et alkyl med 1-18 karbonatomer, alkenyl med 2-18 karbonatomer eller alkynyl med 2-18 karbonatomer; R 5 er H eller R 4, hvor hver R 4 er substituert med 0-3 R 3 -grupper; W 3 er W 4 eller W 5 ; W 4 er R 5, -C(Y 1 )R 5, -C(Y 1 )W 5, -S M2 R 5 eller -S M2 W 5 ; W 5 er karboring eller heteroring hvor W 5 er uavhengig substituert med 0-3 R 2 - grupper; W 6 er W 3 uavhengig substituert med 1, 2 eller 3 A 3 -grupper; M2 er 0, 1 eller 2; M12a er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 eller 12; M12b er 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 eller 12; M1a, M1c og M1d er uavhengig av hverandre 0 eller 1; og

7 6 M12c er 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 eller 12; forutsatt at forbindelsen med formel 1A ikke har formel 556-E.6 5 eller dens etyldiester ærmere beskrivelse av eksempelvise utførelsesformer Det vil nå bli henvist nærmere til bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen, som det er illustrert eksempler på i de ledsagende strukturer og formler. Selv om oppfinnelsen vil bli beskrevet i sammenheng med de oppramsede utførelsesformer, vil det forstås at de ikke er ment å begrense oppfinnelsen til disse utførelsesformene. Derimot er oppfinnelsen ment å dekke alle alternativer, modifikasjoner og ekvivalenter som kan være inkludert innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse, som definert ved hjelp av utførelsesformene Definisjoner Med mindre annet er angitt, er de følgende ord og uttrykk slik de er brukt her, ment å ha de følgende betydninger: år det anvendes handelsnavn her, er det søkerens mening å inkludere uavhengig av hverandre handelsnavnproduktet og den eller de aktive farmasøytiske bestanddel(ene) i handelsnavnproduktet. "Base" er et faguttrykk innen nukleosid- og nukleotidområdene. Det forkortes ofte som "B". Innenfor den foreliggende oppfinnelses sammenheng betyr "base" eller "B" uten begrensning minst de basene som er kjent for en person med vanlige fagkunnskaper på området, eller som er omtalt på fagområdet. Eksempelvise definisjoner 1)-10) nedenunder er illustrerende. Foretrukne "baser" eller "B-er" omfatter puriner, mer foretrukket puriner ifølge 1)-10) nedenunder. Enda mer foretrukket betyr "base" eller "B" purinene 4)-10) nedenunder. Mest foretrukket betyr "base" eller "B" 10) nedenunder. I utførelsesformer ifølge denne oppfinnelsen er base eller B en gruppe med formel (1) nedenunder:

8 7 R 2b Z Z Z R 2c Z hvor R 2c er halo, H 2, R 2b eller H; R 2b er -(R 9 ) m1 (X) m4 (R 9 ) m2 (X) m5 (R 9 ) m3 ((R 2c ) 2 ) n ; X er uavhengig eller S; m1 m3 er uavhengig av hverandre er 0-1; M4-m5 er uavhengig av hverandre er 0-1; n er 0-2; R 9 er uavhengig usubstituert C 1 -C 15 -alkyl, C 2 -C 15 -alkenyl, C 6 -C 15 -arylalkenyl, C 6 -C 15 -arylalkynyl, C 2 -C 15 -alkynyl, C 1 -C 6 -alkylamino-c 1 -C 6 -alkyl, C 5 -C 15 -aralkyl, C 6 -C 15 - heteroaralkyl, C 5 -C 6 -aryl eller C 2 -C 6 -heterosykloalkyl, eller nevnte grupper eventuelt substituert med 1-3 halo, alkoksy, alkyltio, nitro, H, =, haloalkyl, C, R 10 eller 3 ; R 10 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av: H, C 1 -C 15 -alkyl, C 2 -C 15 -alkenyl, C 6 -C 15 -arylalkenyl, C 6 -C 15 -arylalkynyl, C 2 -C 15 - alkynyl, C 1 -C 6 -alkylamino-c 1 -C 6 -alkyl, C 5 -C 15 -aralkyl, C 6 -C 15 -heteroaralkyl, C 5 -C 6 -aryl, - C()R 9, -C()R 9 og C 2 -C 6 -heterosykloalkyl; eventuelt er begge R 10 i (R 10 ) 2 bundet sammen med slik at det dannes en mettet eller umettet C 5 -C 6 -heteroring som inneholder ett eller to heteroatomer, og som eventuelt inneholder et ytterligere - eller S-heteroatom; og de ovenfor nevnte R 10 -grupper som er substituert med 1-3 halo, alkoksy, alkyltio, nitro, H, =, haloalkyl, C eller 3 ; og Z er eller C(R 3 ), forutsatt at den heterosykliske kjerne varierer fra purin med ikke mer enn to Z. Alkyl-, alkynyl- og alkenylgrupper i formel (1)-gruppene er normale, sekundære, tertiære eller sykliske. Vanligvis er n 1, m1 er 0 eller 1, R 9 er C 1 -C 3 -alkyl, R 2b er H, m2-m5 er alle 0; én eller to R 10 -grupper er ikke H; R 10 er C 1 -C 6 -alkyl (inkludert C 3 -C 6 -sykloalkyl, særlig syklopropyl); og én R 10 er H. Dersom Z er C(R 3 ) i 5- og/eller 7-stillingene, er R 3 halo, vanligvis fluor. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er særlig verdt å legge merke til på grunn av deres evne til å virke effektivt mot HIV som bærer resistensmutasjoner i

9 8 5 polymerasegenet, HIV som er resistent overfor tenofovir, FTC og andre etablerte anti-hivmidler. 1) B er en heterosyklisk aminbase. I beskrivelsen er "heterosyklisk aminbase" definert som et monosyklisk, bisyklisk eller polysyklisk ringsystem som omfatter ett eller flere nitrogenatomer. For eksempel omfatter B de naturlig forekommende heteroringer som finnes i nukleinsyrer, nukleotider og nukleosider, og analoger derav. 2) B er valgt fra gruppen bestående av: T 1 T 1 T 1 4 T 2 H,, T 6 T 4 D U T 2 G T hvor T 2 T 2 T 6 E J, W, T 5 T 3 T 3 T 5 W og W and U, G og J er uavhengig av hverandre CH eller ; D er, CH, C-C, C- 2, C-C 1-3 -alkyl, C-HCH 2, C-CT 11 T 11, C-CST 11 T 11, C-CT 11, C-C(=H)H 2, C-hydroksy, C-C 1-3 -alkoksy, C-amino, C-C 1-4 -alkylamino, C-di(C alkyl)amino, C-halogen, C-(1,3-oksazol-2-yl), C-(1,3-tiazol-2-yl) eller C-(imidazol-2-yl), hvor alkyl er usubstituert eller substituert med 1-3 grupper uavhengig av hverandre valgt blant halogen, amino, hydroksy, karboksy og C 1 -C 3 -alkoksy; E er eller CT 5 ; W er eller S; T 1 er H, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, C 2-6 -alkynyl, C 1-4 -alkylamino, CF 3 eller halogen; T 2 er H, H, SH, H 2, C 1-4 -alkylamino, di(c 1-4 -alkyl)amino, C sykloalkylamino, halo, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoksy eller CF 3 ; T 3 er H, amino, C 1-4 -alkylamino, C 3-6 -sykloalkylamino eller di(c 1-4 -alkyl)amino; T 4 er H, halo, C, karboksy, C 1-4 -alkyloksykarbonyl, 3, amino, C 1-4 -alkylamino, di(c 1-4 -alkyl)amino, hydroksy, C 1-6 -alkoksy, C 1-6 -alkyltio, C 1-6 -alkylsulfonyl eller (C 1-4 -alkyl) 0-2aminometyl; T 5 er uavhengig H eller C 1-6 -alkyl; og T 6 er H, CF 3, C 1-4 -alkyl, amino, C 1-4 -alkylamino, C 3-6 -sykloalkylamino eller di(c 1-4-alkyl)amino; 3) B er valgt fra:

10 9 T 1 0 T 1 4 T 1 1 T 1 2 T 1 5 T T T 1 2 T 1 2 H 2 og and H 2 T hvor T 10 er H, H, F, Cl, Br, I, T 17, SH, ST 17, H 2 eller HT 18 ; T 11 er, CF, CCl, CBr, CI, CT 19, CST 19 eller CT 19 ; T 12 er eller CH; T 13 er, CH, CC, CCF 3, CC CH eller CC()H 2 ; T 14 er H, H, H 2, SH, SCH 3, SCH 2 CH 3, SCH 2 C CH, SCH 2 CH=CH 2, SC 3 H 7, H(CH 3 ), (CH 3 ) 2, H(CH 2 CH 3 ), (CH 2 CH 3 ) 2, H(CH 2 C CH), H(CH 2 CH=CH 2 ), H(C 3 H 7 ) eller halogen (F, Cl, Br eller I); T 15 er H, H, F, Cl, Br, I, SCH 3, SCH 2 CH 3, SCH 2 C CH, SCH 2 CH=CH 2, SC 3 H 7, T 17, H 2 eller HT 18 ; T 16 er, S eller Se; T 17 er C 1-6 -alkyl (inkludert CH 3, CH 2 CH 3, CH 2 C CH, CH 2 CH=CH 2 og C 3 H 7 ); T 18 er C 1-6 -alkyl (inkludert CH 3, CH 2 CH 3, CH 2 C CH, CH 2 CH=CH 2 og C 3 H 7 ); T 19 er H, C 1-9 -alkyl, C 2-9 -alkenyl, C 2-9 -alkynyl eller C 7-9 -arylalkyl som er usubstituert eller substituert med H,,, F, Cl, Br eller I (inkludert CH 3, CH 2 CH 3, CH=CH 2, CH=CHBr, CH 2 CH 2 Cl, CH 2 CH 2 F, CH 2 C CH, CH 2 CH=CH 2, C 3 H 7, CH 2 H, CH 2 CH 3, CH 2 C 2 H 5, CH 2 C CH, CH 2 CH 2 CH=CH 2, CH 2 C 3 H 7, CH 2 CH 2 H, CH 2 CH 2 CH 3, CH 2 CH 2 C 2 H 5, CH 2 CH 2 C CH, CH 2 CH 2 CH 2 CH=CH 2 og CH 2 CH 2 C 3 H 7. 4) B er adenin, guanin, cytosin, uracil, tymin, 7-deazaadenin, 7-deazaguanin, 7-deaza-8-azaguanin, 7-deaza-8-azaadenin, inosin, nebularin, nitropyrrol, nitroindol, 2- aminopurin, 2-amino-6-klorpurin, 2,6-diaminopurin, hypoksantin, pseudouridin, pseudocytosin, pseudoisocytosin, 5-propynylcytosin, isocytosin, isoguanin, 7-deazaguanin, 2-tiopyrimidin, 6-tioguanin, 4-tiotymin, 4-tiouracil, 6 -metylguanin, 6 -metyladenin, 4 - metyltymin, 5,6-dihydrotymin, 5,6-dihydrouracil, 4-metylindol eller pyrazolo[3,4- d]pyrimidin. 5) B er: hypoksantin; inosin;

11 tymin; uracil; xantin; et 8-azaderivat av 2-aminopurin, 2,6-diaminopurin, 2-amino-6-klorpurin, hypoksantin, inosin eller xantin; et 7-deaza-8-azaderivat av adenin, guanin, 2-aminopurin, 2,6-diaminopurin, 2- amino-6-klorpurin, hypoksantin, inosin eller xantin; et 1-deazaderivat av 2-aminopurin, 2,6-diaminopurin, 2-amino-6-klorpurin, hypoksantin, inosin eller xantin; et 7-deazaderivat av 2-aminopurin, 2,6-diaminopurin, 2-amino-6-klorpurin, hypoksantin, inosin eller xantin; et 3-deazaderivat av 2-aminopurin, 2,6-diaminopurin, 2-amino-6-klorpurin, hypoksantin, inosin eller xantin; 6-azacytosin; 5-fluorcytosin; 5-klorcytosin; 5-jodcytosin; 5-bromcytosin; 5-metylcytosin; 5-bromvinyluracil; 5-fluoruracil; 5-kloruracil; 5-joduracil; 5-bromuracil; 5-trifluormetyluracil; 5-metoksymetyluracil; 5-etynyluracil; eller 5-propynyluracil. 6) B er et guanyl, 3-deazaguanyl, 1-deazaguanyl, 8-azaguanyl, 7-deazaguanyl, adenyl, 3-deazaadenyl, 1-dezazadenyl, 8-azaadenyl, 7-deazaadenyl, 2,6-diaminopurinyl, 2- aminopurinyl, 6-klor-2-aminopurinyl 6-tio-2-aminopurinyl, cytosinyl, 5-halocytosinyl eller 5- (C 1 C 3 -alkyl)cytosinyl. 7) B er: S T 8 T 7 T 9 35 hvor T 7 og T 8 uavhengig av hverandre er eller S, og T 9 er H, amino, hydroksy, Cl eller Br.

12 ) B er tymin, adenin, uracil, et 5-halouracil, et 5-alkyluracil, guanin, cytosin, et 5-halocytosin, et 5-alkylcytosin eller 2,6-diaminopurin. 9) B er guanin, cytosin, uracil eller tymin. 10) B er adenin. "Biotilgjengelighet" er den graden som det farmasøytisk aktive middel blir tilgjengelig for målvevet i etter midlets innføring i kroppen. Økning av biotilgjengeligheten av et farmasøytisk aktivt middel kan gi en mer virkningsfull og effektiv behandling for pasienter, ettersom mer av det farmasøytisk aktive middel, for en bestemt dose, vil være tilgjengelig i de målrettede vevssteder. Uttrykkene "fosfonat" og "fosfonatgruppe" omfatter funksjonelle grupper eller rester i et molekyl som omfatter et fosforatom som er 1) enkeltbundet til et karbonatom, 2) dobbeltbundet til et heteroatom, 3) enkeltbundet til et heteroatom, og 4) enkeltbundet til et annet heteroatom, hvor hvert heteroatom kan være det samme eller forskjellig. Uttrykkene "fosfonat" og "fosfonatgruppe" omfatter også funksjonelle grupper eller rester som omfatter et fosforatom i den samme oksidasjonstilstand som fosforatomet beskrevet ovenfor, samt funksjonelle grupper eller rester som omfatter en prolegemiddelrest som kan skilles fra en forbindelse slik at forbindelsen bibeholder et fosforatom som har kjennetegnene beskrevet ovenfor. For eksempel omfatter uttrykkene "fosfonat" og "fosfonatgruppe" funksjonelle fosfonsyre-, fosfonsyremonoester-, fosfonsyrediester-, fosfonamidat- og fosfontioatgrupper. Ved én bestemt utførelsesform av oppfinnelsen omfatter uttrykkene "fosfonat" og "fosfonatgruppe" funksjonelle grupper eller rester i et molekyl som omfatter et fosforatom som er 1) enkeltbundet til et karbon, 2) dobbeltbundet til et oksygenatom, 3) enkeltbundet til et oksygenatom, og 4) enkeltbundet til et annet oksygenatom, samt funksjonelle grupper eller rester som omfatter en prolegemiddelrest som kan skille seg fra en forbindelse slik at forbindelsen beholder et fosforatom med slike egenskaper. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen omfatter uttrykkene "fosfonat" og "fosfonatgruppe" funksjonelle grupper eller rester i et molekyl som omfatter et fosforatom som er 1) enkeltbundet til et karbon, 2) dobbeltbundet til et oksygenatom, 3) enkeltbundet til et oksygen- eller nitrogenatom, og 4) enkeltbundet til et annet oksygen- eller nitrogenatom, samt funksjonelle grupper eller rester som omfatter en prolegemiddelrest som kan skille seg fra en forbindelse slik at forbindelsen beholder et fosfor med slike egenskaper. Uttrykket "prolegemiddel" henviser, slik det her er brukt, til hvilken som helst forbindelse som når den administreres til et biologisk system, genererer legemiddelstoffet, det vil si den aktive bestanddel, som et resultat av én eller flere spontane kjemiske reaksjoner, enzymkatalyserte kjemiske reaksjoner, fotolyse og/eller metabolske kjemiske reaksjoner. Et prolegemiddel er således en kovalent modifisert analog eller latent form av en terapeutisk aktiv forbindelse. "Prolegemiddelrest" henviser til en labil funksjonell gruppe som skiller seg fra den aktive inhibitorforbindelse under metabolisme, systemisk, inne i en celle, ved hjelp av

13 hydrolyse, enzymatisk spalting eller ved en annen prosess (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" i A Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen og H. Bundgaard, red., Harwood Academic Publishers, s ). Enzymer som er i stand til å gi en enzymatisk aktiveringsmekanisme sammen med fosfonatprolegemiddelforbindelsene ifølge oppfinnelsen, omfatter, men er ikke begrenset til, amidaser, esteraser, mikrobielle enzymer, fosfolipaser, kolinesteraser og fosfaser. Prolegemiddelrester kan tjene til å øke oppløselighet, absorpsjon og lipofilisitet for å optimalisere legemiddelavlevering, biotilgjengelighet og virkningsfullhet. En prolegemiddelrest kan omfatte en aktiv metabolitt eller selve legemidlet. Eksempelvise prolegemiddelrester omfatter de hydrolytisk følsomme eller labile acyloksymetylesterne -CH 2 C(=)R 9 og acyloksymetylkarbonatene -CH 2 C(=)R 9, hvor R 9 er C 1 -C 6 -alkyl, substituert C 1 -C 6 -alkyl, C 6 -C 20 -aryl eller substituert C 6 -C 20 -aryl. Acyloksyalkylesteren ble først brukt som en prolegemiddelstrategi for karboksylsyrer, og så anvendt på fosfater og fosfonater, av Farquhar et al. (1983), J. Pharm. Sci., 72:324; også US patentskrifter nr , , og Senere ble acyloksyalkylesteren brukt til å avlevere fosfonsyrer over cellemembraner og til å øke oral biotilgjengelighet. En nær variant av acyloksyalkylesteren, alkoksykarbonyloksyalkylesteren (karbonatet) kan også øke oral biotilgjengelighet som en prolegemiddelrest i forbindelsene i kombinasjonene ifølge oppfinnelsen. En eksempelvis acyloksymetylester er pivaloyloksymetoksy (PM), -CH 2 C(=)C(CH 3 ) 3. En eksempelvis acyloksymetylkarbonatprolegemiddelrest er pivaloyloksymetylkarbonat (PC), -CH 2 C(=)C(CH 3 ) 3. Fosfonatgruppen kan være en fosfonatprolegemiddelrest. Prolegemiddelresten kan være følsom for hydrolyse, slik som, men ikke begrenset til, en pivaloyloksymetylkarbonatgruppe (PC) eller PM-gruppe. Alternativt kan prolegemiddelresten være følsom for enzymatisk potensiert spalting, slik som en laktatester- eller fosfonamidatestergruppe. Arylestere av fosforgrupper, spesielt fenylestere, er rapportert å øke oral biotilgjengelighet (DeLombaert et al. (1994), J. Med. Chem., 37:498). Fenylestere som inneholder en karboksylsyreester i ortostilling til fosfatet, er også blitt beskrevet (Khamnei og Torrence (1996), J. Med. Chem., 39: ). Benzylestere er rapportert å generere moderfosfonsyren. I noen tilfeller kan substituenter i orto- eller parastillingen fremskynde hydrolysen. Benzylanaloger med en acylert fenol eller en alkylert fenol kan generere fenolforbindelsen gjennom virkningen av enzymer, f.eks. esteraser, oksidaser etc., som igjen gjennomgår spalting i benzyl--bindingen slik at fosforsyren og kinonmetidmellomproduktet genereres. Eksempler på denne klassen av prolegemidler er beskrevet av Mitchell et al. (1992), J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 2345; Glazier, W 91/ Det er blitt beskrevet ytterligere andre benzylholdige prolegemidler som inneholder en karboksylsyreesterholdig gruppe bundet til det benzylholdige metylen (Glazier, W 91/19721). Tioholdige prolegemidler er rapportert å være anvendbare for intracellulær avlevering av fosfonatlegemidler. Disse proesterne inneholder en etyltiogruppe hvor tiolgruppen er enten forestret

14 med en acylgruppe eller kombinert med en annen tiolgruppe slik at det dannes et disulfid. Avestring eller reduksjon av disulfidet genererer det frie tiomellomprodukt, som deretter brytes ned til fosforsyren og episulfidet (Puech et al. (1993), Antiviral Res., 22: ; Benzaria et al. (1996), J. Med. Chem., 39:4958). Sykliske fosfonatestere er også blitt beskrevet som prolegemidler for fosforholdige forbindelser (Erion et al., US patentskrift nr ). "Beskyttelsesgruppe" henviser til en rest av en forbindelse som maskerer eller endrer egenskapene til en funksjonell gruppe eller egenskapene til forbindelsen som et hele. Kjemiske beskyttelsesgrupper og strategier for beskyttelse/avbeskyttelse er godt kjent på fagområdet. Se f.eks. Protective Groups in rganic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., ew York, Beskyttelsesgrupper benyttes ofte til å maskere reaktiviteten til bestemte funksjonelle grupper, for å assistere virkningsfullheten av ønskede kjemiske reaksjoner, f.eks. lage og bryte kjemiske bindinger på en ordnet og planlagt måte. Beskyttelse av funksjonelle grupper i en forbindelse endrer andre fysikalske egenskaper ved siden av reaktiviteten til den beskyttede funksjonelle gruppe, slik som polariteten, lipofilisiteten (hydrofobisiteten) og andre egenskaper som kan måles ved hjelp av vanlige analytiske redskaper. Kjemisk beskyttede mellomprodukter kan selv være biologisk aktive eller inaktive. Beskyttede forbindelser kan også oppvise endrede og i noen tilfeller optimaliserte egenskaper in vitro og in vivo, slik som passering gjennom cellemembraner og resistens overfor enzymatisk nedbrytning eller sekvestrering. I denne rollen kan beskyttede forbindelser med påtenkte terapeutiske effekter henvises til som prolegemidler. En annen funksjon til en beskyttelsesgruppe er å omdanne moderlegemidlet til et prolegemiddel, hvorved moderlegemidlet frigjøres etter omdannelse av prolegemidlet in vivo. Ettersom aktive prolegemidler kan absorberes mer effektivt enn moderlegemidlet, kan prolegemidler ha større styrke in vivo enn moderlegemidlet. Beskyttelsesgrupper fjernes enten in vitro, i tilfellet med kjemiske mellomprodukter, eller in vivo, i tilfellet med prolegemidler. Med kjemiske mellomprodukter er det ikke spesielt viktig at de resulterende produkter etter avbeskyttelse, f.eks. alkoholer, er fysiologisk akseptable, selv om det generelt er mer ønskelig dersom produktene er farmakologisk uskadelige. Enhver henvisning til hvilken som helst av forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter også en henvisning til et fysiologisk akseptabelt salt derav. Eksempler på fysiologisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter salter avledet fra en passende base, slik som et alkalimetall (f.eks. natrium), et jordalkalimetall (f.eks. magnesium), ammonium og X + 4 (hvor X er C 1 -C 4 -alkyl). Fysiologisk akseptable salter av et hydrogenatom eller en aminogruppe omfatter salter av organiske karboksylsyrer, slik som eddiksyre, benzosyre, melkesyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, malonsyre, eplesyre, isetionsyre, laktobionsyre og ravsyre; slike organiske sulfonsyrer som metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre; og slike uorganiske syrer som

15 saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre. Fysiologisk akseptable salter av en forbindelse med en hydroksygruppe omfatter anionet av forbindelsen i kombinasjon med et egnet kation, slik som a + og X + 4 (hvor X er uavhengig valgt blant H og en C 1 -C 4 - alkylgruppe). For terapeutisk anvendelse vil salter av aktive bestanddeler i forbindelsene ifølge oppfinnelsen være fysiologisk akseptable, det vil si de vil være salter avledet fra en fysiologisk akseptabel syre eller base. Salter av syrer eller baser som ikke er fysiologisk akseptable, kan imidlertid også finne anvendelse f.eks. ved fremstillingen eller rensingen av en fysiologisk akseptabel forbindelse. Alle salter, uansett om de er avledet fra en fysiologisk akseptabel syre eller base, er innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse. "Alkyl" er C 1 -C 18 -hydrokarbon som inneholder normale, sekundære, tertiære eller sykliske karbonatomer. Eksempler er metyl (Me, -CH 3 ), etyl (Et, -CH 2 CH 3 ), 1-propyl (n-pr, n-propyl, -CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-propyl (i-pr, i-propyl, -CH(CH 3 ) 2 ), 1-butyl (n-bu, n-butyl, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-metyl-1-propyl (i-bu, i-butyl, -CH 2 CH(CH 3 ) 2 ), 2-butyl (s-bu, s-butyl, -CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), 2-metyl-2-propyl (t-bu, t-butyl, -C(CH 3 ) 3 ), 1-pentyl (n-pentyl, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-pentyl (-CH(CH 3 )CH 2 CH 2 CH 3 ), 3-pentyl (-CH(CH 2 CH 3 ) 2 ), 2-metyl-2- butyl (-C(CH 3 ) 2 CH 2 CH 3 ), 3-metyl-2-butyl (-CH(CH 3 )CH(CH 3 ) 2 ), 3-metyl-1-butyl (-CH 2 CH 2 CH(CH 3 ) 2 ), 2-metyl-1-butyl (-CH 2 CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), 1-heksyl (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-heksyl (-CH(CH 3 )CH 2 CH 2 -CH 2 CH 3 ), 3-heksyl (-CH(CH 2 CH 3 )(CH 2 CH 2 CH 3 )), 2-metyl-2-pentyl (-C(CH 3 ) 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 3-metyl-2-pentyl (-CH(CH 3 )CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), 4-metyl-2-pentyl (-CH(CH 3 )CH 2 CH(CH 3 ) 2 ), 3-metyl-3-pentyl (-C(CH 3 )(CH 2 CH 3 ) 2 ), 2-metyl-3-pentyl (-CH(CH 2 CH 3 )CH(CH 3 ) 2 ), 2,3-dimetyl-2-butyl (-C(CH 3 ) 2 CH(CH 3 ) 2 ), 3,3-dimetyl-2-butyl (-CH(CH 3 )C(CH 3 ) 3 ). "Alkenyl" er C 2 -C 18 -hydrokarbon som inneholder normale, sekundære, tertiære eller sykliske karbonatomer med minst ett sted med umettethet, det vil si en karbonkarbon-sp 2 -dobbeltbinding. Eksempler omfatter, men er ikke begrenset til, etylen eller vinyl (-CH=CH 2 ), allyl (-CH 2 CH=CH 2 ), syklopentenyl (-C 5 H 7 ), 5-heksenyl (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH=CH 2 ). "Alkynyl" er C 2 -C 18 -hydrokarbon som inneholder normale, sekundære, tertiære eller sykliske karbonatomer med minst ett sted med umettethet, det vil si en karbonkarbon-sp-trippelbinding. Eksempler omfatter, men er ikke begrenset til, acetylen-(-c CH) og propargyl (-CH 2 C CH). "Alkylen" henviser til et mettet, forgrenet eller rettkjedet eller syklisk hydrokarbonradikal med 1-18 karbonatomer, og som har to enverdige radikalsentre avledet ved fjerningen av to hydrogenatomer fra det samme karbonatom eller to forskjellige karbonatomer i et moderalkan. Typiske alkylenradikaler omfatter, men er ikke begrenset til, metylen (-CH 2 -), 1,2-etyl (-CH 2 CH 2 -), 1,3-propyl (-CH 2 CH 2 CH 2 -), 1,4-butyl (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - ) og lignende.

16 "Alkenylen" henviser til et umettet, forgrenet eller rettkjedet eller syklisk hydrokarbonradikal med 2-18 karbonatomer, og som har to enverdige radikalsentre avledet ved fjerningen av to hydrogenatomer fra det samme karbonatom eller to forskjellige karbonatomer i et moderalken. Typiske alkenylenradikaler omfatter, men er ikke begrenset til, 1,2-etylen (-CH=CH-). "Alkynylen" henviser til et umettet, forgrenet eller rettkjedet eller syklisk hydrokarbonradikal med 2-18 karbonatomer, og som har to enverdige radikalsentre avledet ved fjerningen av to hydrogenatomer fra det samme karbonatom eller to forskjellige karbonatomer i et moderalkyn. Typiske alkynylenradikaler omfatter, men er ikke begrenset til, acetylen (-C C-), propargyl (-CH 2 C C-) og 4-pentynyl (-CH 2 CH 2 CH 2 C CH-). "Aryl" betyr et enverdig, aromatisk hydrokarbonradikal med 6-20 karbonatomer avledet ved fjerningen av ett hydrogenatom fra ett enkelt karbonatom i et aromatisk moderringsystem. Typiske arylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, radikaler avledet fra benzen, substituert benzen, naftalen, antracen, bifenyl og lignende. "Arylalkyl" henviser til et asyklisk alkylradikal hvor ett av hydrogenatomene bundet til et karbonatom, vanligvis et terminalt eller sp 3 -karbonatom, er erstattet med et arylradikal. Typiske arylalkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, benzyl, 2-fenyletan-1-yl, naftylmetyl, 2-naftyletan-1-yl, naftobenzyl, 2-naftofenyletan-1-yl og lignende. Arylalkylgruppen omfatter 6-20 karbonatomer, f.eks. har alkylresten, inkludert alkanyl-, alkenyl- eller alkynylgruppene, i arylalkylgruppen 1-6 karbonatomer, og arylresten har 5-14 karbonatomer. "Substituert alkyl", "substituert aryl" og "substituert arylalkyl" betyr henholdsvis alkyl, aryl og arylalkyl, hvor ett eller flere hydrogenatomer uavhengig av hverandre er erstattet med en ikke-hydrogensubstituent. Typiske substituenter omfatter, men er ikke begrenset til, -X, -R, - -, -R, -SR, -S -, -R 2, -R 3, =R, -CX 3, -C, -C, -SC, -=C=, -CS, -, - 2, = 2, - 3, C(=)R, -C(=)R, -C(=)RR, -S(=) 2 -, -S(=) 2 H, -S(=) 2 R, -S(=) 2 R, -S(=) 2 R, -S(=)R, -P(=) 2 RR, -P(=) 2 RR, -P(=)( - ) 2, -P(=)(H) 2, -C(=)R, -C(=)X, -C(S)R, -C()R, -C() -, -C(S)R, -C()SR, -C(S)SR, -C()RR, -C(S)RR, -C(R)RR, hvor hver X uavhengig er et halogen: F, Cl, Br eller I; og hver R er uavhengig -H, alkyl, aryl, heteroring, beskyttelsesgruppe eller prolegemiddelrest. Alkylen-, alkenylen- og alkynylengruppene kan også være substituert på lignende måte. "Heteroring" omfatter, slik det her er brukt, som eksempel og ikke begrensning, de heteroringene som er beskrevet av Paquette, Leo A., Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, ew York, 1968), særlig kapitlene 1, 3, 4, 6, 7 og 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, ew York, 1950 til nå), særlig bindene 13, 14, 16, 19 og 28; og J. Am. Chem. Soc. (1960), 82:5566. Ved én bestemt utførelsesform av oppfinnelsen omfatter "heteroring" en

17 "karboring", som definert her, hvor ett eller flere (f.eks. ett, to, tre eller fire) karbonatomer er blitt erstattet med et heteroatom (f.eks., eller S). Eksempler på heteroringer omfatter som eksempel og ikke begrensning pyridyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl (piperidyl), tiazolyl, tetrahydrotiofenyl, svoveloksidert tetrahydrotiofenyl, pyrimidinyl, furanyl, tienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, tianaftalenyl, indolyl, indolenyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolidonyl, pyrrolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, dekahydrokinolinyl, oktahydroisokinolinyl, azocinyl, triazinyl, 6H-1,2,5-tiadiazinyl, 2H,6H-1,5,2-ditiazinyl, tienyl, tiantrenyl, pyranyl, isobenzofuranyl, kromenyl, xantenyl, fenoksatinyl, 2H-pyrrolyl, isotiazolyl, isoksazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolizinyl, isoindolyl, 3H-indolyl, 1H-indazolyl, purinyl, 4H-kinolizinyl, ftalazinyl, naftyridinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, 4aHkarbazolyl, karbazolyl, -karbolinyl, fenantridinyl, akridinyl, pyrimidinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, furazanyl, fenoksazinyl, isokromanyl, kromanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperazinyl, indolinyl, isoindolinyl, kinuklidinyl, morfolinyl, oksazolidinyl, benzotriazolyl, benzisoksazolyl, oksindolyl, benzoksazolinyl, isatinoyl og bis-tetrahydrofuranyl: Som eksempel og ikke begrensning er karbonbundne heteroringer bundet i stilling 2, 3, 4, 5 eller 6 i et pyridin, stilling 3, 4, 5 eller 6 i et pyridazin, stilling 2, 4, 5 eller 6 i et pyrimidin, stilling 2, 3, 5 eller 6 i et pyrazin, stilling 2, 3, 4 eller 5 i et furan, tetrahydrofuran, tiofuran, tiofen, pyrrol eller tetrahydropyrrol, stilling 2, 4 eller 5 i en oksazol, imidazol eller tiazol, stilling 3, 4 eller 5 i en isoksazol, pyrazol eller isotiazol, stilling 2 eller 3 i et aziridin, stilling 2, 3 eller 4 i et azetidin, stilling 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8 i et kinolin, eller stilling 1, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8 i et isokinolin. Enda mer typisk omfatter karbonbundne heteroringer 2- pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 5-pyridyl, 6-pyridyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 6-pyridazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3- pyrazinyl, 5-pyrazinyl, 6-pyrazinyl, 2-tiazolyl, 4-tiazolyl eller 5-tiazolyl. Som eksempel og ikke begrensning er nitrogenbundne heteroringer bundet i 1- stilling i et aziridin, azetidin, pyrrol, pyrrolidin, 2-pyrrolin, 3-pyrrolin, imidazol, imidazolidin, 2-imidazolin, 3-imidazolin, pyrazol, pyrazolin, 2-pyrazolin, 3-pyrazolin, piperidin, piperazin, indol, indolin, 1H-indazol, 2-stilling i en isoindol eller et isoindolin, 4-stilling i et morfolin og 9-stilling i en karbazol eller et -karbolin. Enda mer vanlig omfatter nitrogenbundne heteroringer 1-aziridyl, 1-azetidyl, 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 1-pyrazolyl og 1-piperidinyl.

18 "Karboring" henviser til en mettet, umettet eller aromatisk ring med 3-7 karbonatomer som en monoring, 7-12 karbonatomer som en biring og opptil ca. 20 karbonatomer som en polyring. Monosykliske karboringer har 3-6 ringatomer, enda mer typisk 5 eller 6 ringatomer. Bisykliske karboringer har 7-12 ringatomer, f.eks. arrangert som et bisyklo[4,5]-, -[5,5]-, -[5,6]- eller -[6,6]-system, eller 9 eller 10 ringatomer arrangert som et bisyklo[5,6]- eller -[6,6]-system. Eksempler på monosykliske karboringer omfatter syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, 1-syklopent-1-enyl, 1-syklopent-2-enyl, 1-syklopent-3- enyl, sykloheksyl, 1-sykloheks-1-enyl, 1-sykloheks-2-enyl, 1-sykloheks-3-enyl, fenyl, spiryl og naftyl. "Linker" eller "link" henviser til en kjemisk rest som omfatter en kovalent binding eller en kjede eller gruppe med atomer som kovalent binder en fosfonatgruppe til et legemiddel. Linkere omfatter deler av substituentene A 1 og A 3, som omfatter slike rester som: repeterende enheter av alkyloksy (f.eks. polyetylenoksy, PEG, polymetylenoksy) og alkylamino (f.eks. polyetylenamino, "Jeffamine"), og disyreester og amider, inkludert suksinat, suksinamid, diglykolat, malonat og kaproamid. Uttrykket "kiral" henviser til molekyler som har evnen til ikke-overlagringsbarhet for speilbildepartneren, mens uttrykket "akiral" henviser til molekyler som er overlagringsbare på speilbildepartneren. Uttrykket "stereoisomerer" henviser til forbindelser som har identisk kjemisk konstitusjon, men atskiller seg med hensyn til ordningen av atomene eller gruppene i rommet. "Diastereomer" henviser til en stereoisomer med to eller flere kiralitetssentre, og hvis molekyler ikke er speilbilder av hverandre. Diastereomerer har forskjellige fysikalske egenskaper, f.eks. smeltepunkter, kokepunkter, spektralegenskaper og reaktiviteter. Blandinger av diastereomerer kan skilles under analytiske fremgangsmåter med høy oppløsning, slik som elektroforese og kromatografi. "Enantiomerer" henviser til to stereoisomerer av en forbindelse som er ikkeoverlagringsbare speilbilder av hverandre. Uttrykket "behandling" eller "behandle", i den utstrekning det vedrører en sykdom eller tilstand, omfatter forhindring av sykdommen eller tilstanden fra å inntre, hemming av sykdommen eller tilstanden, fjerning av sykdommen eller tilstanden og/eller lindring av ett eller flere symptomer på sykdommen eller tilstanden. Stereokjemiske definisjoner og konvensjoner som er brukt her, følger generelt S.P. Parker, red., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984), McGraw-Hill Book Company, ew York; og Eliel, E. og Wilen, S., Stereochemistry of rganic Compounds (1994), John Wiley & Sons, Inc., ew York. Mange organiske forbindelser foreligger i optisk aktive former, det vil si de har evnen til å rotere planet til planpolarisert lys. Ved beskrivelse av en optisk aktiv forbindelse anvendes prefiksene D og L, eller R og S, for å betegne den absolutte konfigurasjon til molekylet rundt dets kirale senter eller sentre. Prefiksene d og l,

19 eller (+) og (-), anvendes for å angi fortegnet for rotasjon av planpolarisert lys ved hjelp av forbindelsen, idet (-) eller l betyr at forbindelsen er levorotatorisk. En forbindelse med prefiks (+) eller d er dekstrorotatorisk. For en bestemt kjemisk struktur er disse stereoisomerene identiske, bortsett fra at de er speilbilder av hverandre. En bestemt stereoisomer kan også henvises til som en enantiomer, og en blanding av slike isomerer kalles ofte en enantiomerblanding. En blanding av enantiomerer i forholdet 50:50 henvises til som en racemisk blanding eller et racemat som kan inntre når det ikke har vært noen stereoutvelgelse eller stereospesifisitet i en kjemisk reaksjon eller fremgangsmåte. Uttrykkene "racemisk blanding" og "racemat" henviser til en ekvimolar blanding av to enantiomerarter uten optisk aktivitet Beskyttelsesgrupper I den foreliggende oppfinnelses sammenheng omfatter beskyttelsesgrupper prolegemiddelrester og kjemiske beskyttelsesgrupper. Beskyttelsesgrupper er tilgjengelige, vanlig kjent og brukt, og anvendes eventuelt til å forhindre bireaksjoner med den beskyttede gruppe under syntesefremgangsmåter, det vil si reaksjonsveier eller metoder for å fremstille forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Avgjørelsen med hensyn til hvilke grupper som skal beskyttes, når det skal gjøres og typen til den kjemiske beskytelsesgruppe "PG" vil stort sett være avhengig av kjemien i reaksjonen som det skal beskyttes mot (f.eks. sure, basiske, oksidative, reduktive eller andre betingelser), og den påtenkte synteseretning. PG-gruppene behøver ikke å være, og er generelt ikke, de samme dersom forbindelsen er substituert med flere PG. Generelt vil PG brukes til å beskytte funksjonelle grupper, slik som karboksyl-, hydroksyl-, tio- eller aminogrupper, og således forhindre bireaksjoner eller for på annen måte å fremme synteseeffektiviteten. Rekkefølgen for avbeskyttelse for å få frie, avbeskyttede grupper er avhengig av den påtenkte synteseretning og reaksjonsbetingelsene som man støter på, og kan forekomme i hvilken som helst rekkefølge, slik som bestemt av fagpersonen. Forskjellige funksjonelle grupper i forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan beskyttes. For eksempel omfatter beskyttelsesgrupper for H-grupper (uansett om det er hydroksyl-, karboksylsyre-, fosfonsyre- eller andre grupper) "eter- eller esterdannende grupper". Eter- eller esterdannende grupper er i stand til å funksjonere som kjemiske beskyttelsesgrupper i syntesereaksjonsskjemaene angitt her. oen hydroksyl- og tiobeskyttelsesgrupper er imidlertid verken eter- eller esterdannende grupper, slik det vil forstås av fagfolk på fagområdet, og er inkludert med amider, omtalt nedenunder. Et svært stort antall hydroksylbeskyttelsesgrupper og amiddannende grupper og tilsvarende kjemiske spaltingsreaksjoner er beskrevet i Protective Groups in rganic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., ew York, 1991, ISB ) ("Greene"). Se også Kocienski, Philip J., Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, ew York, 1994); særlig kapittel 1, Protecting Groups: An verview, s. 1-20;

20 19 5 kapittel 2, Hydroxyl Protecting Groups, s ; kapittel 3, Diol Protecting Groups, s ; kapittel 4, Carboxyl Protecting Groups, s ; kapittel 5, Carbonyl Protecting Groups, s For beskyttelsesgrupper for karboksylsyre-, fosfonsyre-, fosfonat-, sulfonsyre- og andre beskyttelsesgrupper for syrer, se Greene som angitt nedenunder. Slike grupper omfatter som eksempel og ikke begrensning estere, amider, hydrazider og lignende Eter- og esterdannende beskyttelsesgrupper Esterdannende grupper omfatter: (1) fosfonatesterdannende grupper, slik som fosfonamidatestere, fosfortioatestere, fosfonatestere og fosfon-bis-amidater; (2) karboksylesterdannende grupper og (3) svovelesterdannende grupper, slik som sulfonat, sulfat og sulfinat. De eventuelle fosfonatrestene i forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan, men behøver ikke, være prolegemiddelrester, det vil si de kan, eller behøver ikke, være ansvarlig for hydrolytisk eller enzymatisk spalting eller modifikasjon. Bestemte fosfonatrester er stabile under de fleste eller nesten alle metabolske betingelser. For eksempel kan et dialkylfosfonat hvor alkylgruppene har to eller flere karbonatomer, ha akseptabel stabilitet in vivo på grunn av en sakte hydrolysehastighet. Innenfor konteksten fosfonatprolegemiddelrester er et stort antall strukturelt forskjellige prolegemidler blitt beskrevet for fosfonsyrer (Freeman og Ross i Progress in Medicinal Chemistry, 34: (1997), og er inkludert innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse. En eksempelvis fosfonatesterdannende gruppe er fenylkarboringen i understrukturen A 3 med formelen: R 2 P R 1 m1 R 1 R 1 Y 1 R hvor R 1 kan være H eller C 1 -C 12 -alkyl; m1 er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8, og fenylkarboringen er substituert med 0-3 R 2 -grupper. år Y 1 er, dannes en laktatester, og når Y 1 er (R 2 ), (R 2 ) eller ((R 2 ) 2, fås en fosfonamidatester. I sin esterdannende rolle er en beskyttelsesgruppe vanligvis bundet til hvilken som helst sur gruppe, slik som f.eks. og uten begrensning en -C 2 H- eller -C(S)H-gruppe, noe som resulterer i -C 2 R x, hvor R x er definert her. R x omfatter også f.eks. de oppramsede estergrupper i W 95/07920.

21 Eksempler på beskyttelsesgrupper omfatter: C 3 -C 12 -heteroring (beskrevet ovenfor) eller aryl. Disse aromatiske gruppene er eventuelt polysykliske eller monosykliske. Eksempler omfatter fenyl, spiryl, 2- og 3-pyrrolyl, 2- og 3-tienyl, 2- og 4-imidazolyl, 2-, 4- og 5-oksazolyl, 3- og 4-isoksazolyl, 2-, 4- og 5- tiazolyl, 3-, 4- og 5-isotiazolyl, 3- og 4-pyrazolyl, 1-, 2-, 3- og 4-pyridinyl og 1-, 2-, 4- og 5- pyrimidinyl; C 3 -C 12 -heteroring eller aryl substituert med halo, R 1, R 1 --C 1 -C 12 -alkylen, C 1 - C 12 -alkoksy, C, 2, H, karboksy, karboksyester, tiol, tioester, C 1 -C 12 -haloalkyl (1-6 halogenatomer), C 2 -C 12 -alkenyl eller C 2 -C 12 -alkynyl. Slike grupper omfatter 2-, 3- og 4- alkoksyfenyl (C 1 -C 12 -alkyl), 2-, 3- og 4-metoksyfenyl, 2-, 3- og 4-etoksyfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- og 3,5-dietoksyfenyl, 2- og 3-karboetoksy-4-hydroksyfenyl, 2- og 3-etoksy- 4-hydroksyfenyl, 2- og 3-etoksy-5-hydroksyfenyl, 2- og 3-etoksy-6-hydroksyfenyl, 2-, 3- og 4--acetylfenyl, 2-, 3- og 4-dimetylaminofenyl, 2-, 3- og 4-metylmerkaptofenyl, 2-, 3- og 4- halofenyl (inkludert 2-, 3- og 4-fluorfenyl og 2-, 3- og 4-klorfenyl), 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- og 3,5-dimetylfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- og 3,5-biskarboksyetylfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- og 3,5-dimetoksyfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- og 3,5-dihalofenyl (inkludert 2,4-difluorfenyl og 3,5-difluorfenyl), 2-, 3- og 4-haloalkylfenyl (1-5 halogenatomer, C 1 -C 12 -alkyl inkludert 4-trifluormetylfenyl), 2-, 3- og 4-cyanfenyl, 2-, 3- og 4- nitrofenyl, 2-, 3- og 4-haloalkylbenzyl (1-5 halogenatomer, C 1 -C 12 -alkyl inkludert 4- trifluormetylbenzyl og 2-, 3- og 4-triklormetylfenyl og 2-, 3- og 4-triklormetylfenyl), 4-metylpiperidinyl, 3--metylpiperidinyl, 1-etylpiperazinyl, benzyl, alkylsalisylfenyl (C 1 -C 4 - alkyl, inkludert 2-, 3- og 4-etylsalisylfenyl), 2-,3- og 4-acetylfenyl, 1,8-dihydroksynaftyl (- C 10 H 6 -H) og aryloksyetyl [C 6 -C 9 -aryl (inkludert fenoksyetyl)], 2,2'-dihydroksybifenyl, 2-, 3- og 4-,-dialkylaminofenol, -C 6 H 4 CH 2 -(CH 3 ) 2, trimetoksybenzyl, trietoksybenzyl, 2- alkylpyridinyl (C 1-4 -alkyl); ; ; ; C 4 -C 8 -estere av 2-karboksyfenyl; og C 1 -C 4 -alkylen-c 3 -C 6 -aryl (inkludert benzyl, -CH 2 -pyrrolyl, -CH 2 -tienyl, - CH 2 -imidazolyl, -CH 2 -oksazolyl, -CH 2 -isoksazolyl, -CH 2 -tiazolyl, -CH 2 -isotiazolyl, -CH 2 - pyrazolyl, -CH 2 -pyridinyl og -CH 2 -pyrimidinyl) substituert i arylresten med 3-5 halogenatomer eller 1-2 atomer eller grupper valgt fra halogen, C 1 -C 12 -alkoksy (inkludert metoksy og etoksy), cyan, nitro, H, C 1 -C 12 -haloalkyl (1-6 halogenatomer, inkludert - CH 2 CCl 3 ), C 1 -C 12 -alkyl (inkludert metyl og etyl), C 2 -C 12 -alkenyl eller C 2 -C 12 -alkynyl; alkoksyetyl [C 1 -C 6 -alkyl, inkludert -CH 2 -CH 2 --CH 3 (metoksyetyl)]; alkyl substituert med hvilken som helst av gruppene angitt ovenfor for aryl, særlig H, eller med 1-3 halogenatomer (inkludert -CH 3, -CH(CH 3 ) 2, -C(CH 3 ) 3, -CH 2 CH 3, -(CH 2 ) 2 CH 3, -(CH 2 ) 3 CH 3, -(CH 2 ) 4 CH 3,

22 (CH 2 ) 5 CH 3, CH 2 CH 2 F, -CH 2 CH 2 Cl, -CH 2 CF 3 og -CH 2 CCl 3 ); ; --2-propylmorfolino, 2,3-dihydro-6-hydroksyinden, sesamol, katekolmonoester, -CH 2 -C()- (R 1 ) 2, -CH 2 -S()(R 1 ), -CH 2 -S() 2 (R 1 ), -CH 2 -CH(C()CH 2 R 1 )-CH 2 (C()CH 2 R 1 ), kolesteryl, enolpyruvat (HC-C(=CH 2 )-) og glyserol; et 5- eller 6-karbonatomers monosakkarid, disakkarid eller oligosakkarid (3-9 monosakkaridrester); triglyserider, slik som -D- -diglyserider (hvor fettsyrene som utgjør glyseridlipider, generelt er naturlig forekommende mettede eller umettede C 6 -C 26 -, C 6 -C 18 - eller C 6 -C 10 -fettsyrer, slik som linolsyre, laurinsyre, myristinsyre, palmitinsyre, stearinsyre, oljesyre, palmitoleinsyre, linolensyre og lignende fettsyrer), bundet til acyl i moderforbindelsene her gjennom et glyseryloksygen i triglyseridet; fosfolipider bundet til karboksylgruppen gjennom fosfatet i fosfolipidet; ftalidyl (vist i figur 1 i Clayton et al., Antimicrob. Agents Chemo. (1974), 5(6): ; sykliske karbonater. slik som (5-R d -2-okso-1,3-dioksolen-4-yl)metylestere (Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull. (1984), 32(6), ), hvor R d er R 1, R 4 eller aryl; og -CH 2 C() Hydroksylgruppene i forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er eventuelt substituert med en av gruppene III, IV eller V beskrevet i W 94/21604, eller med isopropyl. Tabell A angir eksempler på beskyttelsesgruppeesterrester som f.eks. kan være bundet via oksygen til C()- og P()(-) 2 -grupper. Flere amidater er også vist som er bundet direkte til -C()- eller -P() 2. Estere med formlene 1-5, 8-10 og 16, 17, syntetiseres ved å omsette forbindelsen her som har et fritt hydroksyl, med det tilsvarende halogenid (klorid eller acylklorid og lignende) og,-disykloheksyl--morfolinkarboksamidin (eller en annen base, slik som DBU, trietylamin, CsC 3,,-dimetylanilin og lignende) i DMF (eller et annet oppløsningsmiddel, slik som acetonitril eller -metylpyrrolidon). år forbindelsen som skal beskyttes er et fosfonat, syntetiseres esterne med formlene 5-7, 11, 12, 21 og ved omsetning av alkoholen eller alkoksidsaltet (eller de tilsvarende aminer i tilfellet med slike forbindelser som 13, 14 og 15) med monoklorfosfonatet eller diklorfosfonatet (eller et annet aktivert fosfonat). 35

23 22 Tabell A 1. -CH 2 -C()-(R 1 ) 2 * 10. -CH 2 --C()-C(CH 3 ) CH 2 -S()(R 1 ) 11. -CH 2 -CCl CH 2 -S() 2 (R 1 ) 12. -C 6 H CH 2 --C()-CH 2 -C 6 H H-CH 2 -C()-CH 2 CH kolesteryl 14. -(CH 3 )-CH 2 -C()-CH 2 CH pyridyl 15. -HR etylmorfolino 16. -CH 2 --C()-C 10 H CH 2 --C()-C 6 H CH 2 --C()-CH(CH 3 ) CH 2 --C()-CH 2 CH CH 2 -C#H(C()CH 2 R 1 )-CH 2 -(C()CH 2 R 1 )* -CH 2 C() H 21. H H H H 22. -CH 2 --C() 23. -CH 2 CH CH 3 ()C 15 CH 3 CH 2 ()C -CH 2 CH 3 CH CH 3 # - kiralt senter er (R), (S) eller racemat 20 Andre estere som er egnet for anvendelse her, er beskrevet i EP Beskyttelsesgrupper omfatter også "dobbeltester"-dannende profunksjonaliteter, slik som -CH 2 C()CH 3, 25, -CH 2 SCCH 3, -CH 2 C(CH 3 ) 2 eller alkyl- eller arylacyloksyalkyl- grupper med formelen -CH(R 1 eller W 5 )((C)R 37 ) eller CH(R 1 eller W 5 )((C)R 38 ) (bundet til oksygen i den sure gruppen), hvor R 37 og R 38 er alkyl-, aryl- eller alkylarylgrupper (se US patentskrift nr ). R 37 og R 38 er ofte voluminøse grupper, slik som forgrenet alkyl, ortosubstituert aryl, metasubstituert aryl eller kombinasjoner derav, inkludert normale, sekundære, iso- og tertiære alkyler med 1-6 karbonatomer. Et eksempel

24 23 er pivaloyloksymetylgruppen. Disse er av særlig anvendelse med prolegemidler for oral administrering. Eksempler på slike nyttige beskyttelsesgrupper er alkylacyloksymetylestere og deres derivater, inkludert -CH(CH 2 CH 2 CH 3 )C()C(CH 3 ) 3, , -CH 2 C()C 10 H 15, -CH 2 C()C(CH 3 ) 3, -CH(CH 2 CH 3 )- C()C(CH 3 ) 3, -CH(CH(CH 3 ) 2 )C()C(CH 3 ) 3, -CH 2 C()CH 2 CH(CH 3 ) 2, -CH 2 -C()C 6 H 11, -CH 2 C()C 6 H 5, -CH 2 C()C 10 H 15, -CH 2 C()CH 2 CH 3, -CH 2 C()CH(CH 3 ) 2, -CH 2 C()C(CH 3 ) 3 og -CH 2 C()CH 2 C 6 H 5. Ved noen utførelsesformer er den beskyttede syregruppe en ester av syregruppen, og er resten av en hydroksylholdig funksjonalitet. Ved andre utførelsesformer brukes en aminoforbindelse til å beskytte syrefunksjonaliteten. Restene av egnede hydroksyl- eller aminoholdige funksjonaliteter er angitt ovenfor eller finnes i W 95/ Av særlig interesse er restene av aminosyrer, aminosyreestere, polypeptider eller arylalkoholer. Typiske aminosyre-, polypeptid- og karboksylforestrede aminosyrerester er beskrevet på sidene og i relatert tekst i W 95/07920 som gruppene L1 eller L2. W 95/07920 beskriver uttrykkelig amidatene av fosfonsyrer, men det vil forstås at slike amidater dannes med hvilken som helst av syregruppene angitt her og aminosyrerestene angitt i W 95/ Typiske estere for beskyttelse av syrefunksjonaliteter er også beskrevet i W 95/07920, idet igjen må forstås at de samme esterne kan dannes med syregruppene angitt her som med fosfonatet i W 95/ Typiske estergrupper er definert i det minste i W 95/07920, sidene (under R 31 eller R 35 ), tabellen på side 105 og sidene (som R). Av særlig interesse er estere av usubstituert aryl, slik som fenyl, eller arylalkyl, slik som benzyl, eller hydroksy-, halo-, alkoksy-, karboksy- og/eller alkylesterkarboksysubstituert aryl eller alkylaryl, spesielt fenyl, ortoetoksyfenyl eller C 1 -C 4 - alkylesterkarboksyfenyl (salisylat-c 1 -C 12 -alkylestere). De beskyttede syregruppene, særlig når esterne eller amidene ifølge W 95/07920 anvendes, er anvendbare som prolegemidler for oral administrering. Det er imidlertid ikke av avgjørende betydning at syregruppen beskyttes for at forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen skal bli administrert effektivt via den orale vei. år forbindelsene ifølge oppfinnelsen som har beskyttede grupper, særlig aminosyreamidater eller substituerte og usubstituerte arylestere, administreres systemisk eller oralt, er de i stand til hydrolytisk spalting in vivo, hvorved den frie syre fås. Én eller flere av de sure hydroksylgruppene beskyttes. Dersom mer enn én sur hydroksylgruppe beskyttes, anvendes den samme eller en annen beskyttelsesgruppe, f.eks.

25 kan esterne være forskjellige eller de samme, eller det kan anvendes et blandet amidat og en ester. Typiske hydroksybeskyttelsesgrupper beskrevet av Greene (s ) omfatter substituerte metyl- og alkyletere, substituerte benzyletere, silyletere, estere, inkludert sulfonsyreestere, og karbonater, for eksempel: etere (metyl, t-butyl, allyl); substituerte metyletere (metoksymetyl, metyltiometyl, t-butyltiometyl (fenyldimetylsilyl)metoksymetyl, benzyloksymetyl, p-metoksybenzyloksymetyl (4-metoksyfenoksy)metyl, guaiakolmetyl, t-butoksymetyl, 4-pentenyloksymetyl, siloksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2,2,2-trikloretoksymetyl, bis(2-kloretoksy)metyl, 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl, tetrahydropyranyl, 3-bromtetrahydropyranyl, tetrahydroptiopyranyl, 1-metoksysykloheksyl, 4-metoksytetrahydropyranyl, 4-metoksytetrahydrotiopyranyl, 4-metoksytetrahydroptiopyranyl, S,S-dioksido, 1-[(2-klor- 4-metyl)fenyl]-4-metoksypiperidin-4-yl, 1,4-dioksan-2-yl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofuranyl, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahydro-7,8,8-trimetyl- 4,7-metanobenzofuran-2-yl); substituerte etyletere (1-etoksyetyl, 1-(2-kloretoksy)etyl, 1-metyl-1- metoksyetyl, 1-metyl-1-benzyloksyetyl, 1-metyl-1-benzyloksy-2-fluoretyl, 2,2,2-trikloretyl, 2-trimetylsilyletyl, 2-(fenylselenyl)etyl); p-klorfenyl, p-metoksyfenyl, 2,4-dinitrofenyl, benzyl; substituerte benzyletere (p-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-halobenzyl, 2,6a-diklorbenzyl, p-cyanobenzyl, p-fenylbenzyl, 2- og 4-pikolyl, 3-metyl-2-pikolyl--oksido, difenylmetyl, p,p'-dinitrobenzhydryl, 5a-dibenzosuberyl, trifenylmetyl, -naftyldifenylmetyl, p-metoksyfenyldifenylmetyl, di(p-metoksyfenyl)fenylmetyl, tri(pmetoksyfenyl)metyl, 4-(4'-bromfenacyloksy)fenyldifenylmetyl, 4,4',4''- tris(4,5-diklorftalimidofenyl)metyl, 4,4',4''-tris(levulinoyloksyfenyl)metyl, 4,4',4''-tris(benzoyloksyfenyl)metyl, 3-(imidazol-1-ylmetyl)bis(4',4''- dimetoksyfenyl)metyl, 1,1-bis(4-metoksyfenyl)-1'-pyrenylmetyl, 9-antryl, 9-(9-fenyl)xantenyl, 9-(9-fenyl-10-okso)antryl, 1,3-benzoditiolan-2-yl, benzisotiazolyl-s,s-dioksido); silyletere (trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, dimetylisopropylsilyl, dietylisopropylsilyl, dimetylheksylsilyl, t-butyldimetylsilyl, t-butyldifenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, trifenylsilyl, difenylmetylsilyl, t-butylmetoksyfenylsilyl); estere (formiat, benzoylformiat, acetat, kloracetat, dikloracetat, trikloracetat, trifluoracetat, metoksyacetat, trifenylmetoksyacetat, fenoksyacetat, p-klorfenoksyacetat, p-polyfenylacetat, 3-fenylpropionat, 4-oksopentanoat

26 (levulinat), 4,4-(etylenditio)pentanoat, pivaloat, adamantoat, krotonat, 4- metoksykrotonat, benzoat, p-fenylbenzoat, 2,4,6-trimetylbenzoat (mesitoat)); karbonater (metyl-, 9-fluorenylmetyl-, etyl-, 2,2,2-trikloretyl-, 2-(trimetylsilyl)etyl-, 2-(fenylsulfonyl)etyl-, 2-(trifenylfosfonio)etyl-, isobutyl-, vinyl-, allyl-, p-nitrofenyl-, benzyl-, p-metoksybenzyl-, 3,4-dimetoksybenzyl-, o-nitrobenzyl-, p-nitrobenzyl-, S-benzyltio-, 4-etoksy-1-naftyl-, metylditiokarbonat); grupper med assistert spalting (2-jodbenzoat, 4-azidobutyrat, 4-nitro-4- metylpentanoat, o-(dibrommetyl)benzoat, 2-formylbenzensulfonat, 2-(metyltiometoksy)etylkarbonat, 4-(metyltiometoksy)butyrat, 2-(metyltiometoksymetyl)benzoat); forskjellige estere (2,6-diklor-4-metylfenoksyacetat, 2,6-diklor-4-(1,1,3,3-tetrametylbutyl)fenoksyacetat, 2,4-bis-(1,1- dimetylpropyl)fenoksyacetat, klordifenylacetat, isobutyrat, monosuksinat, (E)-2-metyl-2-butenoat (tigloat), o-(metoksykarbonyl)benzoat, p-polybenzoat, -naftoat, nitrat, alkyl-,,','-tetrametylfosfordiamidat, -fenylkarbamat, borat, dimetylfosfinotioyl, 2,4-dinitrofenylsulfenat); og sulfonater (sulfat, metansulfonat (mesylat), benzylsulfonat, tosylat). Typiske 1,2-diolbeskyttelsesgrupper (således generelt hvor to H-grupper regnes sammen med beskyttelsesfunksjonaliteten) er beskrevet av Greene, på sidene , og omfatter sykliske acetaler og ketaler (metylen, etyliden, 1-t-butyletyliden, 1-fenyletyliden (4-metoksyfenyl)etyliden, 2,2,2-trikloretyliden, acetonid (isopropyliden), syklopentyliden, sykloheksyliden, sykloheptyliden, benzyliden, p-metoksybenzyliden, 2,4-dimetoksybenzyliden, 3,4-dimetoksybenzyliden, 2-nitrobenzyliden); sykliske ortoestere (metoksymetylen, etoksymetylen, dimetoksymetylen, 1-metoksyetyliden, 1-etoksyetylidin, 1,2-dimetoksyetyliden, -metoksybenzyliden, 1-(,-dimetylamino)etylidenderivater, -(,-dimetylamino)benzylidenderivat, 2-oksasyklopentyliden); silylderivater (di-t-butylsilylengruppe, 1,3-(1,1,3,3-tetraisopropyldisiloksanyliden) og tetra-t-butoksydisiloksan-1,3- diyliden), sykliske karbonater, sykliske borater, etylborat og fenylborat. Mer typisk omfatter 1,2-diolbeskyttelsesgrupper dem vist i tabell B, enda mer typisk epoksider, acetonider, sykliske ketaler og arylacetaler. Tabell B

27 26 S S R 9 P R 9 R 9 S R 9 R 9 P hvor R 9 er C 1 -C 6 -alkyl Aminobeskyttelsesgrupper Et annet sett av beskyttelsesgrupper omfatter hvilken som helst av de typiske aminobeskyttelsesgruppene som er beskrevet av Greene på sidene De omfatter: karbamater (metyl og etyl, 9-fluorenylmetyl, 9-(2-sulfo)fluorenylmetyl, 9-(2,7-dibrom)fluorenylmetyl, 2,7-di-t-butyl-[9-(10,10-diokso- 10,10,10,10-tetrahydrotioksantyl)]metyl, 4-metoksyfenacyl); substituert etyl (2,2,2-trikloretyl, 2-trimetylsilyletyl, 2-fenyletyl, 1-(1- adamantyl)-1-metyletyl, 1,1-dimetyl-2-haloetyl, 1,1-dimetyl-2,2- dibrometyl, 1,1-dimetyl-2,2,2-trikloretyl, 1-metyl-1-(4-bifenylyl)etyl, 1- (3,5-di-t-butylfenyl)-1-metyletyl, 2-(2'- og 4'-pyridyl)etyl, 2-(,disykloheksylkarboksamido)etyl, t-butyl, 1-adamantyl, vinyl, allyl, 1-isopropylallyl, cinnamyl, 4-nitrocinnamyl, 8-kinolyl, -hydroksypiperidinyl, alkylditio, benzyl, p-metoksybenzyl, p-nitrobenzyl, p-brombenzyl, p-klorbenzyl, 2,4-diklorbenzyl, 4-metylsulfinylbenzyl, 9-antrylmetyl, difenylmetyl); grupper med assistert spalting (2-metyltioetyl, 2-metylsulfonyletyl, 2-(ptoluensulfonyl)etyl, [2-(1,3-ditianyl)]metyl, 4-metyltiofenyl, 2,4-dimetyltiofenyl, 2-fosfonioetyl, 2-trifenylfosfonioisopropyl, 1,1-dimetyl-2-cyanetyl, m-klor-p-acyloksybenzyl, p-(dihydroksyboryl)benzyl, 5-benzisoksazolylmetyl, 2-(trifluormetyl)-6-kromonylmetyl); grupper med evne til fotolytisk spalting (m-nitrofenyl, 3,5-dimetoksybenzyl, o-nitrobenzyl, 3,4-dimetoksy-6-nitrobenzyl, fenyl(o-nitrofenyl)- metyl); derivater av ureatype (fenotiazinyl-(10)-karbonyl, '-ptoluensulfonylaminokarbonyl, '-fenylaminotiokarbonyl); forskjellige karbamater (t-amyl, S-benzyltiokarbamat, p-cyanbenzyl, syklobutyl, sykloheksyl, syklopentyl, syklopropylmetyl, p-decyloksybenzyl, diisopropylmetyl, 2,2-dimetoksykarbonylvinyl, o-(,-dimetyl-

28 karboksamido)benzyl, 1,1-dimetyl-3-(,-dimetylkarboksamido)propyl, 1,1-dimetylpropynyl, di-(2-pyridyl)metyl, 2-furanylmetyl, 2-jodetyl, isobornyl, isobutyl, isonikotinyl, p-(p'-metoksyfenylazo)benzyl, 1- metylsyklobutyl, 1-metylsykloheksyl, 1-metyl-1-syklopropylmetyl, 1-metyl- 1-(3,5-dimetoksyfenyl)etyl, 1-metyl-1-(p-fenylazofenyl)etyl, 1-metyl-1- fenyletyl, 1-metyl-1-(4-pyridyl)etyl, fenyl, p-(fenylazo)benzyl, 2,4,6-tri-tbutylfenyl, 4-(trimetylammonium)benzyl, 2,4,6-trimetylbenzyl); amider (-formyl, -acetyl, -kloracetyl, -trikloracetyl, -trifluoracetyl, -fenylacetyl, -3-fenylpropionyl, -pikolinoyl, -3-pyridylkarboksamid, - benzoylfenylalanyl, -benzoyl, -p-fenylbenzoyl); amider med assistert spalting (-o-nitrofenylacetyl, -o-nitrofenoksyacetyl, -acetoacetyl, ('-ditiobenzyloksykarbonylamino)acetyl, -3-(phydroksyfenyl)propionyl, -3-(o-nitrofenyl)propionyl, -2-metyl-2-(onitrofenoksy)propionyl, -2-metyl-2-(o-fenylazofenoksy)propionyl, -4- klorbutyryl, -3-metyl-3-nitrobutyryl, -o-nitrocinnamoyl, -acetylmetionin, -o-nitrobenzoyl, -o-(benzoyloksymetyl)benzoyl, 4,5-difenyl-3- oksazolin-2-on); sykliske imidderivater (-ftalimid, -ditiasuksinoyl, -2,3-difenylmaleoyl, -2,5-dimetylpyrrolyl, -1,1,4,4-tetrametyldisilylazasyklopentanaddisjonsprodukt, 5-substituert 1,3-dimetyl-1,3,5-triazasykloheksan-2-on, 5-substituert 1,3-dibenzyl-1,3-5-triazasykloheksan-2-on, 1-substituert 3,5- dinitro-4-pyridonyl); -alkyl- og -arylaminer (-metyl, -allyl, -[2-(trimetylsilyl)- etoksy]metyl, -3-acetoksypropyl, -(1-isopropyl-4-nitro-2-okso-3- pyrrolin-3-yl), kvaternære ammoniumsalter, -benzyl, -di(4-metoksyfenyl)metyl, -5-dibenzosuberyl, -trifenylmetyl, -(4-metoksyfenyl)difenylmetyl, -9-fenylfluorenyl, -2,7-diklor-9-fluorenylmetylen, - ferrocenylmetyl, -2-pikolylamin-'-oksid); iminderivater (-1,1-dimetyltiometylen, -benzyliden, -p-metoksybenzyliden, -difenylmetylen, -[(2-pyridyl)mesityl]metylen,,','- dimetylaminometylen,,'-isopropyliden, -p-nitrobenzyliden, -salisyliden, -5-klorsalisyliden, -(5-klor-2-hydroksyfenyl)fenylmetylen, - sykloheksyliden); enaminderivater (-(5,5-dimetyl-3-okso-1-sykloheksenyl)); -metallderivater (-boranderivater, -difenylborsyrederivater, -[fenyl- (pentakarbonylkrom- eller -wolfram)]karbenyl, -kobber- eller - sinkchelat); --derivater (-nitro, -nitroso, -oksid);

29 P-derivater (-difenylfosfinyl, -dimetyltiofosfinyl, -difenyltiofosfinyl, -dialkylfosforyl, -dibenzylfosforyl, -difenylfosforyl); -Si-derivater, -S-derivater og -sulfenylderivater (-benzensulfenyl, - o-nitrobenzensulfenyl, -2,4-dinitrobenzensulfenyl, -pentaklorbenzensulfenyl, -2-nitro-4-metoksybenzensulfenyl, -trifenylmetylsulfenyl, -3-nitropyridinsulfenyl); og -sulfonylderivater (-p-toluensulfonyl, - benzensulfonyl, -2,3,6-trimetyl-4-metoksybenzensulfonyl, -2,4,6-trimetoksybenzensulfonyl, -2,6-dimetyl-4-metoksybenzensulfonyl, - pentametylbenzensulfonyl, -2,3,5,6-tetrametyl-4-metoksybenzensulfonyl, -4-metoksybenzensulfonyl, -2,4,6-trimetylbenzensulfonyl, -2,6-dimetoksy-4-metylbenzensulfonyl, -2,2,5,7,8-pentametylkroman-6- sulfonyl, -metansulfonyl, - -trimetylsilyletansulfonyl, -9-antracensulfonyl, -4-(4',8'-dimetoksynaftylmetyl)benzensulfonyl, -benzylsulfonyl, -trifluormetylsulfonyl, -fenacylsulfonyl). Mer typisk omfatter beskyttede aminogrupper karbamater og amider, enda mer typisk HC()R 1 eller -=CR 1 (R 1 ) 2. En annen beskyttelsesgruppe som også er anvendbar som et prolegemiddel for amino eller -H(R 5 ), er: W 6 20 Se f.eks. Alexander, J. et al. (1996), J. med. Chem., 39: Aminosyre- og polypeptidbeskyttelsesgruppe og konjugater En aminosyre- eller polypeptidbeskyttelsesgruppe for en forbindelse ifølge oppfinnelsen har formelen R 15 HCH(R 16 )C()-, hvor R 15 er H, en aminosyre- eller polypeptidrest, eller R 5, og R 16 er som definert nedenunder. R 16 er lavere alkyl eller lavere alkyl(c 1 -C 6 ) substituert med amino, karboksyl, amid, karboksylester, hydroksyl, C 6 -C 7 -aryl, guanidinyl, imidazolyl, indolyl, sulfhydryl, sulfoksid og/eller alkylfosfat. R 10 danner også sammen med aminosyren - en prolinrest (R 10 = -CH 2 ) 3 -). R 10 er imidlertid generelt sidegruppen i en naturlig forekommende aminosyre, slik som H, -CH 3, -CH(CH 3 ) 2, -CH 2 -CH(CH 3 ) 2, -CHCH 3 -CH 2 -CH 3, -CH 2 -C 6 H 5, -CH 2 CH 2 -S-CH 3, -CH 2 H, -CH(H)-CH 3, -CH 2 -SH, -CH 2 -C 6 H 4 H, -CH 2 -C-H 2, -CH 2 -CH 2 -C- H 2, -CH 2 -CH, -CH 2 -CH 2 -CH, -(CH 2 ) 4 -H 2 og -(CH 2 ) 3 -H-C(H 2 )-H 2. R 10 omfatter også 1-guanidinoprop-3-yl, benzyl, 4-hydroksybenzyl, imidazol-4-yl, indol-3-yl, metoksyfenyl og etoksyfenyl.

30 Et annet sett av beskyttelsesgrupper omfatter resten av en aminoholdig forbindelse, særlig en aminosyre, et polypeptid, en beskyttelsesgruppe, -HS 2 R, -HC()R, -(R) 2, -H 2 eller H(R)(H), hvor f.eks. en karboksylsyre omsettes, det vil si kobles, med aminet slik at det dannes et amid, som i -C()R 2. En fosfonsyre kan omsettes med aminet slik at det dannes et fosfonamidat, som i -P()(R)(R 2 ). Generelt har aminosyrer formelen R 17 C()CH(R 16 )H-, hvor R 17 er -H, -R, en aminosyre- eller en polypeptidrest. Aminosyrer er forbindelser med lav molekylvekt, i størrelsesorden mindre enn ca dalton, og som inneholder minst én amino- eller iminogruppe og minst én karboksylgruppe. Generelt vil aminosyrene bli funnet i naturen, det vil si de kan påvises i biologisk materiale, slik som bakterier eller andre mikrober, planter, dyr eller mennesker. Egnede aminosyrer er vanligvis alfa-aminosyrer, det vil si forbindelser som er kjennetegnet ved ett amino- eller iminonitrogenatom atskilt fra karbonatomet i én karboksylgruppe med et enkeltsubstituert eller usubstituert alfa-karbonatom. Av særlig interesse er hydrofobe rester, slik som mono- eller dialkyl- eller arylaminosyrer, sykloalkylaminosyrer og lignende. Disse restene bidrar til cellepermeabilitet ved å øke fordelingskoeffisienten for moderlegemidlet. Vanligvis inneholder resten ikke en sulfhydryleller guanidinosubstituent. aturlig forekommende aminosyrerester er de restene som finnes naturlig i planter, dyr eller mikrober, spesielt proteiner derav. Polypeptider vil mest vanlig være sammensatt i det vesentlige av slike naturlig forekommende aminosyrerester. Disse aminosyrene er glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, serin, treonin, cystein, metionin, glutaminsyre, asparaginsyre, lysin, hydroksylysin, arginin, histidin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, prolin, asparagin, glutamin og hydroksyprolin. I tillegg er også unaturlige aminosyrer, f.eks. valanin, fenylglysin og homoarginin, inkludert. Det kan også anvendes vanlige, ikke genkodede aminosyrer ved den foreliggende oppfinnelse. Alle aminosyrene som anvendes ved den foreliggende oppfinnelse, kan enten være den D- eller L-optiske isomer. I tillegg er også andre peptidomimetika anvendbare ved den foreliggende oppfinnelse. For en generell oversikt, se Spatola, A.F. i Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides and Proteins, B. Weinstein, red., Marcel Dekker, ew York, s. 267 (1983). år beskyttelsesgrupper er enkle aminosyrerester eller polypeptider, er de eventuelt substituert i R 3 med substituentene A 1, A 2 eller A 3 i en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Disse konjugatene fremstilles ved å danne en amidbinding mellom en karboksylgruppe og aminosyren (eller f.eks. C-terminal aminosyre i et polypeptid). Likeledes dannes konjugater mellom R 3 og en aminogruppe i en aminosyre eller et polypeptid. Generelt amideres bare ett av hvilke som helst steder i modermolekylet med en aminosyre, som beskrevet her, selv om det er innenfor omfanget av denne oppfinnelsen å innføre aminosyrer i mer enn ett tillatt sted. Vanligvis amideres en karboksylgruppe i R 3 med en aminosyre. Generelt bindes -amino- eller -karboksylgruppen i aminosyren eller den terminale amino- eller karboksylgruppe i et polypeptid til moderfunksjonalitetene, det vil si

31 karboksyl- eller aminogrupper i aminosyresidekjedene brukes generelt ikke til å danne amidbindingene med moderforbindelsen (selv om disse gruppene kan behøve å være beskyttet under syntese av konjugatene, som beskrevet nærmere nedenunder). år det gjelder de karboksylholdige sidekjeder i aminosyrer eller polypeptider, vil det forstås at karboksylgruppen eventuelt vil være blokkert, f.eks. ved hjelp av R 1, forestret med R 5 eller amidert. Likeledes vil aminosyresidekjedene R 16 eventuelt være blokkert med R 1 eller substituert med R 5. Slike ester- eller amidbindinger med sidekjedeamino- eller -karboksylgrupper, som esterne eller amidene med modermolekylet, er eventuelt hydrolyserbare in vivo eller in vitro under sure (ph < 3) eller basiske (ph > 10) betingelser. Alternativt er de i det vesentlige stabile i mage- og tarmkanalen hos mennesker, men hydrolyseres enzymatisk i blod eller i intracellulære miljøer. Esterne eller aminosyre- eller polypeptidamidatene er også anvendbare som mellomprodukter for fremstillingen av modermolekylet som inneholder frie amino- eller karboksylgrupper. Den frie syren eller basen i moderforbindelsen dannes f.eks. lett fra esterne eller aminosyre- eller polypeptidkonjugatene ifølge denne oppfinnelsen ved hjelp av vanlige hydrolysefremgangsmåter. år en aminosyrerest inneholder ett eller flere kirale sentre, kan det anvendes hvilke som helst av D-, L-, meso-, treo- eller erytroracematene (alt etter hva som er passende), skalematene eller blandingene derav. Generelt er D-isomerene anvendbare dersom mellomproduktene skal hydrolyseres ikke-enzymatisk (som ville være tilfellet når amidene anvendes som kjemiske mellomprodukter for de frie syrene eller frie aminene). På den annen side er L-isomerer mer allsidige, ettersom de kan være mottakelige for både ikke-enzymatisk og enzymatisk hydrolyse, og transporteres mer effektivt ved hjelp av aminosyre- eller dipeptidyltransportsystemer i mage- og tarmkanalen. Eksempler på egnede aminosyrer hvis rester er representert ved R x eller R y, omfatter de følgende: glysin; aminopolykarboksylsyrer, f.eks. asparaginsyre, -hydroksyasparaginsyre, glutaminsyre, -hydroksyglutaminsyre, -metylasparaginsyre, -metylglutaminsyre,, dimetylasparaginsyre, -hydroksyglutaminsyre,, -dihydroksyglutaminsyre, -fenylglutaminsyre, -metylenglutaminsyre, 3-aminoadipinsyre, 2-aminopimelinsyre, 2- aminosuberinsyre og 2-aminosebacinsyre; aminosyreamider, slik som glutamin og asparagin; polyamino- eller flerbasiske monokarboksylsyrer, slik som arginin, lysin, - aminoalanin, -aminobutyrin, ornitin, citrullin, homoarginin, homocitrullin, hydroksylysin, allohydroksylysin og diaminosmørsyre; andre basiske aminosyrerester, slik som histidin;

32 diaminodikarboksylsyrer, slik som, '-diaminoravsyre,, '-diaminoglutarsyre,, '-diaminoadipinsyre,, '-diaminopimelinsyre,, '-diamino- -hydroksypimelinsyre,, '- diaminosuberinsyre,, '-diaminoazelainsyre og, '-diaminosebacinsyre; iminosyrer, slik som prolin, hydroksyprolin, allohydroksyprolin, -metylprolin, pipekolinsyre, 5-hydroksypipekolinsyre og azetidin-2-karboksylsyre; en mono- eller dialkylaminosyre (vanligvis C 1 -C 8, forgrenet eller normal), slik som alanin, valin, leucin, allylglysin, butyrin, norvalin, norleucin, heptylin, -metylserin, - amino- -metyl- -hydroksyvalerinsyre, -amino- -metyl-δ-hydroksyvalerinsyre, -amino- metyl-ε-hydroksykapronsyre, isovalin, -metylglutaminsyre, -aminoisosmørsyre, - aminodietyleddiksyre, -aminodiisopropyleddiksyre, -amino-di-n-propyleddiksyre, -aminodiisobutyleddiksyre, -amino-di-n-butyleddiksyre, -aminoetylisopropyleddiksyre, -aminon-propyleddiksyre, -aminodiisoamyleddiksyre, -metylasparaginsyre, -metylglutaminsyre, 1-aminosyklopropan-1-karboksylsyre, isoleucin, alloisoleucin, tert.-leucin, -metyltryptofan og -amino- -etyl- -fenylpropionsyre; -fenylserinyl; alifatiske -amino- -hydroksysyrer, slik som serin, -hydroksyleucin, - hydroksynorleucin, -hydroksynorvalin og -amino- -hydroksystearinsyre; -Amino, -, -, δ- eller ε-hydroksysyrer, slik som homoserin, δ-hydroksynorvalin, -hydroksynorvalin og ε-hydroksynorleucinrester; kanavin og kanalin; - hydroksyornitin; 2-heksosaminsyrer, slik som D-glukosaminsyre eller D-galaktosaminsyre; -amino- -tioler, slik som penicillamin, -tiolnorvalin eller -tiolbutyrin; andre svovelholdige aminosyrerester, inkludert cystein, homocystein, -fenylmetionin, metionin, S-allyl-L-cysteinsulfoksid, 2-tiolhistidin, cystationin og tioletere av cystein eller homocystein; fenylalanin, tryptofan og ringsubstituerte -aminosyrer, slik som fenyl- eller sykloheksylaminosyrene -aminofenyleddiksyre, -aminosykloheksyleddiksyre og -amino- -sykloheksylpropionsyre; fenylalaninanaloger og derivater som omfatter aryl-, lavere alkyl-, hydroksy-, guanidino-, oksyalkyleter-, nitro-, svovel- eller halosubstituert fenyl (f.eks. tyrosin, metyltyrosin og o-klor-, p-klor-, 3,4-diklor, o-, m- eller p-metyl-, 2,4,6-trimetyl-, 2-etoksy-5-nitro-, 2-hydroksy-5-nitro- og p-nitrofenylalanin); furyl-, tienyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, purinyl- eller naftylalaniner; og tryptofananaloger og derivater som omfatter kynurenin, 3-hydroksykynurenin, 2-hydroksytryptofan og 4-karboksytryptofan; -aminosubstituerte aminosyrer, inkludert sarkosin (-metylglysin), - benzylglysin, -metylalanin, -benzylalanin, -metylfenylalanin, -benzylfenylalanin, - metylvalin og -benzylvalin; og -hydroksy- og substituerte -hydroksyaminosyrer, inkludert serin, treonin, allotreonin, fosfoserin og fosfotreonin.

33 Polypeptider er polymerer av aminosyrer hvor en karboksylgruppe i én aminosyremonomer er bundet til en amino- eller iminogruppe i den neste aminosyremonomer ved hjelp av en amidbinding. Polypeptider omfatter dipeptider, polypeptider med lav molekylvekt (ca dalton) og proteiner. Proteiner inneholder eventuelt 3, 5, 10, 50, 75, 100 eller flere rester, og er passende i det vesentlige sekvenshomologe med human-, dyre-, plante- eller mikrobeproteiner. De omfatter enzymer (f.eks. hydrogenperoksidase) samt immunogener, slik som KLH, eller antistoffer eller proteiner av hvilken som helst type som man ønsker å fremkalle en immunrespons mot. Typen og identiteten til polypeptidet kan variere bredt. Polypeptidamidatene er anvendbare som immunogener ved frembringelse av antistoffer mot enten polypeptidet (dersom det ikke er immunogent i dyret som det administreres til) eller mot epitopene på resten av forbindelsen ifølge denne oppfinnelsen. Antistoffer som er i stand til å binde seg til moder-ikke-peptidylforbindelsen, brukes til å skille moderforbindelsen fra blandinger, f.eks. ved diagnose eller fremstilling av moderforbindelsen. Konjugatene av moderforbindelse og polypeptid er generelt mer immunogene enn polypeptidene hos nært homologe dyr, og gjør derfor polypeptidet mer immunogent for å lette frembringelse av antistoffer mot det. Følgelig kan polypeptidet eller proteinet ikke behøve å være immunogent hos et dyr som vanligvis brukes til å frembringe antistoffer, f.eks. kanin, mus, hest eller rotte, men sluttproduktkonjugatet bør være immunogent hos minst ett slikt dyr. Polypeptidet inneholder eventuelt et peptidolytisk enzymspaltingssete i peptidbindingen mellom den første og andre resten ved siden av det sure heteroatomet. Slike spaltingsseter er flankert av enzymatiske gjenkjennelsesstrukturer, f.eks. en bestemt sekvens av rester gjenkjent av et peptidolytisk enzym. Peptidolytiske enzymer for spalting av polypeptidkonjugatene ifølge denne oppfinnelsen er godt kjent, og omfatter særlig karboksypeptidaser. Karboksypeptidaser fordøyer polypeptider ved å fjerne C-terminale rester, og er i mange tilfeller spesifikke for bestemte C-terminale sekvenser. Slike enzymer og deres substratbehov generelt er godt kjent. For eksempel er et dipeptid (som har et bestemt par rester og en fri karboksylende) kovalent bundet gjennom -aminogruppen til fosfor- eller karbonatomene i forbindelsene her. I utførelsesformer hvor W 1 er fosfonat, forventes det at dette peptidet vil bli spaltet ved hjelp av det passende peptidolytiske enzym og etterlate karboksylgruppen i den proksimale aminosyrerest til autokatalytisk å spalte fosfonoamidatbindingen. Egnede dipeptidylgrupper (betegnet ved hjelp av deres enbokstavkode) er AA, AR, A, AD, AC, AE, AQ, AG, AH, AI, AL, AK, AM, AF, AP, AS, AT, AW, AY, AV, RA, RR, R, RD, RC, RE, RQ, RG, RH, RI, RL, RK, RM, RF, RP, RS, RT, RW, RY, RV, A, R,, D, C, E, Q, G, H, I, L, K, M, F, P, S, T, W, Y, V, DA, DR, D, DD, DC, DE, DQ, DG, DH, DI, DL, DK, DM, DF, DP, DS, DT, DW, DY, DV, CA, CR, C, CD, CC, CE, CQ, CG, CH, CI, CL, CK, CM, CF, CP, CS, CT, CW, CY, CV, EA, ER, E, ED, EC, EE, EQ, EG, EH, EI, EL, EK, EM, EF, EP, ES, ET, EW, EY, EV, QA, QR, Q, QD, QC, QE, QQ, QG, QH, QI, QL,

34 QK, QM, QF, QP, QS, QT, QW, QY, QV, GA, GR, G, GD, GC, GE, GQ, GG, GH, GI, GL, GK, GM, GF, GP, GS, GT, GW, GY, GV, HA, HR, H, HD, HC, HE, HQ, HG, HH, HI, HL, HK, HM, HF, HP, HS, HT, HW, HY, HV, IA, IR, I, ID, IC, IE, IQ, IG, IH, II, IL, IK, IM, IF, IP, IS, IT, IW, IY, IV, LA, LR, L, LD, LC, LE, LQ, LG, LH, LI, LL, LK, LM, LF, LP, LS, LT, LW, LY, LV, KA, KR, K, KD, KC, KE, KQ, KG, KH, KI, KL, KK, KM, KF, KP, KS, KT, KW, KY, KV, MA, MR, M, MD, MC, ME, MQ, MG, MH, MI, ML, MK, MM, MF, MP, MS, MT, MW, MY, MV, FA, FR, F, FD, FC, FE, FQ, FG, FH, FI, FL, FK, FM, FF, FP, FS, FT, FW, FY, FV, PA, PR, P, PD, PC, PE, PQ, PG, PH, PI, PL, PK, PM, PF, PP, PS, PT, PW, PY, PV, SA, SR, S, SD, SC, SE, SQ, SG, SH, SI, SL, SK, SM, SF, SP, SS, ST, SW, SY, SV, TA, TR, T, TD, TC, TE, TQ, TG, TH, TI, TL, TK, TM, TF, TP, TS, TT, TW, TY, TV, WA, WR, W, WD, WC, WE, WQ, WG, WH, WI, WL, WK, WM, WF, WP, WS, WT, WW, WY, WV, YA, YR, Y, YD, YC, YE, YQ, YG, YH, YI, YL, YK, YM, YF, YP, YS, YT, YW, YY, YV, VA, VR, V, VD, VC, VE, VQ, VG, VH, VI, VL, VK, VM, VF, VP, VS, VT, VW, VY og VV. Tripeptidrester er også anvendbare som beskyttelsesgrupper. år et fosfonat skal beskyttes, vil sekvensen -X 4 -pro-x 5 - (hvor X 4 er hvilken som helst aminosyrerest, og X 5 er en aminosyrerest, en karboksylester av prolin eller hydrogen) bli spaltet ved hjelp av luminal karboksypeptidase, hvorved man får X 4 med et fritt karboksyl, som igjen forventes å spalte fosfonoamidatbindingen autokatalytisk. Karboksygruppen i X 5 forestres eventuelt med benzyl. Dipeptid- eller tripeptidarter kan velges på grunnlag av kjente transportegenskaper og/eller ømfintlighet overfor peptidaser som kan påvirke transport til tarmslimhinneceller eller andre celletyper. Dipeptider og tripeptider som mangler en - aminogruppe, er transportsubstrater for peptidtransportøren som finnes i mikrovillimembran til tarmslimhinneceller (Bai, J.P.F. (1992), Pharm Res., 9: ). Transportkompetente peptider kan således anvendes til å øke biotilgjengeligheten for amidatforbindelsene. Dieller tripeptider som har én eller flere aminosyrer i D-konfigurasjonen, er også kompatible med peptidtransport og kan benyttes i amidatforbindelsene ifølge denne oppfinnelsen. Aminosyrer i D-konfigurasjonen kan anvendes til å redusere et di- eller tripeptids mottakelighet for hydrolyse ved hjelp av proteaser som er vanlige for mikrovilli, slik som aminopeptidase. I tillegg velges di- eller tripeptider alternativt på grunnlag av deres relative resistens overfor hydrolyse ved hjelp av proteaser som finnes i hulrommet i tarmen. For eksempel er tripeptider eller polypeptider som mangler asp og/eller glu, dårlige substrater for aminopeptidase A, di- eller tripeptider som mangler aminosyrerester på den -terminale side av hydrofobe aminosyrer (leu, tyr, phe, val, trp), er dårlige substrater for endopeptidase, og peptider som mangler en prorest i den nest siste stilling ved den frie karboksylende, er dårlige substrater for karboksypeptidase P. Lignende vurderinger kan også anvendes for utvelgelsen av peptider som enten er forholdsvis resistente mot eller forholdsvis mottakelige for hydrolyse ved hjelp av cytosol-, nyre-, lever-, serum- eller andre

35 34 peptidaser. Slike dårlig spaltede polypeptidamidater er immunogener eller er anvendbare for binding til proteiner for å fremstille immunogener. 5 Bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen Bestemte verdier som er beskrevet for radikaler, substituenter og områder, samt bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen som er beskrevet her, er kun for illustrasjon; de utelukker ikke andre definerte verdier eller andre verdier innenfor definerte områder. Ved én bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 1 formelen: 10 Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 1 formelen:. Y 2 Y2 A 3 R 2 R 2 W 6 M12a M12b. 15 Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 1 formelen: Y 2 W 6 R 2 R 2 A 3 M12a M12b. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 1 formelen:

36 35 W 6 A 3 R 2 R 2 M12a. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 1 formelen: W 5a R 2 R 2 A 3 M12a ; 5 og W 5a er en karboring eller en heteroring hvor W 5a er uavhengig substituert med 0 eller 1 R 2 -gruppe. En bestemt verdi for M12a er 1. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 1 formelen: Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 1 formelen:.. 10 Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 1 formelen: hvor W 5a er en karboring som er uavhengig substituert med 0 eller 1 R 2 -gruppe. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 1 formelen:

37 36 hvor Y 2b er eller (R 2 ), og M12d er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 1 formelen: 5 hvor W 5a er en karboring som er uavhengig substituert med 0 eller 1 R 2 -gruppe. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 1 formelen: 10 hvor W 5a er en karboring eller heteroring hvor W 5a er uavhengig substituert med 0 eller 1 R 2 - gruppe. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 1 formelen: hvor Y 2b er eller (R 2 ), og M12d er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8. Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 2 formelen:

38 37 Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 2 formelen:.. 5 Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er M12b 1. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er M12b 0, Y 2 er en binding, og W 5 er en karboring eller heteroring hvor W 5 er eventuelt og uavhengig substituert med 1, 2 eller 3 R 2 -grupper. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 2 formelen: hvor W 5a er en karboring eller heteroring hvor W 5a er eventuelt og uavhengig substituert med 1, 2 eller 3 R 2 -grupper. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er M12a 1. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er A 2 valgt fra fenyl, substituert fenyl, benzyl, substituert benzyl, pyridyl og substituert pyridyl. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 2 formelen:

39 38 Y 2 Y 2 W 4 R 2 R 2 M12a M12b. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 2 formelen: Y 2 W 4 R 2 R 2 M12a M12b. 5 Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er M12b 1. Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen: Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen:. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen:.

40 39 hvor Y 1a er eller S, og Y 2a er, (R x ) eller S. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen: 5 hvor Y 2b er eller (R x ). Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen: hvor Y 2b er eller (R x ), og M12d er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen: 10 hvor Y 2b er eller (R x ), og M12d er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er M12d 1.

41 40 Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen: Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen:. Y 1 Y 2 P R x R 2 R 2 M12a Y 2 Y 2 5 W 5 M12b. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er W 5 er en karboring. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen: Y 1 Y 2 P R x R 2 R 2 R x W 5 M12a M12b. 10 Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er W 5 fenyl. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen:

42 41 hvor Y 1a er eller S, og Y 2a er, (R x ) eller S. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen: 5 hvor Y 2b er eller (R x ). Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen: 10 hvor Y 2b er eller (R x ), og M12d er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er R 1 H. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen: R 2 P M12d R 1 R 1 Y 2b R 1 R 1 hvor fenylkarboringen er substituert med 0, 1, 2 eller 3 R 2 -grupper. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen:

43 42 R 2 P M12d R 1 R 1 H R 1 R 1. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen: H H P H CH 3 R 1. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen: 5 CH 3 P R 1 H H. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen: P H H Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen: R2 2.

44 43 hvor Y 1a er eller S, og Y 2a er, (R 2 ) eller S. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen: 5 hvor Y 1a er eller S, Y 2b er eller (R 2 ), og Y 2c er, (R y ) eller S. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen: 10 hvor Y 1a er eller S, Y 2b er eller (R 2 ), Y 2d er eller (R y ), og M12d er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen:

45 44 hvor Y 2b er eller (R 2 ), og M12d er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen: 5 hvor Y 2b er eller (R 2 ). Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen: P 2 R H H 2. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen: Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen:. 10 hvor Y 1a er eller S, og Y 2a er, (R 2 ) eller S. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen:

46 45 hvor Y 1a er eller S, Y 2b er eller (R 2 ), og Y 2c er, (R y ) eller S. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen: 5 hvor Y 1a er eller S, Y 2b er eller (R 2 ), Y 2d er eller (R y ), og M12d er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen: 10 hvor Y 2b er eller (R 2 ), og M12d er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen: hvor Y 2b er eller (R 2 ). Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen:

47 46 Y 2b P R x R 1 R 1 M12d Y 2b Y 2b W 3 hvor Y 2b er eller (R x ), og M12d er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen: P R 1 R 1 M12d Y 2b R 1 R 1 5 hvor fenylkarboringen er substituert med 0, 1, 2 eller 3 R 2 -grupper. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen: P R 1 R 1 M12d R 1 R 1 hvor fenylkarboringen er substituert med 0, 1, 2 eller 3 R 2 -grupper. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 3 formelen: Me Me H H P CH 3 R Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A 0 formelen:

48 47 (CH 2 ) 1-10 P R R 5 hvor hver R uavhengig er (C 1 -C 6 )alkyl. Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er R x uavhengig H, R 1, W 3, en beskyttelsesgruppe eller har formelen: Y 1 R y R y Y 1 Y 2 Y 2 M1a M12c Y 2 M1c M1d R y 10 hvor R y er uavhengig H, W 3, R 2 eller en beskyttelsesgruppe; R 1 er uavhengig H eller alkyl med 1-18 karbonatomer; R 2 er uavhengig H, R 1, R 3 eller R 4, hvor hver R 4 er uavhengig substituert med 0-3 R 3 -grupper, eller to R 2 -grupper danner sammen med et karbonatom en ring med 3-8 karbonatomer, og ringen kan være substituert med 0-3 R 3 -grupper, hvor R 3 er som definert her. Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har R x formelen: 15 hvor Y 1a er eller S, og Y 2c er, (R y ) eller S. Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har R x formelen: R 2 Y 2c 2d R y Y 1a 20 hvor Y 1a er eller S, og Y 2d er eller (R y ). Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har R x formelen:

49 48. Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er R y hydrogen eller alkyl med 1-10 karbonatomer. Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har R x formelen: 5. Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har R x formelen: R 2 R 2 Y 1 Y 2 Y 2 Ry M12a. Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har R x formelen:. 10 Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er Y 1 eller S. Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er Y 2, (R y ) eller S. Ved én bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er R x en gruppe med formelen:

50 hvor m1a, m1b, m1c, m1d og m1e uavhengig av hverandre er 0 eller 1; m12c er 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 eller 12; R y er H, W 3, R 2 eller en beskyttelsesgruppe; hvor W 3, R 2, Y 1 og Y 2 er som definert her; forutsatt at: dersom m1a, m12c og m1d er 0, er m1b, m1c og m1e 0; dersom m1a og m12c er 0 og m1d ikke er 0, er m1b og m1c 0; dersom m1a og m1d er 0 og m12c ikke er 0, er m1b og minst én av m1c og m1e 0; dersom m1a er 0 og m12c og m1d ikke er 0, er m1b 0; dersom m12c og m1d er 0 og m1a ikke er 0, er minst to av m1b, m1c og m1e 0; dersom m12c er 0 og m1a og m1d ikke er 0, er minst én av m1b og m1c 0; og dersom m1d er 0 og m1a og m12c ikke er 0, er minst én av m1c og m1e 0. I forbindelser ifølge oppfinnelsen kan W 5 -karboringer og W 5 -heteroringer uavhengig av hverandre være substituert med 0-3 R 2 -grupper. W 5 kan være en mettet, umettet eller aromatisk ring som omfatter en mono- eller bisyklisk karboring eller heteroring. W 5 kan ha 3-10 ringatomer, f.eks. 3-7 ringatomer. W 5 -ringene er mettet når de inneholder 3 ringatomer, mettet eller monoumettet når de inneholder 4 ringatomer, mettet eller mono- eller diumettet når de inneholder 5 ringatomer, og mettet, mono- eller diumettet eller aromatiske når de inneholder 6 ringatomer. En W 5 -heteroring kan være en monoring med 3-7 ringmedlemmer (2-6 karbonatomer og 1-3 heteroatomer valgt blant,, P og S) eller en biring med 7-10 ringmedlemmer (4-9 karbonatomer og 1-3 heteroatomer valgt blant,, P og S). W 5 - heteroringmonoringer kan ha 3-6 ringatomer (2-5 karbonatomer og 1-2 heteroatomer valgt blant, og S) eller 5 eller 6 ringatomer (3-5 karbonatomer og 1-2 heteroatomer valgt blant og S). W 5 -heteroringbiringer har 7-10 ringatomer (6-9 karbonatomer og 1-2 heteroatomer valgt blant, og S) ordnet som et bisyklo-[4,5]-, -[5,5]-, -[5,6]- eller -[6,6]-system; eller 9-10 ringatomer (8-9 karbonatomer og 1-2 heteroatomer valgt blant og S) ordnet som et bisyklo[5,6]- eller -[6,6]-system. W 5 -heteroringen kan være bundet til Y 2 gjennom et karbon-, nitrogen-, svovel- eller et annet atom ved hjelp av en stabil kovalent binding. W 5 -heteroringer omfatter f.eks. pyridyl, dihydropyridylisomerer, piperidin, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, s-triazinyl, oksazolyl, imidazolyl, tiazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, isotiazolyl, furanyl, tiofuranyl, tienyl og pyrrolyl. W 5 omfatter også, men er ikke begrenset til, slike eksempler som:

51 50 5 og. W 5 -karboringer og -heteroringer kan være uavhengig substituert med 0-3 R 2 - grupper, som definert ovenfor. For eksempel omfatter substituerte W 5 -karboringer: Eksempler på substituerte fenylkarboringer omfatter: 20

52 Sammenbindende grupper og linkere ppfinnelsen tilveiebringer konjugater som omfatter en HIV-inhiberende forbindelse som eventuelt er bundet til én eller flere fosfonatgrupper, enten direkte (f.eks. gjennom en kovalent binding) eller gjennom en sammenbindende gruppe (det vil si en linker). Typen linker er ikke av avgjørende betydning, forutsatt at den ikke virker inn på den fosfonatholdige forbindelses evne til å virke som et terapeutisk middel. Fosfonatet eller linkeren kan være knyttet til forbindelsen (f.eks. en forbindelse med formel A) i hvilken som helst syntetisk mulig stilling på forbindelsen ved fjerning av et hydrogen eller hvilken som helst del av forbindelsen for å tilveiebringe en åpen valens for festing av fosfonatet eller linkeren. Ved én utførelsesform av oppfinnelsen kan den sammenbindende gruppen eller linkeren (som kan være betegnet "L") omfatte hele gruppen eller en del av gruppen A 0, A 1, A 2, A 3 eller W 3 beskrevet her. Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen har den sammenbindende - gruppen eller linkeren en molekylvekt fra ca. 20 dalton til ca. 400 dalton. Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen har den sammenbindende gruppen eller linkeren en lengde fra ca. 5 Ångstrøm til ca. 300 Ångstrøm. Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen skiller den sammenbindende gruppen eller linkeren DRUG og en P(=Y 1 )-rest med fra og med ca. 5 Ångstrøm til og med ca. 200 Ångstrøm i lengde. Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen er den sammenbindende gruppen eller linkeren en toverdig, forgrenet eller uforgrenet, mettet eller umettet hydrokarbonkjede som har fra 2 til 25 karbonatomer, hvor ett eller flere (f.eks. 1, 2, 3 eller 4) av karbonatomene eventuelt er erstattet med (--), og hvor kjeden eventuelt er substituert på karbon med én eller flere (f.eks. 1, 2, 3 eller 4) substituenter valgt blant (C 1 -C 6 )alkoksy, (C 3 -C 6 )sykloalkyl, (C 1 -C 6 )alkanoyl, (C 1 -C 6 )alkanoyloksy, (C 1 -C 6 )alkoksykarbonyl, (C 1 - C 6 )alkyltio, azido, cyano, nitro, halo, hydroksy, okso (=), karboksy, aryl, aryloksy, heteroaryl og heteroaryloksy. Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen har den sammenbindende gruppen eller linkeren formelen W-A, hvor A er (C 1 -C 24 )alkyl, (C 2 -C 24 )alkenyl, (C 2 - C 24 )alkynyl, (C 3 -C 8 )sykloalkyl, (C 6 -C 10 )aryl eller en kombinasjon derav, hvor W er - (R)C(=)-, -C(=)(R)-, -C(=)-, -C(=)-, --, -S-, -S()-, -S() 2 -, -(R)-, - C(=)- eller en direkte binding, hvor hver R uavhengig er H eller (C 1 -C 6 )alkyl.

53 Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen er den sammenbindende gruppen eller linkeren et toverdig radikal dannet fra et peptid. Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen er den sammenbindende gruppen eller linkeren et toverdig radikal dannet fra en aminosyre. Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen er den sammenbindende gruppen eller linkeren et toverdig radikal dannet fra poly-l-glutaminsyre, poly-l-asparaginsyre, poly- L-histidin, poly-l-ornitin, poly-l-serin, poly-l-treonin, poly-l-tyrosin, poly-l-leucin, poly-llysin-l-fenylalanin, poly-l-lysin eller poly-l-lysin-l-tyrosin. Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen har den sammenbindende gruppen eller linkeren formelen W-(CH 2 ) n, hvor n er mellom ca. 1 og ca. 10; og W er - (R)C(=)-, -C(=)(R)-, -C(=)-, -C(=)-, --, -S-, -S()-, -S() 2 -, -C(=)-, -(R)- eller en direkte binding, hvor hver R uavhengig er H eller (C 1 -C 6 )alkyl. Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen er den sammenbindende gruppen eller linkeren metylen, etylen eller propylen. Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen er den sammenbindende gruppen eller linkeren bundet til fosfonatgruppen gjennom et karbonatom i linkeren. Intracellulær målretting Den eventuelt inkorporerte fosfonatgruppen i forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan spaltes trinnvis in vivo etter å ha nådd det ønskede virkningssted, det vil si inne i en celle. Én virkningsmekanisme inne i en celle kan medføre en første spalting, f.eks. ved hjelp av esterase, hvorved man får et negativt ladet "innestengt" mellomprodukt. Spalting av en endeestergruppering i en forbindelse ifølge oppfinnelsen gir således et ustabilt mellomprodukt som frigir et negativt ladet "innelukket" mellomprodukt. Etter passering inn i en celle kan intracellulær enzymatisk spalting eller modifikasjon av fosfonatet eller prolegemiddelforbindelsen resultere i en intracellulær akkumulering av den spaltede eller modifiserte forbindelse ved hjelp av en "innfangings"- mekanisme. Den spaltede eller modifiserte forbindelse kan så bli "innelukket" i cellen ved hjelp av en signifikant endring i ladning, polaritet eller endring av annen fysikalsk egenskap som nedsetter hastigheten hvorved den spaltede eller modifiserte forbindelse kan komme ut av cellen, i forhold til hastigheten hvorved den kommer inn som fosfonatprolegemidlet. Andre mekanismer hvorved en terapeutisk effekt oppnås, kan også være operative. Enzymer som er i stand til å gi en enzymatisk aktiveringsmekanisme med fosfonatprolegemiddelforbindelsene ifølge oppfinnelsen, omfatter, men er ikke begrenset til, amidaser, esteraser, mikrobielle enzymer, fosfolipaser, kolinesteraser og fosfataser. Av det ovenfor nevnte vil det være åpenbart at mange forskjellige legemidler kan derivatiseres i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse. Et stort antall slike legemidler er nevnt spesifikt her. Det skal imidlertid forstås at omtalen av legemiddelfamilier og deres spesifikke medlemmer for derivatisering i henhold til denne oppfinnelsen ikke er ment å være uttømmende, men kun illustrerende.

54 HIV-inhibitorforbindelser Forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter dem med HIV-inhibitoraktivitet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen bærer eventuelt én eller flere (f.eks. 1, 2, 3 eller 4) fosfonatgrupper som kan være en prolegemiddelrest. Uttrykket "HIV-inhibitorforbindelse" omfatter de forbindelsene som inhiberer HIV. Vanligvis har forbindelser ifølge oppfinnelsen en molekylvekt fra ca. 400 amu til ca amu; ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har forbindelser en molekylvekt som er lavere enn ca amu; ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har forbindelser en molekylvekt som er lavere enn ca amu; ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har forbindelser en molekylvekt som er lavere enn ca amu; ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har forbindelser en molekylvekt som er lavere enn ca. 800 amu; ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har forbindelser en molekylvekt som er lavere enn ca. 600 amu; og ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har forbindelser en molekylvekt som er lavere enn ca. 600 amu og en molekylvekt større enn ca. 400 amu. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har også vanligvis en logd (polaritet) som er lavere enn ca. 5. Ved én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med en logd som er lavere enn ca. 4; ved en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med en logd som er lavere enn ca. 3; ved en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med en logd som er større enn ca. -5; ved en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med en logd som er større enn ca. - 3; og ved en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med en logd som er større enn ca. 0 og mindre enn ca. 3. Utvalgte substituenter i forbindelsene ifølge oppfinnelsen er til stede i en periodisk tilbakevendende grad. I denne sammenheng betyr "periodisk tilbakevendende substituent" at en substituent kan gjenta et annet tilfelle av seg selv. På grunn av den periodisk tilbakevendende natur til slike substituenter kan teoretisk et stort antall være til stede i enhver bestemt utførelsesform. For eksempel inneholder R x en R y -substituent. R y kan være R 2, som igjen kan være R 3. Dersom R 3 er valgt til å være R 3c, så kan det være valgt et andre tilfelle av R x. En person med vanlige kunnskaper på området medisinsk kjemi forstår at det totale antall av slike substituenter er rimelig begrenset av de ønskede egenskaper til forbindelsen som er påtenkt. Slike egenskaper omfatter som eksempel, og uten begrensning, slike fysikalske egenskaper som molekylvekt, oppløselighet eller logp, applikasjonsegenskaper, slik som aktivitet mot det påtenkte mål, og praktiske egenskaper, slik som lettvint syntese. Som eksempel og ikke begrensning er W 3, R y og R 3 alle periodisk tilbakevendende substituenter i bestemte utførelsesformer. Vanligvis kan hver av disse uavhengig opptre 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 eller

55 ganger i en bestemt utførelsesform. Mer vanlig kan hver av disse uavhengig opptre 12 eller færre ganger i en bestemt utførelsesform. Enda mer vanlig vil W 3 opptre 0-8 ganger, R y vil opptre 0-6 ganger, og R 3 vil opptre 0-10 ganger i en bestemt utførelsesform. Enda mer vanlig vil W 3 opptre 0-6 ganger, R y vil opptre 0-4 ganger, og R 3 vil opptre 0-8 ganger i en bestemt utførelsesform. Periodisk tilbakevendende substituenter er et påtenkt aspekt ved oppfinnelsen. En person med vanlig erfaring på området medisinsk kjemi forstår allsidigheten ved slike substituenter. I den grad periodisk tilbakevendende substituenter er til stede i en utførelsesform ifølge oppfinnelsen, vil det totale antall bli bestemt som angitt ovenfor. Alltid når en forbindelse beskrevet her er substituert med mer enn én av den samme angitte gruppe, f.eks. "R 1 " eller "R 6a ", vil det forstås at gruppene kan være like eller forskjellige, det vil si hver gruppe er valgt uavhengig av hverandre. Bølgelinjer indikerer stedet for kovalent binding til nabogruppene, -restene eller atomene. Ved én utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelsen i en isolert eller renset form. Generelt betyr uttrykket "isolert og renset" at forbindelsen er hovedsakelig fri for biologiske materialer (f.eks. blod, vev, celler etc.). Ved én bestemt utførelsesform av oppfinnelsen betyr uttrykket at forbindelsen eller konjugatet ifølge oppfinnelsen er minst ca. 50 vekt% fri for biologiske materialer; ved en annen bestemt utførelsesform betyr uttrykket at forbindelsen eller konjugatet ifølge oppfinnelsen er minst ca. 75 vekt% fri for biologiske materialer; ved nok en bestemt utførelsesform betyr uttrykket at forbindelsen eller konjugatet ifølge oppfinnelsen er minst ca. 90 vekt% fri for biologiske materialer; ved en annen bestemt utførelsesform betyr uttrykket at forbindelsen eller konjugatet ifølge oppfinnelsen er minst ca. 98 vekt% fri for biologiske materialer; og ved en annen utførelsesform betyr uttrykket at forbindelsen eller konjugatet ifølge oppfinnelsen er minst ca. 99 vekt% fri for biologiske materialer. Ved en annen bestemt utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse eller et konjugat ifølge oppfinnelsen som er blitt fremstilt syntetisk (f.eks. ex vivo) Celleakkumulering Ved én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser som er i stand til å akkumulere i human-pbmc (enkjernede celler fra perifert blod). PBMC henviser til blodceller som har runde lymfocytter og monocytter. Fysiologisk er PBMC avgjørende komponenter i mekanismen mot infeksjon. PBMC kan isoleres fra heparinisert helblod fra normale friske donorer eller fra gulhvite hinner på koagulerende blod ved hjelp av standard densitetsgradientsentrifugering og innhøsting fra grenseflaten, vasking (f.eks. fosfatbufret saltoppløsning) og lagring i frysemedium. PBMC kan dyrkes i flerbrønnsplater. Ved forskjellige tidspunkter under dyrkingen kan supernatanten enten bli fjernet for evaluering eller celler kan innhøstes og analyseres (Smith, R. et al. (2003), Blood, 102(7): ). Forbindelsene ifølge denne utførelsesformen kan videre omfatte et fosfonat eller fosfonat-

56 prolegemiddel. Mer vanlig kan fosfonatet eller fosfonatprolegemidlet ha formelen A 3, som beskrevet her. Vanligvis oppviser forbindelser ifølge oppfinnelsen forbedret intracellulær halveringstid for forbindelsene eller for intracellulære metabolitter av forbindelsene i human- PBMC sammenlignet med analoger av forbindelsene som ikke har fosfonatet eller fosfonatprolegemidlet. Vanligvis forbedres halveringstiden med minst ca. 50 %, mer vanlig minst i området %, enda mer vanlig minst ca. 100 %, mer vanlig ytterligere mer enn ca. 100 %. Ved én utførelsesform av oppfinnelsen forbedres den intracellulære halveringstid til en metabolitt av forbindelsen i human-pbmc-er sammenlignet med en analog av forbindelsen som ikke har fosfonatet eller fosfonatprolegemidlet. Ved slike utførelsesformer kan metabolitten genereres intracellulært, f.eks. genereres i human-pbmc. Metabolitten kan være et produkt av spaltingen av et fosfonatprolegemiddel i human-pbmcer. Det eventuelt fosfonatholdige fosfonatprolegemidlet kan spaltes for å danne en metabolitt som har minst én negativ ladning i fysiologisk ph. Fosfonatprolegemidlet kan spaltes enzymatisk i human-pbmc slik at det dannes et fosfonat som har minst ett aktivt hydrogenatom av formen P-H Stereoisomerer Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ha kirale sentre, f.eks. kirale karboneller fosforatomer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter således racemiske blandinger av alle stereoisomerer, inkludert enantiomerer, diastereomerer og atropisomerer. I tillegg omfatter forbindelsene ifølge oppfinnelsen anrikede eller oppløste optiske isomerer i hvilke som helst eller alle asymmetriske, kirale atomer. Med andre ord er de kirale sentrene som fremgår av avbildningene, tilveiebrakt som de kirale isomerene eller racemiske blandingene. Både racemiske og diastereomere blandinger, samt de individuelle optiske isomerene som er isolert eller syntetisert, i det vesentlige fri for sine enantiomer- eller diastereomerpartnere, er alle innenfor omfanget av oppfinnelsen. De racemiske blandingene separeres i sine individuelle, i det vesentlige optisk rene, isomerer ved å anvende velkjente teknikker, slik som f.eks. separasjonen av diastereomersalter dannet med optisk aktive hjelpestoffer, f.eks. syrer eller baser, etterfulgt av omdannelse tilbake til de optisk aktive stoffene. I de fleste tilfellene syntetiseres den ønskede optiske isomer ved hjelp av stereospesifikke reaksjoner, idet man begynner med den passende stereoisomer av det ønskede utgangsmaterialet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også foreligge som tautomere isomerer i visse tilfeller. Selv om bare én delokalisert resonansstruktur kan være vist, er alle slike former men å være innenfor omfanget av oppfinnelsen. For eksempel kan enamintautomerer foreligge for purin-, pyrimidin-, imidazol-, guanidin-, amidin- og tetrazolsystemer, og alle deres mulige tautomerformer er innenfor omfanget av oppfinnelsen. 40

57 Salter og hydrater Preparatene ifølge denne oppfinnelsen omfatter eventuelt salter av de foreliggende forbindelser, spesielt farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske salter som f.eks. inneholder a +, Li +, K +, Ca +2 og Mg +2. Slike salter kan omfatte dem som er avledet ved hjelp av kombinasjon av passende kationer, slik som alkali- og jordalkalimetallioner, eller ammoniumioner og kvaternære aminoioner, med en syreanionrest, vanligvis en karboksylsyre. Enverdige salter er foretrukket dersom det er ønsket et vannoppløselig salt. Metallsalter fremstilles vanligvis ved å omsette metallhydroksidet med en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen. Eksempler på metallsalter som fremstilles på denne måten, er salter som inneholder Li +, a + og K +. Et mindre oppløselig metallsalt kan utfelles fra oppløsningen av et mer oppløselig salt ved tilsetning av den egnede metallforbindelse. I tillegg kan salter dannes fra syreaddisjon av bestemte organiske og uorganiske syrer, f.eks. HCl, HBr, H 2 S 4, H 3 P 4, eller organiske sulfonsyrer, til basiske sentre, vanligvis aminer, eller til sure grupper. Endelig skal det forstås at preparatene her omfatter forbindelser ifølge oppfinnelsen i deres ikke-ioniserte samt zwitterioniske form, og kombinasjoner med støkiometriske mengder vann, som i hydrater. gså inkludert innenfor omfanget av denne oppfinnelsen er saltene av moderforbindelsene med én eller flere aminosyrer. Hvilken som helst av aminosyrene som er beskrevet ovenfor, er egnet, spesielt de naturlig forekommende aminosyrer som finnes som proteinkomponenter, selv om aminosyren vanligvis er en som bærer en sidekjede med en basisk eller sur gruppe, f.eks. lysin, arginin eller glutaminsyre, eller en slik nøytral gruppe som glysin, serin, treonin, alanin, isoleucin eller leucin Metoder for inhibering av HIV Et annet aspekt av oppfinnelsen vedrører metoder for å inhibere aktiviteten til HIV, som omfatter det trinn å behandle en prøve mistenkt for å inneholde HIV, med et preparat ifølge oppfinnelsen. Preparater ifølge oppfinnelsen kan virke som inhibitorer for HIV, som mellomprodukter for slike inhibitorer eller ha andre anvendbarheter, som beskrevet nedenunder. Inhibitorene vil generelt binde seg til steder på overflaten eller i et hulrom i leveren. Preparater som bindes i leveren, kan binde seg med varierende grader av reverserbarhet. Disse forbindelsene som bindes i det vesentlige irreversibelt, er ideelle kandidater for anvendelse ved denne fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. år de først er merket, er de i det vesentlige irreversibelt bindende preparater anvendbare som prober for påvisningen av HIV. ppfinnelsen vedrører følgelig fremgangsmåter for påvisning av S3 i en prøve mistenkt for å inneholde HIV, som omfatter trinnene: behandling av en prøve mistenkt for å inneholde HIV, med et preparat som omfatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen bundet til en markør; og observasjon av effekten av prøven på aktiviteten til markøren. Egnede markører er godt kjent på det diagnostiske feltet og omfatter stabile frie radikaler, fluoroforer, radioisotoper, enzymer, kjemiluminescerende grupper og kromogener.

58 De foreliggende forbindelser merkes på vanlig måte ved å anvende funksjonelle grupper, slik som hydroksyl eller amino. Innenfor oppfinnelsens sammenheng omfatter prøver som er mistenkt for å inneholde HIV, naturlige eller menneskelagde materialer, slik som levende organismer; vevs- eller cellekulturer; biologiske prøver, slik som prøver av biologisk materiale (blod, serum, urin, hjerneryggmargsvæske, tårer, slim, spytt, vevsprøver og lignende); laboratorieprøver; mat-, vann- eller luftprøver; bioproduktprøver, slik som ekstrakter av celler, særlig rekombinante celler som syntetiserer et ønsket glykoprotein; og lignende. Vanligvis vil prøven være mistenkt for å inneholde HIV. Prøver kan være inneholdt i hvilket som helst medium, inkludert vann og blandinger av organisk oppløsningsmiddel og vann. Prøver omfatter levende organismer, slik som mennesker, og menneskelagde materialer, slik som cellekulturer. Behandlingstrinnet ifølge oppfinnelsen omfatter tilsetning av preparatet ifølge oppfinnelsen til prøven, eller det omfatter tilsetning av en forløper for preparatet til prøven. Tilsetningstrinnet omfatter hvilken som helst administreringsmetode, som beskrevet ovenfor. m ønsket kan aktiviteten til HIV etter applikasjon av preparatet observeres ved hjelp av hvilken som helst metode, inkludert direkte og indirekte metoder for påvisning av HIV- aktivitet. Kvantitative, kvalitative og halvkvantitative metoder for bestemmelse av HIV-aktivitet er alle omfattet. Vanligvis anvendes en av screeningsmetodene beskrevet ovenfor. Hvilken som helst annen metode, slik som observasjon av de fysiologiske egenskapene til en levende organisme, er imidlertid også anvendbar. Mange organismer inneholder HIV. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er anvendbare ved behandlingen eller profylaksen av tilstander forbundet med HIV-aktivering hos dyr eller hos mennesket. Ved screening av forbindelser som er i stand til å inhibere HIV, bør det imidlertid huskes på at resultatene av enzymprøver ikke behøver å korrelere med cellekulturprøver. En cellebasert prøve bør således være den primære screeningsredskap Screening med hensyn på HIV-inhibitorer Preparater ifølge oppfinnelsen screenes med hensyn på inhibitoraktivitet mot HIV ved hjelp av hvilken som helst av de vanlige teknikkene for evaluering av enzymaktivitet. Innenfor oppfinnelsens sammenheng screenes vanligvis preparater først med hensyn på inhibering av HIV in vitro, og preparater som viser inhibitoraktivitet, screenes så med hensyn på aktivitet in vivo. Preparater med in vitro-ki (inhibitorkonstanter) som er lavere enn ca. 5 x 10-6 M, vanligvis lavere enn ca. 1 x 10-7 M, og fortrinnsvis lavere enn ca. 5 x 10-8 M, er foretrukket for in vivobruk. Anvendbare in vitro-screeninger er blitt beskrevet nærmere.

59 Farmasøytiske preparater Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen formuleres med vanlige bærere og eksipienser, som vil bli valgt i overensstemmelse med vanlig praksis. Tabletter vil inneholde eksipienser, glidemidler, fyllstoffer, bindemidler og lignende. Vandige preparater fremstilles i steril form, og når de er ment for annen avlevering enn ved oral administrering, vil de generelt være isotoniske. Alle preparater vil eventuelt inneholde slike eksipienser som dem angitt i Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986). Eksipienser omfatter askorbinsyre og andre antioksidanter, slike chelateringsmidler som EDTA, slike karbohydrater som dekstrin, hydroksyalkylcellulose, hydroksyalkylmetylcellulose, stearinsyre og lignende. ph i preparatene ligger i området fra ca. 3 til ca. 11, men er vanligvis ca Selv om det er mulig for de aktive bestanddelene å bli administrert alene, kan det være foretrukket å presentere dem som farmasøytiske preparater. Preparatene ifølge oppfinnelsen, både for veterinærmedisinsk og human bruk, omfatter minst én aktiv bestanddel, som definert ovenfor, sammen med én eller flere akseptable bærere for denne eller disse, og eventuelt andre terapeutiske bestanddeler. Bæreren eller bærerne må være "akseptable" i betydningen av å være kompatible med de øvrige bestanddelene i preparatet, og fysiologisk uskadelige for mottakeren. Preparatene omfatter dem som er egnet for de ovenfor nevnte administreringsveier. Preparatene kan passende presenteres i enhetsdoseringsform, og kan fremstilles ved hjelp av hvilken som helst av metodene som er godt kjent innen farmasien. Teknikker og preparater finnes generelt i Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Slike fremgangsmåter omfatter trinnet med å bringe den aktive bestanddel i forbindelse med bæreren som utgjør én eller flere tilleggsbestanddeler. Generelt fremstilles preparatene ved jevnt og intimt å bringe den aktive bestanddel i forbindelse med flytende bærere eller finmalte, faste bærere eller begge deler, og så om nødvendig forme produktet. Preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse som er egnet for oral administrering, kan presenteres som atskilte enheter, slik som kapsler, kapsler med pulver eller tabletter som hver inneholder en forutbestemt mengde av den aktive bestanddel; som et pulver eller granuler; som en oppløsning eller en suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske; eller som en flytende olje-i-vann-emulsjon eller en flytende vann-i-olje-emulsjon. Den aktive bestanddel kan også administreres som en bolus, i blanding med søtstoff eller som en pasta. En tablett lages ved hjelp av pressing eller formstøping, eventuelt med én eller flere tilleggsbestanddeler. Pressede tabletter kan fremstilles ved pressing i en egnet maskin av den aktive bestanddel i en frittflytende form, slik som et pulver eller granuler, eventuelt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, inert fortynningsmiddel, konserveringsmiddel, overflateaktivt middel eller dispergeringsmiddel. Formstøpte tabletter kan lages ved formstøping i en egnet maskin av en blanding av den aktive bestanddel fuktet med et inert, flytende fortynningsmiddel. Tablettene kan eventuelt belegges eller forsynes med et spor, og

60 formuleres eventuelt for å tilveiebringe sakte eller regulert frigivelse av den aktive bestanddel. For administrering til øyet eller andre utvendige vev, f.eks. munn og hud, appliseres preparatene fortrinnsvis som en topisk salve eller krem inneholdende den eller de aktive bestanddel(ene) i en mengde på f.eks. 0, vekt% (inkludert aktiv(e) bestanddel(er) i et område mellom 0,1 og 20 % i trinn på 0,1 vekt%, slik som 0,6 vekt%, 0,7 vekt% etc.), fortrinnsvis 0,2-15 vekt%, og mest foretrukket 0,5-10 vekt%. år de aktive bestanddeler er formulert i en salve, kan de benyttes enten i en parafinholdig eller vannblandbar salvebasis. Alternativt kan de aktive bestanddelene formuleres i en krem med en olje-i-vann-krembasis. m ønsket kan den vandige fasen i krembasisen omfatte f.eks. minst 30 vekt% av en flerverdig alkohol, det vil si en alkohol som har to eller flere hydroksylgrupper, slik som propylenglykol, butan-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glyserol og polyetylenglykol (inkludert PEG 400) og blandinger derav. De topiske preparatene kan om ønsket omfatte en forbindelse som øker absorpsjon eller penetrasjon av den aktive bestanddel gjennom huden eller andre berørte områder. Eksempler på slike dermale penetrasjonsfremmere omfatter dimetylsulfoksid og beslektede analoger. ljefasen i emulsjonene ifølge denne oppfinnelsen kan dannes av kjente bestanddeler på kjent måte. Selv om fasen kan omfatte kun et emulgeringsmiddel (ellers kjent som en emulgator), er det ønskelig at den omfatter en blanding av minst ett emulgeringsmiddel og et fett eller en olje, eller både et fett og en olje. Fortrinnsvis er det inkludert et hydrofilt emulgeringsmiddel sammen med et lipofilt emulgeringsmiddel som virker som et stabiliseringsmiddel. Det er også foretrukket å inkludere både en olje og et fett. Til sammen utgjør emulgeringsmidlet eller emulgeringsmidlene med eller uten stabiliseringsmiddel eller stabiliseringsmidler den såkalte emulgerende voks, og voksen sammen med oljen og fettet utgjør den såkalte emulgerende salvebasis som danner den oljedispergerte fase i krempreparatene. Emulgeringsmidler og emulsjonsstabiliseringsmidler egnet for anvendelse i preparatet ifølge oppfinnelsen omfatter "Tween 60", "Span 80", cetostearylalkohol, benzylalkohol, myristylalkohol, glyserylmonostearat og natriumlaurylsulfat. Valget av egnede oljer eller fettstoffer for preparatet er basert på å oppnå de ønskede kosmetiske egenskapene. Kremen bør fortrinnsvis være et ikke-fettende, ikkefargende og vaskbart produkt med passende konsistens for å unngå lekkasje fra tuber eller andre beholdere. Det kan anvendes rettkjedede eller forgrenede, mono- eller dibasiske alkylestere, slik som diisoadipat, isocetylstearat, propylenglykoldiester av kokosfettsyrer, isopropylmyristat, decyloleat, isopropylpalmitat, butylstearat, 2-etylheksylpalmitat eller en blanding av forgrenede estere kjent som "Crodamol CAP", idet de tre sistnevnte er foretrukne estere. Disse kan anvendes alene eller i kombinasjon, avhengig av egenskapene som

61 er påkrevd. Alternativt anvendes lipider med høyt smeltepunkt, slik som myk, hvit vaselin og/eller vaselinolje, eller andre mineraloljer. Farmasøytiske preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser, og eventuelt andre terapeutiske midler. Farmasøytiske preparater som inneholder den aktive bestanddel, kan være i hvilken som helst form som er egnet for den påtenkte administreringsmetode. år de anvendes for oral bruk, kan det f.eks. fremstilles tabletter, pastiller, sugetabletter, vann- eller oljesuspensjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, emulsjoner, harde eller myke kapsler, siruper eller eliksirer. Preparater ment for oral bruk kan fremstilles i henhold til hvilken som helst metode som er kjent på området for fremstillingen av farmasøytiske preparater, og slike preparater kan inneholde ett eller flere midler, inkludert søtningsmidler, smaksmidler, fargemidler og preserveringsmidler, for å tilveiebringe et velsmakende preparat. Tabletter som inneholder den aktive bestanddel i blanding med en ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel eksipiens som er egnet for fremstilling av tabletter, er akseptable. Disse eksipiensene kan f.eks. være inerte fortynningsmidler, slik som kalsium- eller natriumkarbonat, laktose, laktosemonohydrat, krysskarmellose-natrium, povidon, kalsium- eller natriumfosfat; granulerings- og desintegreringsmidler, slik som maisstivelse eller alginsyre; bindemidler, slik som cellulose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, gelatin eller akasie; og smøremidler, slik som magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tabletter kan være ubelagte eller kan belegges ved hjelp av kjente teknikker, inkludert mikroinnkapsling, for å forsinke desintegrasjon og adsorpsjon i mage- og tarmkanalen, og derved tilveiebringe forsinket virkning over et lengre tidsrom. For eksempel kan det anvendes et tidsforsinkende materiale, slik som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat, alene eller sammen med en voks. Preparater for oral bruk kan også presenteres som harde gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel er blandet med et inert, fast fortynningsmiddel, f.eks. kalsiumfosfat eller kaolin, eller som myke gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel er blandet med vann eller et oljemedium, slik som peanøttolje, vaselinolje eller olivenolje. Vandige suspensjoner ifølge oppfinnelsen inneholder de aktive materialene i blanding med eksipienser egnet for fremstillingen av vandige suspensjoner. Slike eksipienser omfatter et oppslemmingsmiddel, slik som natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, tragantgummi og akasiegummi, og slike dispergerings- eller fuktemidler som et naturlig forekommende fosfatid (f.eks. lecitin), et kondensasjonsprodukt av et alkylenoksid og en fettsyre (f.eks. polyoksyetylenstearat), et kondensasjonsprodukt av etylenoksid og en langkjedet, alifatisk alkohol (f.eks. heptadekaetylenoksycetanol), et kondensasjonsprodukt av etylenoksid og en delester avledet fra en fettsyre og et heksitolanhydrid (f.eks. polyoksyetylensorbitanmonooleat). Den vandige suspensjonen kan også inneholde ett eller flere konserverings-

62 midler, slik som etyl- eller n-propyl-p-hydroksybenzoat, ett eller flere fargemidler, ett eller flere smaksmidler og ett eller flere søtningsmidler, slik som sukrose eller sakkarin. ljesuspensjoner kan formuleres ved å suspendere den aktive bestanddel i en vegetabilsk olje, slik som jordnøttolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje, eller i en mineralolje, slik som vaselinolje. De orale suspensjonene kan inneholde et fortykningsmiddel, slik som bievoks, hard vaselin eller cetylalkohol. Søtningsmidler, slik som dem angitt ovenfor, og smaksmidler kan tilsettes for å tilveiebringe et velsmakende oralt preparat. Disse preparatene kan konserveres ved tilsetningen av en antioksidant, slik som askorbinsyre. Dispergerbare pulvere og granuler ifølge oppfinnelsen som er egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetningen av vann, gir den aktive bestanddel i blanding med et dispergerings- eller fuktemiddel, et oppslemmingsmiddel og ett eller flere konserveringsmidler. Egnede dispergerings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler er eksemplifisert ved dem som er angitt ovenfor. Ytterligere eksipienser, f.eks. søtnings-, smaks- og fargemidler, kan også være til stede. De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen kan også være i form av olje-i-vann-emulsjoner. ljefasen kan være en vegetabilsk olje, slik som olivenolje eller jordnøttolje, en mineralolje, slik som vaselinolje, eller en blanding av disse. Egnede emulgeringsmidler omfatter naturlig forekommende gummier, slik som akasiegummi og tragantgummi, naturlig forekommende fosfatider, slik som soyabønnelecitin, estere eller delestere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, slik som sorbitanmonooleat, og kondensasjonsprodukter av disse delesterne med etylenoksid, slik som polyoksyetylensorbitanmonooleat. Emulsjonen kan også inneholde søtnings- og smaksmidler. Siruper og eliksirer kan formuleres med søtningsmidler, slik som glyserol, sorbitol eller sukrose. Slike preparater kan også inneholde et lindrende middel, et konserveringsmiddel, et smaksmiddel eller et fargemiddel. De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen kan være i form av et sterilt, injiserbart preparat, slik som en steril, injiserbar vandig eller oljeholdig suspensjon. Denne suspensjonen kan formuleres i henhold til den kjente teknikk ved å anvende de egnede dispergerings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler som er blitt nevnt ovenfor. Det sterile, injiserbare preparat kan også være en steril, injiserbar oppløsning eller suspensjon i et ikke-toksisk, parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, slik som en oppløsning i 1,3-butandiol, eller fremstilt som et lyofilisert pulver. Blant de akseptable bæremidlene og oppløsningsmidlene som kan anvendes, er vann, Ringers oppløsning og isotonisk natriumkloridoppløsning. I tillegg kan sterile, faste oljer anvendes på vanlig måte som et oppløsnings- eller oppslemmingsmedium. For dette formål kan det anvendes hvilken som helst fast olje, inkludert syntetiske mono- eller diglyserider. I tillegg kan likeledes slike fettsyrer som oljesyre anvendes ved fremstillingen av injiserbare preparater.

63 Mengden av aktiv bestanddel som kan kombineres med bærermaterialet for å fremstille en enkelt doseringsform, vil variere avhengig av verten som behandles og den bestemte administreringsmåte. For eksempel kan et preparat med tidsinnstilt frigivelse ment for oral administrering til mennesker, inneholde ca mg aktivt materiale kompoundert med en passende og praktisk mengde bærermateriale som kan variere fra ca. 5 til ca. 95 % av de totale preparatene (vekt:vekt). Det farmasøytiske preparat kan fremstilles for å tilveiebringe lett målbare mengder for administrering. For eksempel kan en vandig oppløsning ment for intravenøs innsprøyting inneholde fra ca. 3 til 500 g av den aktive bestanddel pr. milliliter oppløsning, slik at innsprøytingen av et egnet volum ved en hastighet på ca. 30 ml/time kan inntre. Preparater som er egnet for administrering til øyet, omfatter øyedråper hvor den aktive bestanddel er oppløst eller oppslemmet i en egnet bærer, spesielt et vandig oppløsningsmiddel for den aktive bestanddel. Den aktive bestanddel er fortrinnsvis til stede i slike preparater i en konsentrasjon på 0,5-20 vekt%, fordelaktig 0,5-10 vekt%, særlig ca. 1,5 vekt%. Preparater som er egnet for topisk administrering i munnen, inkluderer sugetabletter som omfatter den aktive bestanddel i en smakstilsatt basis, vanligvis sukrose og akasie eller tragant; pastiller som omfatter den aktive bestanddel i en inert basis, slik som gelatin og glyserol, eller sukrose og akasie; og munnvann som omfatter den aktive bestanddel i en egnet flytende bærer. Preparater for rektal administrering kan presenteres som et suppositorium med en egnet basis som omfatter f.eks. kakaosmør eller et salisylat. Preparater som er egnet for intrapulmonal eller nasal administrering, har en partikkelstørrelse f.eks. i området 0,1-500 m (inkludert partikkelstørrelser i et område mellom 0,1 og 500 m i slike m-trinn som 0,5, 1, 30 m, 35 m etc.), som administreres ved hurtig inhalasjon gjennom nesegangen eller ved inhalasjon gjennom munnen slik at preparatet når alveolsekkene. Egnede preparater omfatter vandige eller oljeholdige - oppløsninger av den aktive bestanddel. Preparater som er egnet for aerosol- eller tørrpulveradministrering, kan fremstilles i henhold til vanlige metoder og kan avleveres sammen med andre terapeutiske midler, slik som forbindelser som hittil har vært brukt ved behandling eller tilstander forbundet med HIV-aktivitet. Preparater som er egnet for vaginal administrering, kan presenteres som pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller sprayformuleringer inneholdende slike bærere som er kjent på fagområdet for å være passende, i tillegg til den aktive bestanddel. Preparater som er egnet for parenteral administrering, omfatter vandige og ikke-vandige, sterile injeksjonsoppløsninger som kan inneholde antioksidanter, buffere, bakteriostater og oppløste stoffer som gjør preparatet isotonisk sammen med blodet til den

64 påtenkte mottaker; og vandige og ikke-vandige, sterile suspensjoner som kan omfatte oppslemmingsmidler og fortykningsmidler. Preparatene kan presenteres i endose- eller flerdosebeholdere, f.eks. lukkede ampuller og rør, og kan lagres i frysetørket (lyofilisert) tilstand som bare krever tilsetning av en steril, flytende bærer, f.eks. vann for injeksjon, umiddelbart før bruk. Improviserte injeksjonsoppløsninger og suspensjoner fremstilles fra sterile pulvere, granuler og tabletter av den typen som er beskrevet tidligere. Foretrukne enhetsdoseringspreparater er slike som inneholder en daglig dose eller daglig enhetsunderdose, som angitt ovenfor, eller en passende del derav, av den aktive bestanddel. Det skal forstås at i tillegg til bestanddelene som er spesielt nevnt ovenfor, kan preparatene ifølge denne oppfinnelsen omfatte andre midler som er vanlige på området med hensyn til den aktuelle type preparat, f.eks. kan slike som er egnet for oral administrering, innbefatte smaksmidler. ppfinnelsen tilveiebringer videre veterinærmedisinske preparater som omfatter minst én aktiv bestanddel, som definert ovenfor, sammen med en veterinærmedisinsk bærer. Veterinærmedisinske bærere er materialer som kan anvendes for det formål å administrere preparatet, og de kan være faste, flytende eller gassformede materialer som ellers er inerte eller akseptable på det veterinærmedisinske området, og som er kompatible med den aktive bestanddel. Disse veterinærmedisinske preparatene kan administreres oralt, parenteralt eller ved hjelp av hvilken som helst annen ønsket vei. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også formuleres for å tilveiebringe regulert frigivelse av den aktive bestanddel for å muliggjøre mindre hyppig dosering eller for å forbedre farmakokinetikk- eller toksisitetsprofilen til den aktive bestanddel. Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen også preparater som omfatter én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen, formulert for forsinket eller regulert frigivelse. Effektiv dose av den aktive bestanddel avhenger i det minste av hvilken tilstand som blir behandlet, toksisitet, om forbindelsen anvendes profylaktisk (lavere doser), avleveringsmetoden og den farmasøytiske formulering, og vil bli bestemt av klinikeren ved å anvende vanlige doseeskaleringsstudier. Den kan forventes å være fra ca. 0,0001 til ca. 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag, vanligvis fra ca. 0,01 til ca. 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag, mer vanlig fra ca. 0,01 til ca. 5 mg/kg kroppsvekt pr. dag, mest vanlig fra ca. 0,05 til ca. 0,5 mg/kg kroppsvekt pr. dag. For eksempel vil den daglige kandidatdose for et voksent menneske med ca. 70 kg kroppsvekt ligge i området fra 1 mg til 1000 mg, fortrinnsvis mellom 5 mg og 500 mg, og kan ha form av enkeltdoser eller flere doser. Administreringsveier Én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen (her henvist til som de aktive bestanddelene) administreres ved hjelp av hvilken som helst vei som er passende for

65 64 5 tilstanden som skal behandles. Egnede veier omfatter oral, rektal, nasal, topisk (inkludert bukkal og sublingual), vaginal og parenteral (inkludert subkutan, intramuskulær, intravenøs, intradermal, intratekal og epidural) og lignende. Det vil forstås at den foretrukne vei kan variere med f.eks. tilstanden til mottakeren. En fordel med forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er at de er oralt biotilgjengelige og kan doseres oralt Kombinasjonsterapi Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i kombinasjon med andre terapeutiske midler for behandlingen eller profylaksen av infeksjonene eller tilstandene som er angitt ovenfor. Eksempler på slike ytterligere terapeutiske midler omfatter midler som er effektive for behandlingen eller profylaksen av virus-, parasitt- eller bakterieinfeksjoner eller tilknyttede tilstander, eller for behandling av tumorer eller beslektede tilstander, omfattende 3'-azido-3'-deoksytymidin (zidovudin, AZT), 2'-deoksy-3'-tiacytidin (3TC), 2',3'-dideoksy- 2',3'-didehydroadenosin (D4A), 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydrotymidin (D4T), karbovir (karbosyklisk 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydroguanosin), 3'-azido-2',3'-dideoksyuridin, 5-fluortymidin, (E)-5-(2-bromvinyl)-2'-deoksyuridin (BVDU), 2-klordeoksyadenosin, 2-deoksykoformycin, 5-fluoruracil, 5-fluoruridin, 5-fluor-2'-deoksyuridin, 5-trifluormetyl-2'-deoksyuridin, 6-azauridin, 5-fluororotinsyre, metotreksat, triacetyluridin, 1-(2'-deoksy-2'-fluor-1- arabinosyl)-5-jodcytidin (FIAC), tetrahydroimidazo(4,5,1-jk)-(1,4)-benzodiazepin-2(1h)tion (TIB), 2'-nor-syklisk GMP, 6-metoksypurinarabinosid (ara-m), 6-metoksypurinarabinosid- 2'--valerat, cytosinarabinosid (ara-c), 2',3'-dideoksynukleosider, slik som 2',3'-dideoksycytidin (ddc), 2',3'-dideoksyadenosin (dda) og 2',3'-dideoksyinosin (ddi), asykliske nukleosider, slik som asyklovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, HPMPC, PMEA, PMEG, PMPA, PMPDAP, FPMPA, HPMPA, HPMPDAP, (2R,5R)9 tetrahydro-5-(fosfonometoksy)-2- furanyladenin, (2R,5R)-1 tetrahydro-5-(fosfonometoksy)-2-furanyltymin, andre antivirale midler, inkludert ribavirin (adeninarabinosid), 2-tio-6-azauridin, tubercidin, aurintrikarboksylsyre, 3-deazaneoplanocin, neoplanocin, rimantidin, adamantin og foskarnet (trinatriumfosfonoformiat), antibakterielle midler, inkludert bakteriedrepende fluorkinoloner (ciprofloksacin, pefloksacin og lignende), bakteriedrepende aminoglykosidantibiotika (streptomycin, gentamicin, amikacin og lignende) -laktamaseinhibitorer (cefalosporiner, penicilliner og lignende), andre antibakterielle midler, inkludert tetrasyklin, isoniazid, rifampin, cefoperazon, claitromycin og azitromycin, antiparasitt- eller antisoppmidler, inkludert pentamidin (1,5-bis-(4'-aminofenoksy)pentan), 9-deazainosin, sulfametoksazol, sulfadiazin, kinapyramin, kinin, flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, amfotericin B, 5- fluorcytosin, klotrimazol, heksadecylfosfokolin og nystatin, nyreutskillelsesinhibitorer, slik som probenicid, nukleosidtransportinhibitorer, slik som dipyridamol, dilazep og nitrobenzyltioinosin, immunmodulatorer, slik som FK506, syklosporin A, tymosin- -1, cytokiner, inkludert TF og TGF-, interferoner, inkludert IF-, IF- og IF-, interleukiner, inkludert forskjellige interleukiner, makrofag-/granulocyttkolonistimulerende faktorer, inkludert GM-

66 65 5 CSF, G-CSF, M-CSF, cytokinantagonister, inkludert anti-tf-antistoffer, antiinterleukinantistoffer, oppløselige interleukinreseptorer, proteinkinase C-inhibitorer og lignende. I tillegg kan de terapeutiske midlene angitt i tabellene 98 og 99 rettet mot HIV anvendes i kombinasjon med forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse. For eksempel angir tabell 98 eksempelvise HIV/AIDS-terapeutika, og tabell 99 angir eksempelvise HIVantivirusmidler med deres tilsvarende US- patentnummer. Tabell Høyeste fase Lansert 1987 Kodenavn Eksempelvise HIV/AIDS-terapeutika Generisk navn Terapeutisk gruppe AZT Azidotymidin AZTEC Anti-HIVmidler BW-A509U Zidovudin Retrovir rganisasjon Merkenavn Virkningsmekanismegruppe Reverstranskriptaseinhibitorer GlaxoSmith- Kline (opphav) Cpd S Lansert 1992 SC Reverstranskriptaseinhibitorer Ro /000 Ro Zalcitabin Hivid Anti-HIVmidler Dideoksycytidin ational Cancer Institute (US) (opphav) Roche ddc ddcyd Lansert 1994 BMY Sanilvudin Zerit Anti-HIVmidler DTH Stavudin Kjemiske avleveringssystemer Reverstranskriptaseinhibitorer Bristol- Myers Squibb (opphav) ISERM (opphav) d4t ddethd Lansert 1991 BMY DDI SC Didanosin Videx Anti-HIVmidler Dideoksyinosin Reverstranskriptaseinhibitorer Bristol- Myers Squibb (opphav) Bristol- Myers Squibb (rphan Drug) d2i ddino Lansert 1989 ril-2 Aldesleukin Makrolin Anti-HIVmidler rhil-2 Rekombinant Proleukibehandling Brystkreft- interleukin- 2 IL-2 Chiron (opphav) at. Inst. Allergy & Infectious Dis.

67 66 Immunstimuleringsmidler Leukemiterapi Melanom- terapi Myelo- dysplastikk Syndrom- terapi Myeloid- leukemiterapi on-hodgkins lymfom- terapi yrekreft- terapi Lansert 1995 R-56 Saquinavir- mesilat Fortovase Anti-HIVmidler HIVproteaseinhibitorer Chugai Pharmaceutical (opphav) Ro /003 Invirase Chugai Pharmaceutical (rphan Drug) Fortovase (myke gelkapsler) Roche (opphav) Lansert 1989 Human- leukocytt- interferon- alfa Alferon LD Anticytomegaloviruslegemidler Guangdong Interferon alfa-n3 (humanleukocyttavledet) Alferon -Gel Anti-HIVmidler HemispheRx Alferon -injeksjon Antihepatitt C-viruslegemidler Interferon Sciences (opphav) Altemol Antipapillomviruslegemidler Cellferon Antivirus- legemidler Behandling av genitale vorter, midler for multippel sklerose, onkolytiske legemidler, behandling av alvorlig akutt respiratorisk syndrom (SARS), behandling av kvinne-

68 67 lig seksuell dysfunksjon Lansert 1996 BI-RG- 587 Reverstranskriptaseinhibitorer BIRG evirapin Viramune Anti-HIVmidler Boehringer Ingelheim (opphav) ippon Boehringer Ingelheim Roxane Lansert U89- sulfat Abacavirsulfat Ziagen Anti-HIVmidler Reverstranskriptaseinhibitorer GlaxoSmith- Kline (opphav) GlaxoSmith- Klinr (rphan Drug) Fase I/II CD4-IgG CD4-immunoadhesin AIDSmedisiner Genentech (opphav) Lansert 1995 rcd4-igg (-)-BCH- 189 Rekombinant CD4-immunglobulin G Immunmodulatorer Rekombinant løselig CD4- immunglobulin G Lamivudin 3TC Midler for levercirrhose (-)-SddC Epivir Anti-HIVmidler at. Inst. Allergy & Infectious Dis. Reverstranskriptaseinhibitorer GlaxoSmith- Kline Shire BioChem (opphav) 3TC Epivir- HBV Antihepatitt B-viruslegemidler GG-714 Heptodin GR X BCH-790 (tidligere kode) Heptovir Lamivir Zeffix Zeffix Fase II KI-272 Kynostatin- 272 Anti-HIVmidler HIVproteaseinhibitorer Japan Energy (opphav) SC

69 68 Lansert 2003 Lansert 1997 Forhåndsregistrert 524W91 U-90152S AG-1661 Delavirdinmesilat HIV-1- immunogen Remune Reverstranskriptaseinhibitorer AIDSvaksiner (-)-FTC Emtricitabin Coviracil Anti-HIVmidler Reverstranskriptaseinhibitorer 524W91 Emtriva Antihepatitt B-viruslegemidler BW- Rescriptor Anti-HIVmidler Emory University (opphav) Gilead Japan Tobacco Agouron Pfizer (opphav) Pfizer (rphan Drug) Immune Response (opphav) RG Roemmers Lansert 1996 RG L Indinavir- MK-639 sulfat Crixivan Anti-HIVmidler HIVproteaseinhibitorer Trinity Medical Group Banyu Merck & Co. (opphav) Fase I phazt Azidotymidin fosfonat icavir Anti-HIVmidler Reverstranskriptaseinhibitorer Russian Academy of Sciences (opphav) Fase II SC SC (racemat) Fosfazid (+)-Calanolid A Calanolid A Behandling av tuberkulose Fase II 5A8 Anti-HIVmidler Hu-5A8 Lansert 1999 TX-355 Anti-HIVmidler Reverstranskriptaseinhibitorer Anti-CD4 Humaniserte monoklonale antistoffer Inhibitorer mot virusinntrengning HIVproteaseinhibitorer Advanced Life Sciences Sarawak MediChem US Department of Health & Human Services (opphav) Biogen Idec (opphav) Tanox 141W94 Amprenavir Agenerase Anti-HIVmidler KVX-478 Prozei Kissei VX-478 GlaxoSmith- Kline Vertex (opphav) Lansert 1998 DMP-266 Efavirenz Stocrin Anti-HIVmidler Reverstranskriptaseinhibitorer Banyu L Sustiva Banyu (rphan Drug)

70 69 L ((+)- enantiomer) L (racemat) Bristol- Myers Squibb (opphav) Lansert 1996 Lansert 1997 AG-1343 HIVproteaseinhibitorer LY Viracept A Ritonavir orvir Anti-HIVmidler ABT-538 HIVproteaseinhibitorer elfinavirmesilat Anti-HIVmidler Abbott (opphav) Dainippon Pharmaceutic al Agouron (opphav) Japan Tobacco AG-1346 (fri base) Fase III PR-2000 Anti-HIVmidler Inhibitorer mot virusinntrengning PR- 2000/5 GdT2B2 PCI-0120 Xcytrin Mikrobicider Fase III Gd-Tex Gadoliniumteksafyrin Anti-HIVmidler Motexafingadolinium Antineoplastiske Enhancermidler Hjernekreftterapi Glioblastoma multiformeterapi Hode- og halskreftterapi Lungekreftterapi Lymfocyttisk leukemiterapi Mitsubishi Pharma Roche Indevus Medical Research Council Paligent (opphav) ational Cancer Institute Pharmacyclics (opphav) on-hodgkins lymfomterapi Multippelmyelomterapi Ikke-småcellelungekreftterapi Radiosensibiliseringsmidler yrekreftterapi

71 70 Fasttumorterapi Lansert 2003 DP-178 Enfuvirtid Fuzeon Anti-HIVmidler Virale fusjonsinhibitorer Duke University (opphav) R-698 Pentafusid Roche T-20 Trimeris (opphav) Fase II BC-IL "Buffy coat"- interleukiner Multi- Kine AIDSmedisiner Kreftimmunterapi Cel-Sci (opphav) University of Maryland Livmorhalskreftterapi Hode- og halskreftterapi Fase II AXD-455 Semapimodhydroklorid CI-1493 Antipsoriatiske midler Midler for inflammatorisk tarmsykdom Behandling av bukspyttkjertelforstyrrelser, nyrekreftterapi Virale fusjonsinhibitorer Prostatakreftterapi Fase II FP Anti-HIVmidler Anti-HIVmidler Deoksyhypusinsyntaseinhibitorer Mitogenaktivert protein- kinase- (MAPK)- inhibitorer itrogenoksidsyntaseinhibitorer EMD Lexigen (opphav) Fuji Photo Film (opphav) Axxima Cytokine Pharma- Sciences Picower Institute for Medical Research (opphav) Fase II ALVAC M120 TMGMP AIDSvaksiner ARS ALVAC vcp205 Merck & Co.

72 71 vcp205 at. Inst. Allergy & Infectious Dis. Sanofi Pasteur (opphav) Virogenetics (opphav) Fase I/II CY-2301 EP HIV- Thera- digm- HIV 1090 EP-1090 AIDSvaksiner DA-vaksiner Walter Reed Army Institute Epimmune (opphav) IDM at. Inst. Allergy & Infectious Dis. ational Institutes of Health Fase II CD4-IgG2 Anti-HIVmidler PR-542 Inhibitorer mot virusinntrengning Epicyte Formatech Fase I UC-781 Anti-HIVmidler Reverstranskriptaseinhibitorer GTC Biotherapeutics Progenics (opphav) Biosyn Mikrobicider Cellegy Preklinisk ProVax AIDSvaksiner Uniroyal (opphav) University of Pittsburgh (opphav) Progenics (opphav) Fase II ACH L-D4FC beta-l- Fd4C Elvucitabin Preklinisk CV- Cyanovirin Antihepatitt B-viruslegemidler Anti-HIVmidler Anti-HIVmidler DA-polymeraseinhibitorer Reverstranskriptaseinhibitorer Inhibitorer mot virus- Achillion Vion Yale University (opphav) Biosyn

73 72 Lansert 2005 PU Mikrobicider inntrengning ational Cancer Institute (US) (opphav) Tipranavir Aptivus Anti-HIVmidler HIVproteaseinhibitorer Boehringer Ingelheim U Pfizer (opphav) PU E (dia salt) Lansert 2001 Anti-HIVmidler SC Bis(PC)PM PA Tenofovir disoproxilfumarat Viread Fase I/II ADA Azodikarbonsyreamid AIDSmedisiner Reverstranskriptaseinhibitorer ational Cancer Institute (US) (opphav) Rega Institute for Medical Research (opphav) Gilead (opphav) GS Anti-HIVmidler Fase II PA-457 Anti-HIVmidler YK-FH312 Virale modningsinhibitorer Japan Tobacco Japan Tobacco (rphan Drug) Biotech Research Laboratories (opphav) Panacos SP-01A nkolytiske legemidler Fase II SP-01 Anticort Anti-HIVmidler HMG-CoAreduktasemRAekspresjonsinhibitorer Inhibitorer mot virusinntrengning University orth Carolina, Chapel Hill (opphav) ViroLogic Altachem Georgetown University (opphav) Samaritan Pharmaceuticals Lansert 2003 BMS Atazanavirsulfat Reyataz Anti-HIVmidler HIVproteaseinhibitorer Bristol- Myers Squibb

74 73 CGP Bristol- Myers Squibb (rphan Drug) Lansert 1997 BMS (fri base) AZT/3TC Lamivudin/ Zidovudin Combivir ovartis (opphav) Anti-HIVmidler Reverstranskriptaseinhibitorer GlaxoSmith- Kline (opphav) Zidovudin/ Lamivudin Fase III AIDSVAX B/B AIDSvaksiner Genentech (opphav) AIDSVAX gp120 B/B at. Inst. Allergy & Infectious Dis. VaxGen Fase II AVX-754 BCH SPD-754 (-)-BCH (-)-dtc Anti-HIVmidler Reverstranskriptaseinhibitorer Avexa Shire Pharmaceuticals (opphav) DPC-817 RVT Fase II D-D4FC Reverset Anti-HIVmidler DA-polymeraseinhibitorer Reverstranskriptaseinhibitorer Bristol- Myers Squibb (opphav) Incyte Pharmasset WHI-07 nkolytiske legemidler Vaginale spermicider beta-d- D4FC Fase I/II VIR-201 AIDSvaksiner Preklinisk DDE-46 Anti-HIVmidler Antimitotiske legemidler Apoptoseindusere Caspase 3- aktivatorer Virax (opphav) Paradigm Pharmaceuticals Parker Hughes Institute (opphav) Caspase 8- aktivatorer

75 74 Preklinisk HI-113 Sampidin Anti-HIVmidler STAMP Stampidin Caspase 9- aktivatorer Mikrotubulusinhibitorer Reverstranskriptaseinhibitorer Parker Hughes Institute (opphav) d4tpbpmap Preklinisk WHI-05 Anti-HIVmidler Vaginale spermicider Preklinisk 1F7 Anti-HIVmidler CTB-1 MAb 1F7 MDI-P Murine monoklonale antistoffer Paradigm Pharmaceuticals Parker Hughes Institute (opphav) ImmPheron Immune etwork Inexus Sidney Kimmel Cancer Center (opphav) University of British Columbia Dana-Farber Cancer Institute Antihepatitt C-viruslegemidler ID-innlevert Anti-HIVmidler Antibakterielle legemidler Astmaterapi Medical Discoveries (opphav) Behandling av cystisk fibrose Behandling av septisk sjokk Fase I PA-14 Anti-HIVmidler Anti-CD195 (CCR5) Epicyte PR-140 Humaniserte monoklonale antistoffer Progenics (opphav) Inhibitorer mot virusinntrengning Protein Design Labs Fase II EpiBr Immunitin Anti-HIVmidler Colthurst (opphav)

76 75 HE-2000 Inaktivin Antihepatitt B-viruslegemidler Edenland Antihepatitt C-viruslegemidler Hollis-Eden (opphav) Antimalariamidler Behandling av cystisk fibrose Immunmodulatorer Fase II ALVAC vcp1452 Behandling av tuberkulose AIDSvaksiner ARS vcp1452 at. Inst. Allergy & Infectious Dis. Sanofi Pasteur (opphav) Virogenetics (opphav) Fase II (±)-FTC Racivir Anti-HIVmidler PSI-5004 Antihepatitt B-viruslegemidler Pharmasset (opphav) Fase III Cellulosesulfat Ushercell Kvinnelige kontraceptiva Mikrobicider Inhibitorer mot virusinntrengning Polydex (opphav) Fase I SF-2 rgp120 AIDSvaksiner Chiron (opphav) rgp120 SF- 2 Mikrobicider Fase I MIV-150 Anti-HIVmidler Reverstranskriptaseinhibitorer at. Inst. Allergy & Infectious Dis. Medivir (opphav) Population Council Fase I/II Cytolin Anti-HIVmidler Anti- CD11a/CD18 (LFA-1) Murine monoklonale antistoffer Amerimmune (opphav) Cytodyn

77 76 Bristol- Myers Squibb Medarex (opphav) Fase III 10D1 mab Anti-HIVmidler Anti-CTLA- Brystkreftbehandling 4 MAb Anti-CD152 (CTLA-4) Humane monoklonale antistoffer MDX-010 Hode- og halskreftterapi Melanomterapi MDX- CTLA4 MDX-101 (formerly) Prostatakreftterapi yrekreftterapi Medarex (rphan Drug) ational Cancer Institute Dynavax (opphav) ISS-1018 Fase II/III 1018-ISS AIDSmedisiner ligonukleotider Antiallergi-/ antiastmalegemidler Legemidler for allergisk rhinitt Gilead Sanofi Pasteur on-hodgkins lymfomterapi Fase I/II HGTV43 Stealth Vector Immunmodulatorer Vaksineadjuvanser Anti-HIVmidler Gen avleveringssystemer Enzo (opphav) Fase II R Dapivirin Anti-HIVmidler Reverstranskriptaseinhibitorer TMC-120 Mikrobicider Janssen (opphav) IPM Tibotec (opphav) Lansert 2000 Lansert 2003 GW G Trizivir Lexiva Telzir Anti-HIVmidler Kjemiske avleveringssystemer Fase II DPC-083 Anti-HIVmidler Reverstranskriptaseinhibitorer Bristol- Myers Squibb (opphav) GlaxoSmith- Kline (opphav) Lamivudin/ zidovudin/ abacavirsulfat 908 Fosamprenavirkalsium Anti-HIVmidler HIVproteaseinhibitorer GlaxoSmith- Kline (opphav) Vertex (opphav)

78 77 Fase I GW (fri acid) VX-175 (fri acid) DA HIV vaccin AIDSvaksiner GlaxoSmith- Kline "Powder- Ject"- HIV- DA-vaksine PowderMed (opphav) Fase III PC-515 Carraguard Mikrobicider TMC-125 Fase III Lansert 2000 Fase I AIDSVAX B/E AIDSVAX gp120 B/E AIDSvaksiner ABT- 378/r HIVproteaseinhibitorer ABT- 378/ritonavir BCH Lopinavir/ ritonavir Kaletra DApolymerase inhibitorer Reverstranskriptaseinhibitorer Fase II R Etravirin Anti-HIVmidler Reverstranskriptaseinhibitorer Preklinisk SP-1093V Anti-HIVmidler Anti-HIVmidler Behandling av alvorlig akutt respiratorisk syndrom (SARS), Anti-HIVmidler Reverstranskriptaseinhibitorer Population Council (opphav) Janssen (opphav) Tibotec (opphav) McGill University Supratek (opphav) Genentech (opphav) VaxGen Walter Reed Army Institute Abbott (opphav) Gilead Shire Pharmaceuticals (opphav) SPD-756 Fase I/II BAY Adargileukinalfa Anti-HIVmidler Immunmodulatorer IL-2 Bayer (opphav) nkolytiske legemidler Fase I Anti-HIVmidler Reverstranskriptaseinhibitorer GlaxoSmith- Kline MIV-210 Antihepatitt B- viruslegemidler Medivir (opphav)

79 78 Fase III Buffergel Mikrobicider Vaginale spermicider Johns Hopkins University (opphav) ational Institutes of Health ReProtect (opphav) Fase I Ad5- FLgag AIDSvaksiner Merck & Co. (opphav) Ad5-gag DA-vaksiner Fase III ALVAC E120TMG AIDSvaksiner at. Inst. Allergy & Infectious Dis. ALVAC vcp1521 Sanofi Pasteur (opphav) vcp1521 Virogenetics (opphav) Fase II MVA-B ef MVA-HIV-1 LAI-nef AIDSvaksiner Walter Reed Army Institute Bavarian ordic (opphav) MVA-nef Fase I DA/MVA SHIV Multiprotein DA/MVAvaksine AIDSvaksiner Emory University (opphav) GeoVax Fase II MVA.HIVA AIDSvaksiner at. Inst. Allergy & Infectious Dis. Impfstoffwerk Dessau- Tornau GmbH (opphav) International AIDS Vaccine Initiative Uganda Virus Research Institute University of xford Fase I LFn-p24 HIV-Theraporevaksine AIDSvaksiner Avant (opphav) at. Inst. Allergy & Infectious Dis.

80 79 Walter Reed Army Institute Biosyn (opphav) SAVVY Fase III C31G Glyminox ramed Anti-HIVmidler Antibakterielle legemidler Cellegy Antifungale midler Mikrobicider Behandling av opportunistiske infeksjoner Vaginale spermicider Fase I BRI-7013 VivaGel Mikrobicider Biomolecular Research Institute (opphav) SPL-7013 Starpharma Usynlig kondom Fase I/II SDS atriumdodecylsulfat SLS Sodium laurylsulfat Anti-HIVmidler Anti-herpes simplexviruslegemidler Antiviruslegemidler Universite Laval (opphav) Mikrobicider Vaginale spermicider Fase I/II 2F5 Anti-HIVmidler Humane monoklonale antistoffer Inhibitorer mot virusinntrengning Epicyte Polymun (opphav) Universitaet Wien (opphav) SCH Fase I AK-671 Ancriviroc Anti-HIVmidler Kjemokin- CCR5- antagonister Inhibitorer mot virusinntrengning Schering- Plough (opphav)

81 80 SCH-C Schering C Fase I Fase I DA/PLG microparti cles AIDSvaksiner AAV2-gag- PR-DELTA- RT DA-vaksiner Chiron (opphav) AIDSvaksiner at. Inst. Allergy & Infectious Dis. International AIDS Vaccine Initiative Fase I AVX-101 VEE gp160 M/LAI-2 tgaac-09 DA-vaksiner Targeted Genetics (opphav) tgaac09 AAV Fase I AVX-101 AIDS- AlphaVax vaksiner DA-vaksiner AIDSvaksiner (opphav) at. Inst. Allergy & Infectious Dis. ARS Sanofi Pasteur (opphav) Walter Reed Army Institute Preklinisk -(2- hydroksy- propyl)- beta-syklodekstrin MPI Anti-HIVmidler Trappsol HPB Preklinisk THPB 2-H-propylbeta-syklodekstrin Anti-HIVmidler Cyclodextrin Technologies Development (opphav) Myriad Genetics (opphav) Fase I BMS BMS-806 Anti-HIVmidler Inhibitorer mot virusinntrengning Bristol- Myers Squibb (opphav) Fase I T-cell HIV Vaksine AIDSvaksiner Fase III TMC-114 Darunavir Anti-HIVmidler UIC HIVproteaseinhibitorer Hadassah Medical rganization (opphav) Weizmann Institute of Science Johnson & Johnson Tibotec (opphav)

82 81 University of Illinois (opphav) Preklinisk MV Anti-HIVmidler Reverstranskriptaseinhibitorer Medivir (opphav) Roche Preklinisk K5-,S(H) Anti-HIVmidler Angiogeneseinhibitorer Glycores 2000 Fase III UK Maraviroc Mikrobicider nkolytiske legemidler Anti-HIVmidler Kjemokin- CCR5- antagonister Inhibitorer mot virusinntrengning Reverstranskriptaseinhibitorer BILR-355- BS Viral Fusion inhibitorer Fase I BILR-355 Anti-HIVmidler San Raffaele Scientific Institute Universita degli Studi di Bari (opphav) Universita degli Studi di Brescia (opphav) Pfizer (opphav) Boehringer Ingelheim (opphav) Lansert 2004 Epzicom Abacavirsulfat/lamivudin Anti-HIVmidler Reverstranskriptaseinhibitorer GlaxoSmith- Kline (opphav) Kivexa Preklinisk DermaVir AIDSvaksiner Genetic Immunity (opphav) DA-vaksiner Fase I/II 2G12 Anti-HIVmidler Fase I L L Humane monoklonale antistoffer Inhibitorer mot virusinntrengning Anti-HIVmidler HIVintegraseinhibitorer Research Institute Genetic Human Ther. Epicyte Polymun (opphav) Universitaet Wien (opphav) Merck & Co. (opphav)

83 82 Fase I L Anti-HIVmidler HIVintegraseinhibitorer Merck & Co. (opphav) Fase I VRX-496 Anti-HIVmidler Antisenseterapi Preklinisk SAMMA Mikrobicider Inhibitorer mot virusinntrengning Fase I Ad5gag2 AIDSvaksiner MRKAd5 HIV-1 gag MRKAd5gag University of Pennsylvania VIRxSYS (opphav) Mount Sinai School of Medicine (opphav) Rush University Medical Center (opphav) Merck & Co. (opphav) at. Inst. Allergy & Infectious Dis. Sanofi Pasteur Fase I BG-777 Anticytomegaloviruslegemidler Anti-HIVmidler Virocell (opphav) Antiinfluenza viruslegemidler Antibakterielle legemidler Immunmodulatorer Preklinisk Sulfonert hesperidin Kontraceptiva Mikrobicider Panjab University (opphav) GW-5634 Fase II Anti-HIVmidler Reverstranskriptaseinhibitorer GlaxoSmith- Kline (opphav) GW Fase II GW GW-8248 Anti-HIVmidler Reverstranskriptaseinhibitorer GlaxoSmith- Kline (opphav)

84 83 Preklinisk TGF-alfa Anti-HIVmidler Antiparkinsonlegemidler Preklinisk R-1495 Anti-HIVmidler Reverstranskriptaseinhibitorer Preklinisk SMP-717 Anticytomegaloviruslegemidler Anti-HIVmidler Fase I/II AMD-070 Anti-HIVmidler Reverstranskriptaseinhibitorer Kjemokin- CXCR4(SDF- 1)-antagonister Inhibitorer mot virusinntrengning Medivir Roche Advanced Life Sciences (opphav) AnorMED (opphav) at. Inst. Allergy & Infectious Dis. ational Institutes of Health Centocor Kaleidos Pharma ational Cancer Institute (US) (opphav) ational Institutes of Health (opphav) Fase II Anti-HIVmidler Kjemokin- CCR5-antagonister GlaxoSmith- Kline AK-602 Inhibitorer mot virusinntrengning GW no (opphav) Fase I TAK-220 Anti-HIVmidler Kjemokin- CCR5-antagonister Takeda (opphav) Inhibitorer mot virusinntrengning Lansert V-1-immunitor AIDSvaksiner Immunitor (opphav) Behandling av AIDSassosierte forstyrrelser Fase I TAK-652 Anti-HIVmidler Kjemokin- CCR5- antagonister Takeda (opphav)

85 84 R15K Inhibitorer mot virusinntrengning Inhibitorer mot virusinntrengning ID-innlevert Block- Aide/CR Anti-HIVmidler Adventrx Pharmaceuticals TMC-278 Fase II R Rilpivirin Anti-HIVmidler Reverstranskriptaseinhibitorer M.D. Anderson Cancer Center (opphav) Janssen (opphav) Preklinisk KPC-2 Anti-HIVmidler Kucera Pharmaceutical (opphav) Preklinisk IK-20 Anti-HIVmidler Kjemiske avleveringssystemer Fase I CCR5 mab Anti-HIVmidler Anti-CD195 (CCR5) Kucera Pharmaceutical (opphav) Human Genome Sciences (opphav) CCR5mAb004 Preklinisk MIV-170 Anti-HIVmidler Humane monoklonale antistoffer Inhibitorer mot virusinntrengning Reverstranskriptaseinhibitorer Medivir (opphav) Fase I DP6-001 HIV DAvaksine AIDSvaksiner DA-vaksiner Advanced BioScience CytRx Fase II University of Massachusetts (opphav) Pfizer (opphav) AG Anti-HIVmidler HIVproteaseinhibitorer AG-1859 Fase I/II GTU- multi- HIV AIDSvaksiner FIT Biotech (opphav) Preklinisk Eradic- Aide DA-vaksiner AIDSvaksiner International AIDS Vaccine Initiative Adventrx Pharmaceuticals

86 85 Lansert 2004 Preklinisk Tenofovirdisoproxilfumarat/ emtricitabin Truvada Reverstranskriptaseinhibitorer Block- Aide/VP Anti-HIVmidler Anti-HIVmidler Inhibitorer mot virusinntrengning Preklinisk TPFA Thiovir Anti-HIVmidler Reverstranskriptaseinhibitorer M.D. Anderson Cancer Center (opphav) Gilead (opphav) Japan Tobacco Adventrx Pharmaceuticals (opphav) Adventrx Pharmaceuticals Livmorhalskreftterapi Behandling for genitale vorter ational Cancer Institute University of Southern California (opphav) Fase I/II MetX MetaboliteX Anti-HIVmidler Tripep (opphav) alfa-hga Preklinisk V-05A Anti-HIVmidler Reverstranskriptaseinhibitorer Idenix (opphav) Fase I/II IR-103 AIDSvaksiner Immune Response PL-100 Pharmacor (opphav) Procyon Biopharma (opphav) Fase I ViroLogic Preklinisk MX-100 Anti-HIVmidler HIVproteaseinhibitorer Anti-HIVmidler Genterapi Fresenius (opphav) Georg- Speyer-Haus (opphav) Preklinisk Sch ImmunoVex- HIV AIDSvaksiner Fase I SCH-D Anti-HIVmidler Kjemokin- CCR5-antagonister Inhibitorer mot virusinntrengning Schering- Plough (opphav) BioVex (opphav) Fase I CYT rhil-7 Anti-HIVmidler Immunmodulatorer Cytheris (opphav) at. Inst. Allergy & Infectious Dis.

87 86 ational Cancer Institute Fase I Rekombinant o-gp140/ MF59- adjuvans AIDSvaksiner Chiron (opphav) Fase II BMS Anti-HIVmidler Preklinisk KP-1212 Anti-HIVmidler S-1212 Inhibitorer mot virusinntrengning at. Inst. Allergy & Infectious Dis. Bristol- Myers Squibb (opphav) Koronis (opphav) Fase I KP-1461 Anti-HIVmidler Preklinisk AMD-887 Anti-HIVmidler Kjemokin- CCR5-antagonister Inhibitorer mot virusinntrengning AnorMED (opphav) Koronis (opphav) S-1461 Kjemiske avleveringssystemer Preklinisk DES-10 Anti-HIVmidler Anti-herpesviruslegemidler Preklinisk APP-069 Anti-HIVmidler AusAm Biotechnologies (opphav) ational Institutes of Health Aphios (opphav) Preklinisk PC-815 MIV- 150/Carraguard MIV-150/PC- 515 Anti-HIVmidler Mikrobicider Preklinisk FGI-345 Anti-HIVmidler Preklinisk RPI-M Anti-HIVmidler Medivir (opphav) Population Council (opphav) Functional Genetics (opphav) utra Pharma (opphav) ReceptoPharm (opphav) Preklinisk Tenofovirdisoproxilfumarat/ emtricitabin/ Anti-HIVmidler Reverstranskriptaseinhibitorer Bristol- Myers Squibb (opphav) Gilead (opphav)

88 87 favirenz Merck & Co. (opphav) Preklinisk Preklinisk MVA-B- HIV- polytop AIDSvaksiner MVA-B- HIVmultiantigen AIDSvaksiner Fase II HIV-1 Tat Toxoidvaksine Preklinisk PBS-119 Immunstimuleringsmidler AIDSvaksiner Bavarian ordic (opphav) Bavarian ordic (opphav) Phoenix Biosciences (opphav) eovacs Tat Toxoidvaksine Anti-HIVmidler Fase III TP Thymus- VGV-1 nukleærprotein Fase I VCR-ADV- 014 Univ. Maryland Biotechnology Institute Viral Genetics Sanofi Pasteur GenVec (opphav) AIDSvaksiner VRC- HIVADV VP Preklinisk SP-010 Anti-HIVmidler SP-10 Behandling av kognisjonsforstyrrelser Fase I/II GS-9137 Anti-HIVmidler Fase I/II JTK-303 Dendrittisk cellevaksine med RA HIV-integraseinhibitorer AIDSvaksiner Kreftvaksiner at. Inst. Allergy & Infectious Dis. Georgetown University (opphav) Samaritan Pharmaceutic als Gilead Japan Tobacco (opphav) Argos Therapeutics (opphav) Melanomterapi yrekreftterapi Fase I IF-alfakinoid Antiferon AIDSvaksiner Midler for systemisk lupus erythematosus Vaksiner eovacs (opphav) Sanofi Pasteur

89 88 Fase I Fase II DA.HIVA AIDSvaksiner International AIDS Vaccine Initiative HIVA DA-vaksiner ML Laboratories (opphav) Uganda Virus Research Institute DEBI- 025 Anti-HIVmidler University of xford Debiopharm (opphav) UIL-025 Antihepatitt C-viruslegemidler Behandling av iskemisk slag Preklinisk HIV-vaksine AIDSvaksiner Berna Biotech (opphav) MV-HIVvaksine Fase I DA-vaksiner GlaxoSmith- Kline Virus- (opphav) vaksiner Fase I C-1605 AIDSmedisiner Merck & Co. (opphav) Preklinisk BL-1050 AIDSmedisiner Aaron Diamond AIDS Research Center Fase I ADMVA AIDSvaksiner Impfstoffwerk Dessau- Tornau GmbH (opphav) International AIDS Vaccine Initiative BioLineRx Hebrew University (opphav) Yissum Fase I CAP Celluloseacetatftalat Mikrobicider Inhibitorer mot virusinntrengning ew York Blood Center

90 89 Vaginale spermicider Preklinisk QR-437 Anti-HIVmidler Quigley Pharma (opphav) Fase II MRKAd5 HIV-1 gag/pol/ nef MRKAd5 HIV-1 trivalent MRKAd5gag/ pol/nef AIDSvaksiner Merck & Co. (opphav) at. Inst. Allergy & Infectious Dis. Preklinisk Preklinisk Carry- Vac- HIV AIDSvaksiner HIV- RAS AIDSmedisiner Tripep (opphav) Vaccine Research Institute of San Diego Tripep (opphav) Preklinisk PL-337 Anti-HIVmidler HIVproteaseinhibitorer Procyon Biopharma (opphav) EuroVacc Foundation Fase I DA-C AIDSvaksiner DA-HIV- C Fase II Lipo-5 AIDSvaksiner Universitaet Regensburg (opphav) ARS ISERM (opphav) Fase I Lipo-6T AIDSvaksiner at. Inst. Allergy & Infectious Dis. Sanofi Pasteur (opphav) ARS ISERM (opphav) Fase I EnvPro AIDSvaksiner Fase I TCB-M358 AIDSvaksiner Sanofi Pasteur (opphav) St. Jude Childrens Res. Hosp. (opphav) at. Inst. Allergy & Infectious Dis.

91 90 Therion (opphav) Fase I TBC-M335 AIDSvaksiner Fase I TBC-F357 AIDSvaksiner at. Inst. Allergy & Infectious Dis. Therion (opphav) at. Inst. Allergy & Infectious Dis. Therion (opphav) Fase I TBC-F349 AIDSvaksiner at. Inst. Allergy & Infectious Dis. Therion (opphav) Fase I TBC- M358/TBC- M355 AIDSvaksiner at. Inst. Allergy & Infectious Dis. Therion (opphav) Fase I TBC- F357/TBC- F349 AIDSvaksiner at. Inst. Allergy & Infectious Dis. Therion (opphav) Fase I HIV CTL MEP Multiepitop- CTL-peptidvaksine AIDSvaksiner at. Inst. Allergy & Infectious Dis. Fase I VRC-DA- 009 AIDSvaksiner Wyeth Pharmaceutic als (opphav) ational Institutes of Health (opphav) VRC- DA-vaksiner HIVDA VP Preklinisk REP-9 Anti-HIVmidler ligonukleotider REPLICor (opphav) Antiviruslegemidler Preklinisk PPL-100 Anti-HIVmidler HIVproteaseinhibitorer Procyon Biopharma (opphav) Kjemiske avleveringssystemer Fase I/II BI-201 Anti-HIVmidler Humane monoklonale antistoffer BioInvent (opphav)

92 Tabell 99 Eksempelvise HIV-antivirusmidler og patentnummer Ziagen (abacavirsulfat, US ) Epzicom (abacavirsulfat/lamivudin, US ) Hepsera (adefovirdipivoksil, US ) Agenerase (amprenavir, US ) Reyataz (atazanavirsulfat, US ) Rescriptor (delavirdinmesilat, US ) Hivid (dideoksycytidin, Zalcitabin, US ) Videx (dideoksyinosin, didanosin, US ) Sustiva (efavirenz, US ) Emtriva (emtricitabin, US ) Lexiva (fosamprenavirkalsium, US ) Virudin, Triapten, Foscavir (foskarnetnatrium, US ) Crixivan (indinavirsulfat, US ) Epivir (lamivudin, US ) Combivir (lamivudin/zidovudin, US ) Aluviran (Lopinavir) Kaletra (lopinavir/ritonavir, US ) Viracept (nelfinavirmesilat, US ) Viramune (nevirapin, US ) orvir (ritonavir, US ) Invirase, Fortovase (saquinavirmesilat, US ) Zerit (stavudin, US ) Truvada (tenofovirdisoproksilfumarat/emtricitabin, US ) Aptivus (tipranavir) Retrovir (zidovudin, azidotymidin, US ) Metabolitter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen gså de in vivo-metabolske produktene av forbindelsene som er beskrevet her, faller innenfor omfanget av denne oppfinnelsen. Slike produkter kan f.eks. fås fra oksidasjonen, reduksjonen, hydrolysen, amideringen, forestringen og lignende av den administrerte forbindelse, hovedsakelig på grunn av enzymatiske prosesser. Følgelig omfatter oppfinnelsen forbindelser fremstilt ved hjelp av en fremgangsmåte som omfatter å bringe en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen i kontakt med et pattedyr i et tidsrom som er tilstrekkelig til å gi et metabolsk produkt derav. Slike produkter identifiseres vanligvis ved å fremstille en radioaktivt merket (f.eks. C 14 eller H 3 ) forbindelse ifølge oppfinnelsen,

93 administrere den parenteralt i en påvisbar dose (f.eks. mer enn ca. 0,5 mg/kg) til et slikt dyr som rotte, mus, marsvin, apet eller til menneske, la det gå tilstrekkelig tid til at metabolismen kan inntre (vanligvis ca. 30 sekunder til 30 timer) og isolere dens omdannelsesprodukter fra urinen, blodet eller andre biologiske prøver. Disse produktene isoleres lett, ettersom de er merket (andre isoleres ved bruk av antistoffer som er i stand til å binde epitoper som overlever i metabolitten). Metabolittstrukturene bestemmes på vanlig måte, f.eks. ved hjelp av MS- eller MR-analyse. Generelt gjøres analyse av metabolitter på samme måte som vanlige legemiddelmetabolismestudier som er godt kjent for fagfolk på området. mdannelsesproduktene er, så lenge de ikke på annen måte finnes in vivo, anvendbare i diagnostiske prøver for terapeutisk dosering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, selv om de ikke har noen HIV-inhibitoraktivitet i seg selv. ppskrifter og metoder for bestemmelse av stabilitet til forbindelser i gastrointestinale surrogatsekresjoner er kjent. Forbindelser defineres her som stabile i mage- og tarmkanalen når mindre enn ca. 50 mol% av de beskyttede gruppene avbeskyttes i tarm- eller magesurrogatsaft etter inkubasjon i 1 time ved 37 C. Det faktum alene at forbindelsene er stabile i mage- og tarmkanalen, betyr ikke at de ikke kan hydrolyseres in vivo. Fosfonatprolegemidlene ifølge oppfinnelsen vil vanligvis være stabile i fordøyelsessystemet, men hydrolyseres i det vesentlige til moderlegemidlet i fordøyelseshulrommet, leveren eller annet metabolsk organ, eller i celler generelt Eksempelvise metoder for å lage forbindelsene ifølge oppfinnelsen ppfinnelsen vedrører også fremgangsmåter for å fremstille preparatene ifølge oppfinnelsen. Preparatene fremstilles ved hjelp av hvilken som helst av de anvendbare teknikker innen organisk syntese. Mange slike teknikker er godt kjent på fagområdet. Mange av de kjente teknikkene er imidlertid utdypet i "Compendium of rganic Synthetic Methods" (John Wiley & Sons, ew York), vol. 1, Ian T. Harrison og Shuyen Harrison, 1971; vol. 2, Ian T. Harrison og Shuyen Harrison, 1974; vol. 3, Louis S. Hegedus og Leroy Wade, 1977; vol. 4, Leroy G. Wade jr., 1980; vol. 5, Leroy G. Wade jr., 1984; og vol. 6, Michael B. Smith; samt March, J., Advanced rganic Chemistry, 3. utg. (John Wiley & Sons, ew York, 1985), Comprehensive rganic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern rganic Chemistry. I 9 bind, Barry M. Trost, sjefredaktør (Pergamon Press, ew York, trykning). Flere eksempelvise fremgangsmåter for fremstillingen av preparatene ifølge oppfinnelsen er angitt nedenunder. Disse fremgangsmåtene er ment å illustrere typene av slike fremstillinger, og er ikke ment å begrense omfanget av anvendbare fremgangsmåter. Generelt vil reaksjonsbetingelsene, slik som temperatur, reaksjonstid, oppløsningsmidler, opparbeidelsesprosedyrer og lignende, være de som er vanlige på fagområdet for den bestemte reaksjon som skal utføres. Det angitte referansematerialet inneholder, sammen med materialet sitert der, detaljerte beskrivelser av slike betingelser.

94 Vanligvis vil temperaturene være 100 C til 200 C, oppløsningsmidler vil være aprotiske eller protiske, og reaksjonstidene vil være 10 sekunder til 10 dager. pparbeidelse består vanligvis av nøytralisering av eventuelle uomsatte reagenser, etterfulgt av fordeling i et system med vann- og organisk lag (ekstraksjon), og separering av laget som inneholder produktet. ksidasjons- og reduksjonsreaksjoner utføres vanligvis ved temperaturer nær romtemperatur (ca. 20 C), selv om temperaturen for metallhydridreduksjoner ofte reduseres til 0 C til 100 C, oppløsningsmidler er vanligvis aprotiske for reduksjoner og kan være enten protiske eller aprotiske for oksidasjoner. Reaksjonstider reguleres for å oppnå ønskede omdannelser. Kondensasjonsreaksjoner utføres vanligvis ved temperaturer nær romtemperatur, selv om reduserte temperaturer (0 C til 100 C) også er vanlig for ikkeekvilibrerende, kinetisk regulerte kondensasjoner. ppløsningsmidler kan være enten protiske (vanlig ved ekvilibreringsreaksjoner) eller aprotiske (vanlig ved kinetisk regulerte reaksjoner). Standard synteseteknikker, slik som azeotrop fjerning av reaksjonsbiproduktene, og anvendelse av vannfrie reaksjonsbetingelser (f.eks. inertgassmiljøer), er vanlige på fagområdet og vil bli anvendt når det er passende Reaksjonsskjemaer og eksempler Generelle aspekter ved disse eksempelvise fremgangsmåtene er beskrevet nedenunder og i eksemplene. Hvert av produktene av de følgende fremgangsmåter blir eventuelt fraskilt, isolert og/eller renset før anvendelsen i etterfølgende fremgangsmåter. Generelt vil reaksjonsbetingelsene, slik som temperatur, reaksjonstid, oppløsningsmidler, opparbeidelsesprosedyrer og lignende, være de som er vanlige på fagområdet for den bestemte reaksjon som skal utføres. Det angitte referansematerialet inneholder, sammen med materialet sitert der, detaljerte beskrivelser av slike betingelser. Vanligvis vil temperaturene være 100 C til 200 C, oppløsningsmidler vil være aprotiske eller protiske, og reaksjonstidene vil være 10 sekunder til 10 dager. pparbeidelse består vanligvis av nøytralisering av eventuelle uomsatte reagenser, etterfulgt av fordeling i et system med vann- og organisk lag (ekstraksjon), og separering av laget som inneholder produktet. ksidasjons- og reduksjonsreaksjoner utføres vanligvis ved temperaturer nær romtemperatur (ca. 20 C), selv om temperaturen for metallhydridreduksjoner ofte reduseres til 0 C til 100 C, oppløsningsmidler er vanligvis aprotiske for reduksjoner og kan være enten protiske eller aprotiske for oksidasjoner. Reaksjonstider reguleres for å oppnå ønskede omdannelser. Kondensasjonsreaksjoner utføres vanligvis ved temperaturer nær romtemperatur, selv om reduserte temperaturer (0 C til 100 C) også er vanlig for ikke-

95 ekvilibrerende, kinetisk regulerte kondensasjoner. ppløsningsmidler kan være enten protiske (vanlig ved ekvilibreringsreaksjoner) eller aprotiske (vanlig ved kinetisk regulerte reaksjoner). Standard synteseteknikker, slik som azeotrop fjerning av reaksjonsbiproduktene, og anvendelse av vannfrie reaksjonsbetingelser (f.eks. inertgassmiljøer), er vanlige på fagområdet og vil bli anvendt når det er passende. Uttrykkene "behandlet", "behandle", "behandling" og lignende betyr, når de brukes i forbindelse med en kjemisk synteseoperasjon, å kontakte, blande, omsette, la reagere, bringe i kontakt og andre uttrykk som er vanlige på fagområdet, for å indikere at én eller flere kjemiske enheter behandles på en slik måte at de omdannes til én eller flere andre kjemiske enheter. Dette betyr at "behandling av forbindelse 1 med forbindelse 2" er synonymt med "la forbindelse 1 reagere med forbindelse 2", "bringe forbindelse 1 i kontakt med forbindelse 2", "omsette forbindelse 1 med forbindelse 2" og andre uttrykk som er vanlige på fagområdet organisk syntese, for på rimelig måte å angi at forbindelse 1 ble "behandlet", "omsatt", "fikk reagere" etc. med forbindelse 2. "Behandle" angir f.eks. den rimelige og vanlige måte hvorved organiske kjemikalier får reagere. ormale konsentrasjoner (0,01 M til 10 M, vanligvis 0,1 M til 1 M), temperaturer (-100 C til 250 C, vanligvis 78 C til 150 C, mer vanlig 78 C til 100 C, enda mer vanlig 0 C til 100 C), reaksjonsbeholdere (vanligvis glass, plast, metall), oppløsningsmidler, trykk, atmosfærer (vanligvis luft for oksygen- og vannufølsomme reaksjoner, eller nitrogen eller argon for oksygen- eller vannfølsomme) etc. er ment, med mindre annet er angitt. Kunnskapen om lignende reaksjoner som er kjent på fagområdet organisk syntese, anvendes ved utvelgelse av betingelsene og apparatet for "behandling" i en bestemt fremgangsmåte. Fagfolk på området organisk syntese velger spesielt betingelser og apparat som med rimelighet kan forventes å utføre de kjemiske reaksjonene med hell i de beskrevne fremgangsmåter, basert på kunnskapen på fagområdet. Modifikasjoner av hvert av de eksempelvise reaksjonsskjemaene og i eksemplene (heretter "eksempelvise reaksjonsskjemaer") fører til forskjellige analoger av de bestemte, eksempelvise materialer som fremstilles. De ovenfor angitte henvisninger som beskriver egnede metoder for organisk syntese, er anvendbare til slike modifikasjoner. I hvert av de eksempelvise reaksjonsskjemaene kan det være fordelaktig å separere reaksjonsprodukter fra hverandre og/eller fra utgangsmaterialer. De ønskede produkter fra hvert trinn eller serie av trinn fraskilles og/eller renses (heretter fraskilles) i den ønskede grad av homogenitet ved hjelp av teknikkene som er vanlige på fagområdet. Vanligvis involverer slike separasjoner flerfaseekstraksjon, krystallisasjon fra et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding, destillasjon, sublimasjon eller kromatografi. Kromatografi kan involvere hvilket som helst antall metoder, inkludert f.eks.: reversfase og normalfase; størrelsesutelukkelse; ionebytting; væskekromatografimetoder og apparater med høyt, middels og lavt trykk; småskalaanalytiske metoder; simulert lag i bevegelse

96 (SMB) og preparativ tynn- eller tykksjiktkromatografi, samt teknikker med småskalatynnsjikt- og hurtigkromatografi. En annen klasse av separasjonsmetoder involverer behandling av en blanding med et reagens valgt til å binde seg til eller på annen måte gjøre et ønsket produkt, uomsatt utgangsmateriale, reaksjonsbiprodukt eller lignende separerbart. Slike reagenser omfatter adsorberingsmidler eller absorberingsmidler, slik som aktivt karbon, molekylsikter, ionebyttermedier eller lignende. Alternativt kan reagensene være syrer i tilfellet med et basisk materiale, baser i tilfellet med et surt materiale, bindingsreagenser, slik som antistoffer, bindingsproteiner, selektive chelatorer, slik som kroneetere, væske-/væskeioneekstraksjonsreagenser (LIX) eller lignende. Utvelgelse av passende metoder for separasjon avhenger av typen materialer som er involvert, f.eks. kokepunkt og molekylvekt ved destillasjon og sublimasjon, tilstedeværelse eller fravær av polare funksjonelle grupper ved kromatografi, stabilitet av materialer ved flerfaseekstraksjon i surt og basisk medium og lignende. Fagfolk på fagområdet vil anvende teknikker som mest sannsynlig vil oppnå den ønskede separasjon. En enkeltstereoisomer, f.eks. en enantiomer, i det vesentlige fri for sin stereoisomer, kan fås ved å oppløse den racemiske blanding ved å anvende en slik metode som dannelse av diastereomerer, under anvendelse av optisk aktive oppløsende midler (Stereochemistry of Carbon Compounds (1962), av E.L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C.H. (1975), J. Chromatogr., 113:(3), ). Racemiske blandinger av kirale forbindelser ifølge oppfinnelsen kan separeres og isoleres ved hjelp av hvilken som helst egnet metode, inkludert: (1) dannelse av ioniske, diastereomere salter med kirale forbindelser og separasjon ved hjelp av fraksjonert krystallisasjon eller andre metoder; (2) dannelse av diastereomerforbindelser med kirale derivatiserende reagenser, separasjon av diastereomerene og omdannelse til de rene stereoisomerene; og (3) separasjon av de i det vesentlige rene eller anrikede stereoisomerer direkte under kirale betingelser. Under metode (1) kan diastereomersalter dannes ved omsetning av enantiomert rene, kirale baser, slik som brucin, kinin, efedrin, stryknin, -metyl- fenyletylamin (amfetamin) og lignende med asymmetriske forbindelser som bærer sur funksjonalitet, slik som karboksylsyre og sulfonsyre. Diastereomersaltene kan induseres til å separeres ved hjelp av fraksjonell krystallisasjon eller ionekromatografi. For separasjon av de optiske isomerene av aminoforbindelser kan tilsetning av kirale karboksyl- eller sulfonsyrer, slik som kamfersulfonsyre, vinsyre, mandelsyre eller melkesyre, resultere i dannelse av diastereomersaltene. Ved hjelp av metode (2) omsettes alternativt substratet som skal oppløses med en enantiomer av en kiral forbindelse for å danne et diastereomerpar (Eliel, E. og Wilen, S. (1994), Stereochemistry of rganic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., s. 322). Diastereomerforbindelser kan dannes ved å omsette asymmetriske forbindelser med enantiomert rene, kirale derivatiserende reagenser, slik som mentylderivater, etterfulgt av

97 separasjon av diastereomerene og hydrolyse, hvorved man får det frie, enantiomert anrikede xanten. En metode for å bestemme optisk renhet involverer fremstilling av kirale estere, slik som en mentylester, f.eks. (-)mentylklorformiat, i nærvær av base, eller Mosherester, -metoksy- -(trifluormetyl)fenylacetat (Jacob III (1982), J. rg. Chem., 47:4165), av den racemiske blanding, og analysere MR-spekteret med hensyn på tilstedeværelsen av de to atropisomerdiastereomerene. Stabile diastereomerer av atropisomerforbindelser kan separeres og isoleres ved hjelp av normal- og reversfasekromatografi ved å følge metoder for separasjon av atropisomere naftylisokinoliner (Hoye, T., W 96/15111). Ved hjelp av metode (3) kan en racemisk blanding av to enantiomerer separeres ved hjelp av kromatografi under anvendelse av en kiral, stasjonær fase (Chiral Liquid Chromatography (1989), W.J. Lough, red., Chapman og Hall, ew York, kamoto (1990), J. of Chromatogr., 513: ). Anrikede eller rensede enantiomerer kan skjelnes fra hverandre ved hjelp av metoder som brukes til å skjelne mellom andre kirale molekyler med asymmetriske karbonatomer, slik som optisk rotasjon og sirkulær dikroisme. Eksempler Generell del Flere eksempelvise fremgangsmåter for fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen er gitt her, f.eks. i eksemplene nedenunder. Disse fremgangsmåtene er ment å illustrere typen av slike fremstillinger, og er ikke ment å begrense omfanget av anvendbare fremgangsmåter. Bestemte forbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvendes som mellomprodukter til fremstillingen av andre forbindelser ifølge oppfinnelsen. For eksempel er den interne omdannelse mellom forskjellige fosfonatforbindelser ifølge oppfinnelsen illustrert nedenunder. 25 Interne omdannelser mellom fosfonatene R-link-P()(R 1 ) 2, R-link-P()(R 1 )(H) og R-link P()(H) 2 De følgende reaksjonsskjemaer beskriver fremstillingen av fosfonatestere med den generelle formel R-link-P()(R 1 ) 2, hvor gruppene R 1 kan være like eller forskjellige. R 1 -gruppene bundet til en fosfonatester eller til forløpere for denne kan endres ved å anvende etablerte kjemiske omdannelser. De interne omdannelsesreaksjonene for fosfonater er illustrert i reaksjonsskjema S32. Gruppen R i reaksjonsskjema 32 utgjør understrukturen, det vil si legemiddel-"plattformen" som substituenten link-p()(r 1 ) 2 er bundet til, enten i forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller i forløpere for disse. Ved punktet i synteseveien hvor det utføres en intern fosfonatomdannelse, kan bestemte funksjonelle grupper i R beskyttes. Metodene som anvendes for en bestemt fosfonatomdannelse, avhenger av typen til substituenten R 1 og av substratet som fosfonatgruppen er bundet til. Fremstillingen og hydrolysen av fosfonatestere er beskrevet i rganic Phosphorus Compounds, G.M. Kosolapoff, L. Maeir, red., Wiley, 1976, s. 9ff.

98 Generelt oppnås syntese av fosfonatestere ved å koble et nukleofilt amin eller en nukleofil alkohol til den tilsvarende aktiverte, elektrofile fosfonatforløper. For eksempel er klorfosfonataddisjon på 5'-hydroksy i nukleosid en godt kjent metode for fremstilling av nukleosidfosfatmonoestere. Den aktiverte forløper kan fremstilles ved hjelp av flere godt kjente metoder. Klorfosfonater som er anvendbare til syntese av prolegemidlene, fremstilles fra den substituerte 1,3-propandiol (Wissner et al. (1992), J. med Chem., 35:1650). Klorfosfonater lages ved oksidasjon av de tilsvarende klorfosfolaner (Anderson et al. (1984), J. rg. Chem., 49:1304), som fås ved omsetning av den substituerte diol med fosfortriklorid. Alternativt lages klorfosfonatmidlet ved å behandle substituerte 1,3-dioler med fosforoksyklorid (Patois et al. (1990), J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1577). Klorfosfonatarter kan også genereres in situ fra tilsvarende sykliske fosfitter (Silverburg et al. (1996), Tetrahedron Lett., 37: ), som igjen kan lages enten fra klorfosfolan- eller fosforamidatmellomprodukt. Fosforflouridatmellomprodukt fremstilt enten fra pyrofosfat eller fosforsyre kan også virke som forløper ved fremstilling av sykliske prolegemidler (Watanabe et al. (1988), Tetrahedron Lett., 29: ). Fosfonatprolegemidler ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles fra fri syre ved hjelp av Mitsunobu-reaksjoner (Mitsunobu (1981), Synthesis, 1; Campbell (1992), J. rg. Chem., 52:6331) og andre syrekoblingsreagenser, inkludert, men ikke begrenset til, karbodiimider (Alexander et al. (1994), Collect. Czech. Chem. Commun., 59:1853; Casara et al. (1992), Bioorg. Med. Chem. Lett., 2:145; hashi et al. (1988), Tetrahedron Lett., 29:1189) og benzotriazolyloksytris(dimetylamino)fosfoniumsalter (Campagne et al. (1993), Tetrahedron Lett., 34:6743). Arylhalogenider gjennomgår i +2 -katalysert reaksjon med fosfittderivater, hvorved man får arylfosfonatholdige forbindelser (Balthazar et al. (1980), J. rg. Chem., 45:5425). Fosfonater kan også fremstilles fra klorfosfonatet i nærvær av en palladiumkatalysator under anvendelse av aromatiske triflater (Petrakis et al. (1987), J. Am. Chem. Soc., 109:2831; Lu et al. (1987), Synthesis, 726). Ved en annen metode fremstilles arylfosfonatestere fra arylfosfater under anioniske omordningsbetingelser (Melvin (1981), Tetrahedron Lett., 22:3375; Casteel et al. (1991), Synthesis, 691). -alkoksyarylsalter med alkalimetallderivater av syklisk alkylfosfonat sørger for generell syntese for heteroaryl-2- fosfonatlinkere (Redmore (1970), J. rg. Chem., 35:4114). Disse ovenfor nevnte metoder kan også utvides til forbindelser hvor W 5 -gruppen er en heteroring. Sykliske 1,3-propanylprolegemidler for fosfonater syntetiseres også fra fosfondisyrer og substituerte propan-1,3- dioler under anvendelse av et slikt koblingsreagens som 1,3-disykloheksylkarbodiimid (DCC) i nærvær av en base (f.eks. pyridin). Andre karbodiimidbaserte koblingsmidler som 1,3- diisopropylkarbodiimid, eller vannoppløselig reagens, 1-(3-dimetylaminopropyl)-3- etylkarbodiimidhydroklorid (EDCl), kan også benyttes til syntesen av sykliske fosfonatprolegemidler.

99 mdannelsen av en fosfonatdiester S32.1 til den tilsvarende fosfonatmonoester S32.2 (reaksjonsskjema 32, reaksjon 1) utføres ved hjelp av flere metoder. For eksempel omdannes esteren S32.1 hvor R 1 er en aralkylgruppe, slik som benzyl, til monoesterforbindelsen S32.2 ved omsetning med en slik tertiær, organisk base som diazabisyklooktan (DABC) eller kinuklidin, som beskrevet i J. rg. Chem., 1995, 60:2946. msetningen utføres i et inert hydrokarbonoppløsningsmiddel, slik som toluen eller xylen, ved ca. 110 C. mdannelsen av diesteren S32.1 hvor R 1 er en arylgruppe, slik som fenyl, eller en alkenylgruppe, slik som allyl, til monoesteren S32.2 utføres ved behandling av esteren S32.1 med en slik base som vandig natriumhydroksid i acetonitril eller litiumhydroksid i vandig tetrahydrofuran. Fosfonatdiestere S32.1 hvor en av gruppene R 1 er aralkyl, slik som benzyl, og den andre er alkyl, omdannes til monoesterne S32.2 hvor R 1 er alkyl ved hydrogenering, f.eks. ved å anvende en palladium-på-karbon-katalysator. Fosfonatdiestere hvor begge gruppene R 1 er alkenyl, slik som allyl, omdannes til monoesteren S32.2 hvor R 1 er alkenyl ved behandling med klortris(trifenylfosfin)rhodium (Wilkinsons katalysator) i vandig etanol ved refluks, eventuelt i nærvær av diazabisyklooktan, f.eks. ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i J. rg. Chem. (1973), 38:3224, til spaltingen av allylkarboksylater. mdannelsen av en fosfonatdiester S32.1 eller en fosfonatmonoester S32.2 til den tilsvarende fosfonsyre S32.3 (reaksjonsskjema 32, reaksjonene 2 og 3) kan utføres ved omsetning av diesteren eller monoesteren med trimetylsilylbromid, som beskrevet i J. Chem. Soc. Chem. Comm. (1979), 739. Reaksjonen utføres i et slikt inert oppløsningsmiddel som f.eks. diklormetan, eventuelt i nærvær av et slikt silyleringsmiddel som bis(trimetylsilyl)- trifluoracetamid, ved omgivelsestemperatur. En fosfonatmonoester S32.2 hvor R 1 er aralkyl, slik som benzyl, omdannes til den tilsvarende fosfonsyre S32.3 ved hydrogenering over en palladiumkatalysator, eller ved behandling med hydrogenklorid i et eterisk oppløsningsmiddel, slik som dioksan. En fosfonatmonoester S32.2 hvor R 1 er alkenyl, slik som f.eks. allyl, omdannes til fosfonsyren S32.3 ved omsetning med Wilkinsons katalysator i et vandig, organisk oppløsningsmiddel, f.eks. i 15 % vandig acetonitril, eller i vandig etanol, f.eks. ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Helv. Chim. Acta. (1985), 68:618. Palladiumkatalysert hydrogenolyse av fosfonatestere S32.1 hvor R 1 er benzyl, er beskrevet i J. rg. Chem. (1959), 24:434. Platinakatalysert hydrogenolyse av fosfonatestere S32.1 hvor R 1 er fenyl, er beskrevet i J. Amer. Chem. Soc. (1956), 78:2336. mdannelsen av en fosfonatmonoester S32.2 til en fosfonatdiester S32.1 (reaksjonsskjema 32, reaksjon 4) hvor den nyinnførte R 1 -gruppe er alkyl, aralkyl, haloalkyl, slik som kloretyl, eller aralkyl, utføres ved hjelp av flere reaksjoner hvor substratet S32.2 omsettes med en hydroksyforbindelse R 1 H, i nærvær av et koblingsmiddel. Vanligvis er den andre fosfonatestergruppen forskjellig fra den første innførte fosfonatestergruppen, det vil si R 1 etterfølges av innføringen av R 2 hvor hver av R 1 og R 2 er alkyl, aralkyl, haloalkyl, slik som kloretyl, eller aralkyl (reaksjonsskjema 32, reaksjon 4a), idet S32.2 omdannes til S32.1a.

100 Egnede koblingsmidler er dem anvendt til fremstillingen av karboksylatestere, og omfatter et slikt karbodiimid som disykloheksylkarbodiimid, i hvilket tilfelle reaksjonen fortrinnsvis utføres i et basisk, organisk oppløsningsmiddel, slik som pyridin, eller (benzotriazol-1- yloksy)tripyrrolidinfosfoniumheksafluorfosfat (PYBP, Sigma), i hvilket tilfelle reaksjonen utføres i et polart oppløsningsmiddel, slik som dimetylformamid, i nærvær av en tertiær, organisk base, slik som diisopropyletylamin, eller Aldritiol-2 (Aldrich), i hvilket tilfelle reaksjonen utføres i et basisk oppløsningsmiddel, slik som pyridin, i nærvær av et triarylfosfin, slik som trifenylfosfin. Alternativt utføres omdannelsen av fosfonatmonoesteren S32.2 til diesteren S32.1 ved anvendelse av Mitsunobu-reaksjonen, som beskrevet ovenfor. Substratet omsettes med hydroksyforbindelsen R 1 H i nærvær av dietylazodikarboksylat og et slikt triarylfosfin som trifenylfosfin. Alternativt omdannes fosfonatmonoesteren S32.2 til fosfonatdiesteren S32.1, hvor den innførte R 1 -gruppe er alkenyl eller aralkyl, ved omsetning av monoesteren med halogenidet R 1 Br, hvor R 1 er alkenyl eller aralkyl. Alkyleringsreaksjonen utføres i et polart, organisk oppløsningsmiddel, slik som dimetylformamid eller acetonitril, i nærvær av en slik base som cesiumkarbonat. Alternativt omdannes fosfonatmonoesteren til fosfonatdiesteren ved en totrinns fremgangsmåte. I det første trinnet omdannes fosfonatmonoesteren S32.2 til kloranalogen RP()(R 1 )Cl ved omsetning med tionylklorid eller oksalylklorid og lignende, som beskrevet i rganic Phosphorus Compounds, G.M. Kosolapoff, L. Maeir, red., Wiley, 1976, s. 17, og det derved erholdte produkt RP()(R 1 )Cl omsettes så med hydroksyforbindelsen R 1 H i nærvær av en slik base som trietylamin, hvorved man får fosfonatdiesteren S32.1. En fosfonsyre R-link-P()(H) 2 omdannes til en fosfonatmonoester RP()(R 1 )(H) (reaksjonsskjema 32, reaksjon 5) ved hjelp av metodene beskrevet ovenfor for fremstillingen av fosfonatdiesteren R-link-P()(R 1 ) 2, S32.1, bortsett fra at bare én molar andel av komponenten R 1 H eller R 1 Br anvendes. Dialkylfosfonater kan fremstilles i henhold til metodene ifølge Quast et al. (1974), Synthesis, 490; Stowell et al. (1990), Tetrahedron Lett., 3261; US En fosfonsyre R-link-P()(H) 2, S32.3, omdannes til en fosfonatdiester R-link- P()(R 1 ) 2, S32.1 (reaksjonsskjema 32, reaksjon 6), ved hjelp av en koblingsreaksjon med hydroksyforbindelsen R 1 H i nærvær av et slikt koblingsmiddel som Aldritiol-2 (Aldrich) og trifenylfosfin. Reaksjonen utføres i et slikt basisk oppløsningsmiddel som pyridin. Alternativt omdannes fosfonsyrer S32.3 til fosfonsyreestere S32.1, hvor R 1 er aryl, ved hjelp av en koblingsreaksjon under anvendelse av f.eks. disykloheksylkarbodiimid i pyridin ved ca 70 C. Alternativt omdannes fosfonsyrer S32.3 til fosfonsyreestere S32.1, hvor R 1 er alkenyl, ved hjelp av en alkyleringsreaksjon. Fosfonsyren omsettes med alkenylbromidet R 1 Br i et slikt polart, organisk oppløsningsmiddel som acetonitriloppløsning, ved reflukstemperatur i nærvær av en slik base som cesiumkarbonat, hvorved man får fosfonsyreesteren S32.1.

101 Reaksjonsskjema 32 S Reaksjonsskjema Reaksjonsskjema c h e m e S c h e m e 32 P R 1 1 R - l i n k P R 1 1 R - l i n k P R 1 R - l i n k P R 1 R 1 R - l i n k H S R 1 S H S S P R 1 2 R - l i n k R - l i n k P R 1 2 R - l i n k P H R 1 R - l i n k P H R 1 H S H S S S P R 1 3 R - l i n k R - l i n k P R 1 3 R - l i n k P H R - l i n k P H H H S H S H S S P R 1 4 R - l i n k R - l i n k P R 1 4 R - l i n k P R 1 H R - l i n k P R 1 R 1 1 S S P R 1 4 a R - l i n k 1 R - l i n k P R 1 H R S a S R - l i n k P H R - l i n k P R 1 H H 1 S S R - l i n k P H R - l i n k H P R 1 R 1 1 S S Fremstilling av fosfonatkarbamater Fosfonatestere kan inneholde en karbamatbinding. Fremstillingen av karbamater er beskrevet i Comprehensive rganic Functional Group Transformations, A.R. Katritzky, red., Pergamon, 1995, vol. 6, s. 416ff, og i rganic Functional Group Preparations, av S.R. Sandler og W. Karo, Academic Press, 1986, s. 260ff. Karbamoylgruppen kan dannes ved omsetning av en hydroksygruppe i henhold til metodene kjent på fagområdet, inkludert det som fremgår av Ellis, US 2002/ A1, og Hajima, US Reaksjonsskjema 33 illustrerer forskjellige metoder hvorved karbamatbindingen syntetiseres. Som vist i reaksjonsskjema 33, omdannes ved den generelle reaksjon som genererer karbamater en alkohol S33.1 til det aktiverte derivat S33.2 hvor Lv er en uttredende gruppe, slik som halo, imidazolyl, benztriazolyl og lignende, som beskrevet her. Det aktiverte derivat S33.2 omsettes så med et amin S33.3, hvorved man får karbamatproduktet S33.4. Eksemplene 1-7 i reaksjonsskjema 33 viser metoder hvorved den generelle reaksjonen utføres. Eksemplene 8-10 illustrerer alternative metoder for fremstillingen av karbamater.

102 Reaksjonsskjema 33, eksempel 1, illustrerer fremstillingen av karbamater under anvendelse av et klorformylderivat av alkoholen S33.5. Ved denne fremgangsmåten omsettes alkoholen S33.5 med fosgen i et slikt inert oppløsningsmiddel som toluen, ved ca. 0 C, som beskrevet i rg. Syn. Coll., vol. 3, 167, 1965, eller med et slikt ekvivalent reagens som triklormetoksyklorformiat, som beskrevet i rg. Syn. Coll., vol. 6, 715, 1988, hvorved man får klorformiatet S33.6. Den sistnevnte forbindelse omsettes så med aminkomponenten S33.3 i nærvær av en organisk eller uorganisk base, hvorved man får karbamatet S33.7. For eksempel omsettes klorformylforbindelsen S33.6 med aminet S33.3 i et slikt vannblandbart oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, i nærvær av vandig natriumhydroksid, som beskrevet i rg. Syn. Coll., vol. 3, 167, 1965, hvorved man får karbamatet S33.7. Alternativt utføres reaksjonen i diklormetan i nærvær av en slik organisk base som diisopropyletylamin eller dimetylaminopyridin. Reaksjonsskjema 33, eksempel 2, viser omsetningen av klorformiatforbindelsen S33.6 med imidazol for å fremstille imidazolidet S33.8. Imidazolidproduktet omsettes så med aminet S33.3, hvorved man får karbamatet S33.7. Fremstillingen av imidazolidet utføres i et slikt aprotisk oppløsningsmiddel som diklormetan, ved 0 C, og fremstillingen av karbamatet utføres i et lignende oppløsningsmiddel ved omgivelsestemperatur, eventuelt i nærvær av en slik base som dimetylaminopyridin, som beskrevet i J. Med. Chem., 1989, 32, 357. Reaksjonsskjema 33, eksempel 3, viser omsetningen av klorformiatet S33.6 med en aktivert hydroksylforbindelse R''H, hvorved man får den blandede karbonatester S Reaksjonen utføres i et slikt inert, organisk oppløsningsmiddel som eter eller diklormetan, i nærvær av en slik base som disykloheksylamin eller trietylamin. Hydroksylkomponenten R''H velges fra gruppen av forbindelsene S33.19-S33.24, som vist i reaksjonsskjema 33, og lignende forbindelser. Dersom komponenten R''H er hydroksybenztriazol S33.19, -hydroksysuksinimid S33.20 eller pentaklorfenol S33.21, fås f.eks. det blandede karbonat S33.10 ved omsetningen av klorformiatet med hydroksylforbindelsen i et eterisk oppløsningsmiddel i nærvær av disykloheksylamin, som beskrevet i Can. J. Chem., 1982, 60, 976. En lignende reaksjon hvor komponenten R''H er pentafluorfenol S33.22 eller 2-hydroksypyridin S33.23, utføres i et eterisk oppløsningsmiddel i nærvær av trietylamin, som beskrevet i Syn., 1986, 303, og Chem. Ber., 118, 468, Reaksjonsskjema 33, eksempel 4, illustrerer fremstillingen av karbamater hvor en alkyloksykarbonylimidazol S33.8 anvendes. Ved denne fremgangsmåten omsettes en alkohol S33.5 med en ekvimolar mengde karbonyldiimidazol S33.11 for å fremstille mellomproduktet S33.8. Reaksjonen utføres i et slikt aprotisk, organisk oppløsningsmiddel som diklormetan eller tetrahydrofuran. Acyloksyimidazolen S33.8 omsettes så med en ekvimolar mengde av aminet R'H 2, hvorved man får karbamatet S33.7. Reaksjonen utføres i et slikt aprotisk, organisk oppløsningsmiddel som diklormetan, som beskrevet i Tet. Lett., 42, 2001, 5227, hvorved man får karbamatet S33.7.

103 Reaksjonsskjema 33, eksempel 5, illustrerer fremstillingen av karbamater ved hjelp av en intermediær alkoksykarbonylbenztriazol S Ved denne fremgangsmåten omsettes en alkohol RH ved omgivelsestemperatur med en ekvimolar mengde benztriazolkarbonylklorid S33.12, hvorved man får alkoksykarbonylproduktet S Reaksjonen utføres i et slikt organisk oppløsningsmiddel som benzen eller toluen, i nærvær av et slikt tertiært, organisk amin som trietylamin, som beskrevet i Synthesis, 1977, 704. Produktet omsettes så med aminet R'H 2, hvorved man får karbamatet S33.7. Reaksjonen utføres i toluen eller etanol, fra omgivelsestemperatur til ca. 80 C, som beskrevet i Synthesis, 1977, 704. Reaksjonsskjema 33, eksempel 6, illustrerer fremstillingen av karbamater hvor et karbonat (R'') 2 C, S33.14, omsettes med en alkohol S33.5, hvorved man får det intermediære alkyloksykarbonylmellomprodukt S Det sistnevnte reagens omsettes så med aminet R'H 2, hvorved man får karbamatet S33.7. Fremgangsmåten hvor reagenset S33.15 avledes fra hydroksybenztriazol S33.19, er beskrevet i Synthesis, 1993, 908; fremgangsmåten hvor reagenset S33.15 avledes fra -hydroksysuksinimid S33.20, er beskrevet i Tet. Lett., 1992, 2781; fremgangsmåten hvor reagenset S33.15 avledes fra 2- hydroksypyridin S33.23, er beskrevet i Tet. Lett., 1991, 4251; fremgangsmåten hvor reagenset S33.15 avledes fra 4-nitrofenol S33.24, er beskrevet i Synthesis, 1993, 103. Reaksjonen mellom ekvimolare mengder av alkoholen RH og karbonatet S33.14 utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsskjema 33, eksempel 7, illustrerer fremstillingen av karbamater fra alkoksykarbonylazider S Ved denne fremgangsmåten omsettes et alkylklorformiat S33.6 med et azid, f.eks. natriumazid, hvorved man får alkoksykarbonylazidet S Den sistnevnte forbindelse omsettes så med en ekvimolar mengde av aminet R'H 2, hvorved man får karbamatet S33.7. Reaksjonen utføres ved omgivelsestemperatur i et slikt polart, aprotisk oppløsningsmiddel som dimetylsulfoksid, f.eks. som beskrevet i Synthesis, 1982, 404. Reaksjonsskjema 33, eksempel 8, illustrerer fremstillingen av karbamater ved hjelp av reaksjonen mellom en alkohol RH og klorformylderivatet av et amin S Ved denne fremgangsmåten, som er beskrevet i Synthetic rganic Chemistry, R.B. Wagner, H.D. Zook, Wiley, 1953, s. 647, kombineres reaktantene ved omgivelsestemperatur i et slikt aprotisk oppløsningsmiddel som acetonitril, i nærvær av en slik base som trietylamin, hvorved man får karbamatet S33.7. Reaksjonsskjema 33, eksempel 9, illustrerer fremstillingen av karbamater ved hjelp av reaksjonen mellom en alkohol RH og et isocyanat S Ved denne fremgangsmåten, som er beskrevet i Synthetic rganic Chemistry, R.B. Wagner, H.D. Zook, Wiley, 1953, s. 645, kombineres reaktantene ved omgivelsestemperatur i et slikt aprotisk oppløsningsmiddel som eter eller diklormetan og lignende, hvorved man får karbamatet S33.7.

104 103 5 Reaksjonsskjema 33, eksempel 10, illustrerer fremstillingen av karbamater ved hjelp av reaksjonen mellom en alkohol RH og et amin R'H 2. Ved denne fremgangsmåten, som er beskrevet i Chem. Lett. 1972, 373, kombineres reaktantene ved omgivelsestemperatur i et slikt aprotisk, organisk oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, i nærvær av en slik tertiær base som trietylamin, og selen. Karbonmonoksid sendes gjennom oppløsningen, og reaksjonen forløper slik at karbamatet S33.7 fås. S c h e m e 3 3. P r e p a r a t i o n o f c a r b a m a t e s. Reaksjonsskjema S h e m e P r e Fremstilling p a r a t i o n o f c a av r b a m karbamater G e n e r a l r e a c t i o n a t e s. Generell G reaksjon e n e r a l r e a c t i o n R ' H R H R C L v 2 R C H R ' R ' H S R H S R C S L 3 v S R C H R ' S S S S E Eksempler x a m p l e s ( 1 ) R E Eksempler x H a m p l e s R C C l S 3 ( 31.) 5 R H S R C C l S S H ( 2 ) R H S 3 ( 3 2. ) 5 R H S R C C l S R ' H 2 R C C l S S R C H R ' R ' H 2 S S R C H R ' S H R R S S R ' H 2 S R ' H 2 R C H R ' S S R C H R ' S R ' ' H R ' H 2 ( 3 ) R H R C C l R C R ' ' R C H R ' R '' H R ' H 2 S 3 ( 3. ) 5 R H S R C S C 3 3 l. 9 S R C S R '' S R C H R ' S S S S S S R R ' H 2 S ( 4 ) R H S R C H R ' R S 3 R ' H 2 S 33. ( 3 4. ) 5 R H S S S R C H R ' S S S C l R ' H S ( 5 ) R H C l R ' H S ( 5 ) R H R R C H R ' S S S R S R C H R ' S S S S 33. 7

105 104 (6) (6) RH S33.5 RH S33.5 (R'' 2 )C= (R'' 2 )C= S33.14 S33.14 RCR'' RCR'' S33.15 S33.15 R'H 2 R'H 2 S33.3 S33.3 RCHR' RCHR' S33.7 S33.7 (7) (7) RH RH S33.5 S33.5 RCCl RCCl S33.6 S33.6 RC 3 RC S S33.16 R'H R'H RCHR' RCHR' (8) RH R'HCCl (8) RH R'HCCl S33.5 S33.17 S33.5 S33.17 RCHR' RCHR' S33.7 S33.7 (9) (9) RH RH S33.5 S33.5 R'C R'C S33.18 S33.18 RCHR' RCHR' S33.7 S33.7 (10) (10) RH RH S33.5 S33.5 R'H 2 R'H 2 S33.3 S33.3 RCHR' RCHR' S33.7 S33.7 R''H = R''H = H Cl H Cl H Cl Cl H Cl Cl H Cl H Cl Cl S33.19 S33.20 S33.21 Cl S33.19 S33.20 S33.21 F F F F H H H H H H F F F F F 2 S33.22 F S33.23 S S33.22 S33.23 S Fremstilling av karboalkoksysubstituerte fosfonatbisamidater, -monoamidater, -diestere og -monoestere Det er tilgjengelig flere metoder for omdannelsen av fosfonsyrer til amidater og estere. I én gruppe fremgangsmåter omdannes fosfonsyren enten til et isolert, aktivert mellomprodukt, slik som fosforylklorid, eller fosfonsyren aktiveres in situ for omsetning med et amin eller en hydroksyforbindelse.

106 mdannelsen av fosfonsyrer til fosforylklorider utføres ved omsetning med tionylklorid, f.eks. som beskrevet i J. Gen. Chem. USSR., 1983, 53, 480; Zh. bschei Khim., 1958, 28, 1063; eller J. rg. Chem., 1994, 59, 6144; eller ved omsetning med oksalylklorid, som beskrevet i J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 3251; eller J. rg. Chem., 1994, 59, 6144; eller ved omsetning med fosforpentaklorid, som beskrevet i J. rg. Chem., 2001, 66, 329; eller i J. Med. Chem., 1995, 38, De resulterende fosforylklorider omsettes så med aminer eller hydroksyforbindelser i nærvær av en base, hvorved man får amidat- eller esterproduktene. Fosfonsyrer omdannes til aktiverte imidazolylderivater ved omsetning med karbonyldiimidazol, som beskrevet i J. Chem. Soc. Chem. Comm. (1991), 312; eller ucleosides & ucleotides (2000), 19:1885. Aktiverte sulfonyloksyderivater fås ved omsetningen av fosfonsyrer med triklormetylsulfonylklorid eller med triisopropylbenzensulfonylklorid, som beskrevet i Tet. Lett. (1996), 7857; eller Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998), 8:663. De aktiverte sulfonyloksyderivater omsettes så med aminer eller hydroksyforbindelser, hvorved man får amidater eller estere. Alternativt kombineres fosfonsyren og amin- eller hydroksyreaktanten i nærvær av et diimidkoblingsmiddel. Fremstillingen av fosfonsyreamidater og -estere ved hjelp av koblingsreaksjoner i nærvær av disykloheksylkarbodiimid er beskrevet f.eks. i J. Chem. Soc. Chem. Comm. (1991), 312; eller Coll. Czech. Chem. Comm. (1987), 52:2792. Anvendelsen av etyldimetylaminopropylkarbodiimid til aktivering og kobling av fosfonsyrer er beskrevet i Tet. Lett. (2001), 42:8841; eller ucleosides & ucleotides (2000), 19:1885. Flere ytterligere koblingsreagenser er blitt beskrevet for fremstillingen av amidater og estere fra fosfonsyrer. Midlene omfatter Aldritiol-2 og PYBP og BP, som beskrevet i J. rg. Chem., 1995, 60, 5214; og J. Med. Chem. (1997), 40:3842; mesitylen-2- sulfonyl-3-nitro-1,2,4-triazol (MST), som beskrevet i J. Med. Chem. (1996), 39:4958; difenylfosforylazid, som beskrevet i J. rg. Chem. (1984), 49:1158, 1-(2,4,6-triisopropylbenzensulfonyl)-3-nitro-1,2,4-triazol (TPST), som beskrevet i Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998), 8:1013; bromtris(dimetylamino)fosfoniumheksafluorfosfat (BroP), som beskrevet i Tet. Lett. (1996), 37:3997; 2-klor-5,5-dimetyl-2-okso-1,3,2-dioksafosfinan, som beskrevet i ucleosides & ucleotides, 1995, 14, 871; og difenylklorfosfat, som beskrevet i J. Med. Chem., 1988, 31, Fosfonsyrer omdannes til amidater og estere ved hjelp av Mitsunobureaksjonen, hvor fosfonsyren og amin- eller hydroksyreaktanten kombineres i nærvær av et triarylfosfin og et dialkylazodikarboksylat. Fremgangsmåten er beskrevet i rg. Lett., 2001, 3, 643; eller J. Med. Chem., 1997, 40, Fosfonsyreestere fås også ved omsetningen mellom fosfonsyrer og haloforbindelser, i nærvær av en egnet base. Metoden er beskrevet f.eks. i Anal. Chem., 1987, 59, 1056; eller J. Chem. Soc. Perkin Trans., I, 1993, 19, 2303; eller J. Med. Chem., 1995, 38, 1372; eller Tet. Lett., 2002, 43, 1161.

107 Reaksjonsskjemaene illustrerer omdannelsen av fosfonatestere og fosfonsyrer til karboalkoksysubstituerte fosfonbisamidater (reaksjonsskjema 34), fosfonamidater (reaksjonsskjema 35), fosfonatmonoestere (reaksjonsskjema 36) og fosfonatdiestere (reaksjonsskjema 37). Reaksjonsskjema 38 illustrerer syntese av gemdialkylaminofosfonatreagenser. Reaksjonsskjema 34 illustrerer forskjellige metoder for omdannelsen av fosfonatdiestere S34.1 til fosfonbisamidater S34.5. Diesteren S34.1, fremstilt som beskrevet tidligere, hydrolyseres enten til monoesteren S34.2 eller til fosfonsyren S34.6. Metodene som anvendes til disse omdannelsene, er beskrevet ovenfor. Monoesteren S34.2 omdannes til monoamidatet S34.3 ved omsetning med en aminoester S34.9, hvor gruppen R 2 er H eller alkyl; gruppen R 4b er en toverdig alkylenrest, slik som f.eks. CHCH 3, CHCH 2 CH 3, CH(CH(CH 3 ) 2 ), CH(CH 2 Ph) og lignende, eller en sidekjedegruppe som er til stede i naturlige eller modifiserte aminosyrer; og gruppen R 5b er C 1 -C 12 -alkyl, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl eller isobutyl; C 6 -C 20 -aryl, slik som fenyl eller substituert fenyl; eller C 6 -C 20 - arylalkyl, slik som benzyl eller benzhydryl. Reaktantene kombineres i nærvær av et koblingsmiddel, slik som et karbodiimid, f.eks. disykloheksylkarbodiimid, som beskrevet i J. Am. Chem. Soc. (1957), 79:3575, eventuelt i nærvær av et aktiveringsmiddel, slik som hydroksybenztriazol, hvorved man får amidatproduktet S34.3. Den amidatdannende reaksjon utføres også i nærvær av slike koblingsmidler som BP, som beskrevet i J. rg. Chem. (1995), 60:5214, Aldritiol, PYBP og lignende koblingsmidler som anvendes til fremstillingen av amider og estere. Alternativt omdannes reaktantene S34.2 og S34.9 til monoamidatet S34.3 ved hjelp av en Mitsunobu-reaksjon. Fremstillingen av amidater ved hjelp av Mitsunobu-reaksjonen er beskrevet i J. Med. Chem. (1995), 38:2742. Ekvimolare mengder av reaktantene blandes i et slikt inert oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, i nærvær av et triarylfosfin og et dialkylazodikarboksylat. Den derved erholdte monoamidatester S34.3 omdannes så til amidatfosfonsyre S34.4. Betingelsene som anvendes til hydrolysereaksjonen, avhenger av typen til R 1 -gruppen, som beskrevet tidligere. Fosfonsyreamidatet S34.4 omsettes så med en aminoester S34.9, som beskrevet ovenfor, hvorved man får bisamidatproduktet S34.5, hvor aminosubstituentene er like eller forskjellige. Alternativt kan fosfonsyren S34.6 behandles med to forskjellige aminoesterreagenser samtidig, det vil si S34.9, hvor R 2, R 4b og R 5b er forskjellige. Den resulterende blanding av bisamidatprodukter S34.5 kan så være separerbar, f.eks. ved kromatografi.

108 107 S c h e m e 3 4 Reaksjonsskjema 34 R - l i n k P R 1 R 1 R - l i n k P R 1 H S S R - l i n k P H H S S S R - l i n k P R 1 L v S R 2 H ( R 4 b ) C 2 R 5 b S R - l i n k P R 1 R 2 R - l i n k P H R 2 ( R 4 b ( R 4 b ) ) C R 5 b C R 5 b 2 2 S S R - l i n k R 2 P L v R - l i n k P C P ( R 4 b 2 R 5 b R - l i n k ( L v o r H ) ) S ( R 4 b ) ( R 4 b ) R 2 ( L v o r H ) S S C 2 R 5 b S S R 2 C 2 R 5 b R - l i n k P H 2 H 2 S H a l ( R 4 b ) C 2 R 5 b S Eks. E x 6 6 R - l i n k P H H ( R 4 b ) C 2 R 5 b ( R 4 b ) C 2 R 5 b S Et eksempel på denne fremgangsmåten er vist i reaksjonsskjema 34, eksempel 1. Ved denne fremgangsmåten omsettes et dibenzylfosfonat S34.14 med diazabisyklooktan (DABC) i toluen ved refluks, som beskrevet i J. rg. Chem., 1995, 60, 2946, hvorved man får monobenzylfosfonatet S Produktet omsettes så med ekvimolare mengder etylalaninat S34.16 og disykloheksylkarbodiimid i pyridin, hvorved man får amidatproduktet S Benzylgruppen fjernes så ved f.eks. hydrogenolyse over en palladiumkatalysator, hvorved man får monosyreproduktet S34.18, som kan være ustabilt i henhold til J. Med. Chem. (1997), 40(23):3842. Denne forbindelsen S34.18 omsettes så i en Mitsunobureaksjon med etylleucinat S34.19, trifenylfosfin og dietylazodikarboksylat, som beskrevet i J. Med. Chem., 1995, 38, 2742, hvorved man får bisamidatproduktet S Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for etylleucinat S34.19 eller etylalaninat S34.16 anvende forskjellige aminoestere S34.9, fås de tilsvarende produkter S34.5.

109 Alternativt omdannes fosfonsyren S34.6 til bisamidatet S34.5 ved anvendelse av koblingsreaksjonene beskrevet ovenfor. Reaksjonen utføres i ett trinn, i hvilket tilfelle de nitrogenrelaterte substituenter som er til stede i produktet S34.5 er de samme, eller i to trinn, i hvilket tilfelle de nitrogenrelaterte substituenter kan være forskjellige. Et eksempel på metoden er vist i reaksjonsskjema 34, eksempel 2. Ved denne fremgangsmåten omsettes en fosfonsyre S34.6 i pyridinoppløsning med overskudd av etylfenylalaninat S34.21 og disykloheksylkarbodiimid, f.eks. som beskrevet i J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1991, 1063, hvorved man får bisamidatproduktet S Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for etylfenylalaninat anvende forskjellige aminoestere S34.9, fås de tilsvarende produkter S34.5. Som et ytterligere alternativ omdannes fosfonsyren S34.6 til det mono- eller bisaktiverte derivat S34.7 hvor Lv er en uttredende gruppe, slik som klor, imidazolyl, triisopropylbenzensulfonyloksy etc. mdannelsen av fosfonsyrer til klorider S34.7 (Lv = Cl) utføres ved omsetning med tionylklorid eller oksalylklorid og lignende, som beskrevet i rganic Phosphorus Compounds, G.M. Kosolapoff, L. Maeir, red., Wiley, 1976, s. 17. mdannelsen av fosfonsyrer til monoimidazolider S34.7 (Lv = imidazolyl) er beskrevet i J. Med. Chem., 2002, 45, 1284; og i J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1991, 312. Alternativt aktiveres fosfonsyren ved omsetning med triisopropylbenzensulfonylklorid, som beskrevet i ucleosides and ucleotides, 2000, 10, Det aktiverte produkt omsettes så med aminoesteren S34.9 i nærvær av en base, hvorved man får bisamidatet S34.5. Reaksjonen utføres i ett trinn, i hvilket tilfelle nitrogensubstituentene som er til stede i produktet S34.5, er de samme, eller i to trinn via mellomproduktet S34.11, i hvilket tilfelle nitrogensubstituentene kan være forskjellige. Eksempler på disse metodene er vist i reaksjonsskjema 34, eksemplene 3 og 5. Ved fremgangsmåten som er illustrert i reaksjonsskjema 34, eksempel 3, omsettes fosfonsyre S34.6 med 10 molekvivalenter tionylklorid, som beskrevet i Zh. bschei Khim., 1958, 28, 1063, hvorved man får diklorforbindelsen S Produktet omsettes så ved reflukstemperatur i et slikt polart, aprotisk oppløsningsmiddel som acetonitril, og i nærvær av en slik base som trietylamin, med butylserinat S34.24, hvorved man får bisamidatproduktet S Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for butylserinat S34.24 bruke forskjellige aminoestere S34.9, fås de tilsvarende produkter S34.5. Ved fremgangsmåten som er illustrert i reaksjonsskjema 34, eksempel 5, omsettes fosfonsyren S34.6, som beskrevet i J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1991, 312, med karbonyldiimidazol, hvorved man får imidazolidet S Produktet omsettes så i acetonitriloppløsning ved omgivelsestemperatur med 1 molekvivalent etylalaninat S34.33, hvorved man får monofortrengningsproduktet S Den sistnevnte forbindelse omsettes så med karbonyldiimidazol for å fremstille det aktiverte mellomprodukt S34.35, og

110 produktet omsettes så under de samme betingelsene med etyl--metylalaninat S34.33a, hvorved man får bisamidatproduktet S Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for etylalaninat S34.33 eller etyl--metylalaninat S34.33a bruke forskjellige aminoestere S34.9, fås de tilsvarende produkter S34.5. Det intermediære monoamidat S34.3 fremstilles også fra monoesteren S34.2 ved først å omdanne monoesteren til det aktiverte derivat S34.8 hvor Lv er en uttredende gruppe, slik som halo, imidazolyl etc., ved å anvende fremgangsmåtene beskrevet ovenfor. Produktet S34.8 omsettes så med en aminoester S34.9 i nærvær av en slik base som pyridin, hvorved man får et intermediært monoamidatprodukt S34.3. Den sistnevnte forbindelse omdannes så ved fjerning av R 1 -gruppen og kobling av produktet med aminoesteren S34.9, som beskrevet ovenfor, til bisamidatet S34.5. Et eksempel på denne fremgangsmåten hvor fosfonsyren aktiveres ved omdannelse til klorderivatet S34.26, er vist i reaksjonsskjema 34, eksempel 4. Ved denne fremgangsmåten omsettes fosfonsyremonobenzylesteren S34.15 i diklormetan med tionylklorid, som beskrevet i Tet. Letters., 1994, 35, 4097, hvorved man får fosforylkloridet S Produktet omsettes så i acetonitriloppløsning ved omgivelsestemperatur med 1 molekvivalent etyl-3-amino-2-metylpropionat S34.27, hvorved man får monoamidatproduktet S Den sistnevnte forbindelse hydrogeneres i etylacetat over en 5 % palladium-på-karbonkatalysator, hvorved man får monosyreproduktet S Produktet underkastes en Mitsunobu-koblingsfremgangsmåte med ekvimolare mengder av butylalaninat S34.30, trifenylfosfin, dietylazodikarboksylat og trietylamin i tetrahydrofuran, hvorved man får bisamidatproduktet S Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for etyl-3-amino-2- metylpropionat S34.27 eller butylalaninat S34.30 bruke forskjellige aminoestere S34.9, fås de tilsvarende produkter S34.5. Det aktiverte fosfonsyrederivat S34.7 omdannes også til bisamidatet S34.5 via diaminoforbindelsen S mdannelsen av aktiverte fosfonsyrederivater, slik som fosforylklorider, til de tilsvarende aminoanaloger S34.10 ved omsetning med ammoniakk er beskrevet i rganic Phosphorus Compounds, G.M. Kosolapoff, L. Maeir, red., Wiley, Bisaminoforbindelsen S34.10 omsettes så ved forhøyet temperatur med en haloester S34.12 (Hal = halogen, det vil si F, Cl, Br, I) i et slikt polart, organisk oppløsningsmiddel som dimetylformamid, i nærvær av en slik base som 4,4-dimetylaminopyridin (DMAP) eller kaliumkarbonat, hvorved man får bisamidatet S34.5. Alternativt kan S34.6 behandles med to forskjellige aminoesterreagenser samtidig, det vil si S34.12, hvor R 4b eller R 5b er forskjellige. Den resulterende blanding av bisamidatprodukter S34.5 kan så være separerbar, f.eks. ved kromatografi. Et eksempel på denne fremgangsmåten er vist i reaksjonsskjema 34, eksempel 6. Ved denne metoden omsettes et diklorfosfonat S34.23 med ammoniakk, hvorved man får

111 diamidet S Reaksjonen utføres i vandig, vandig-alkoholisk eller alkoholisk oppløsning ved reflukstemperatur. Den resulterende diaminoforbindelse omsettes så med 2 molekvivalenter etyl-2-brom-3-metylbutyrat S34.38 i et slikt polart, organisk oppløsningsmiddel som -metylpyrrolidinon, ved ca. 150 C i nærvær av en slik base som kaliumkarbonat, og eventuelt i nærvær av en katalytisk mengde kaliumjodid, hvorved man får bisamidatproduktet S Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for etyl-2-brom-3- metylbutyrat S34.38 bruke forskjellige haloestere S34.12, fås de tilsvarende produkter S34.5. Fremgangsmåtene vist i reaksjonsskjema 34 er også anvendbare for fremstillingen av bisamidater hvor aminoesterresten inneholder forskjellige funksjonelle grupper. Reaksjonsskjema 34, eksempel 7, illustrerer fremstillingen av bisamidater avledet fra tyrosin. Ved denne fremgangsmåten omsettes monoimidazolid S34.32 med propyltyrosinat S34.40, som beskrevet i eksempel 5, hvorved man får monoamidatet S Produktet omsettes med karbonyldiimidazol, hvorved man får imidazolidet S34.42, og dette materialet omsettes med en ytterligere molekvivalent propyltyrosinat, hvorved man får bisamidatproduktet S Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for propyltyrosinat S34.40 bruke forskjellige aminoestere S34.9, fås de tilsvarende produkter S34.5. Aminoesterne som anvendes i de to trinnene i fremgangsmåten ovenfor, kan være like eller forskjellige, slik at bisamidater med de samme eller forskjellige aminosubstituenter fremstilles. Reaksjonsskjema 35 illustrerer metoder for fremstillingen av fosfonatmonoamidater. Ved én fremgangsmåte omdannes en fosfonatmonoester S34.1, som beskrevet i reaksjonsskjema 34, til det aktiverte derivat S34.8. Denne forbindelsen omsettes så, som beskrevet ovenfor, med en aminoester S34.9 i nærvær av en base, hvorved man får monoamidatproduktet S35.1. Fremgangsmåten er illustrert i reaksjonsskjema 35, eksempel 1. Ved denne metoden omsettes et monofenylfosfonat S35.7 med f.eks. tionylklorid, som beskrevet i J. Gen. Chem. USSR, 1983, 32, 367, hvorved man får klorproduktet S35.8. Produktet omsettes så, som beskrevet i reaksjonsskjema 34, med etylalaninat S35.9, hvorved man får amidatet S Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for etylalaninat S35.9 bruke forskjellige aminoestere S34.9, fås de tilsvarende produkter S35.1. Alternativt kobles fosfonatmonoesteren S34.1, som beskrevet i reaksjonsskjema 34, med en aminoester S34.9, hvorved man får amidatene S35.1. m nødvendig endres så R 1 -substituenten ved innledende spalting, hvorved man får fosfonsyren S35.2. Fremgangsmåtene for denne omdannelsen avhenger av typen til R 1 -gruppen, og er

112 111 5 beskrevet ovenfor. Fosfonsyren omdannes så til esteramidatproduktet S35.3 ved omsetning med hydroksyforbindelsen R 3 H, hvor gruppen R 3 er aryl, heteroring, alkyl, sykloalkyl, haloalkyl etc., ved å anvende de samme koblingsfremgangsmåtene (karbodiimid, Aldritiol-2, PYBP, Mitsunobu-reaksjon etc.) som er beskrevet i reaksjonsskjema 34 til koblingen av aminer og fosfonsyrer. S c h e m e 3 4 E x a m p l e 1 Reaksjonsskjema 34. Eksempel 1 R - l i n k P B n B n R - l i n k P H B n S S H C H ( M e ) C 2 2 E t S R - l i n k H P B n M e C E t S R - l i n k H P H S M e C E t H 2 C H ( C H 2 P r i ) C 2 E t S R - l i n k P r i H 2 C H P H C E t S M e C E t S Reaksjonsskjema c h e m e 34 E x a m p l e Eksempel 2 H 2 C H ( B n ) C 2 E t R - l i n k P H H S R - l i n k B n S B n C E t P H H C E t S Reaksjonsskjema 34. Eksempel 3

113 112 S c h e m e 34 E x a m p l e 3 H 2 C H ( C H 2 H ) C 2 B u R - l i n k P H R - l i n k P C l S R - l i n k H C l S S H Reaksjonsskjema 34. Eksempel 4 S c h e m e 34 E x a m p l e 4 H 2 C H 2 C H ( M e ) C 2 E t R - l i n k P B n R - l i n k P B n S R - l i n k H C l S S H C 2 B u P H H C 2 B u S P B n H C 2 E t M e S M e R - l i n k P H H H 2 C H ( M e ) C 2 B u C 2 B u R - l i n k P H S H C 2 E t M e M e C 2 E t S S Reaksjonsskjema 34. Eksempel 5 Reaksjonsskjema S c h e m e 34 E x a m p l 34. e 5 Eksempel 5 M e Reaksjonsskjema S c h e m e Eksempel 4 E x a m p l e 5 5 H 2 C H ( M e ) C 2 E t C 2 E t R - l i n k P H R - l i n k P H R - l i n k M e P H H I m H 2 C H ( M e S ) C E 3 t H C 2 E t R - l i n k S 3 P 4. 6 H R - l i n k S 3 P H R - l i n k P S H H I m S H S S S M e M e C 2 E t M P e M e H C H ( M e ) C 2 E t C 2 E t R - l i n k H M e C 2 E t R - l i n k P H I m M e H C H ( M e ) C 2 E t C 2 E t R - l i n k P H S a M e R - l i n k M P e H S 34. I 3 m 5 S a M C e 2 E t S M e S C 2 E t S Reaksjonsskjema S c h e m e 34 E x a m p l e Eksempel 6 Reaksjonsskjema S c h e m e 34 E x a m p l e Eksempel 6 P r i B r C H ( P r i ) C 2 E t P r i C 2 E t R - l i n k P C l R - l i n k P H 2 B r C H ( P r i ) C 2 E t R - l i n k P C H 2 E t R - l i n k P C l l R - l i n k P H S R - l i n k P H H C l H S P r i S S S H S S P r i C S E t C 2 E t Reaksjonsskjema 34. Eksempel 7

114 Scheme 34 Example H R-link P H Im H 2 S34.40 C 2 Pr R-link P H H C 2 Pr R-link P Im H C 2 Pr S34.32 H S34.41 S34.42 H R-link Pr 2 C P H H C 2 Pr H H S Eksempler på denne metoden er vist i reaksjonsskjema 35, eksemplene 2 og 3. I sekvensen som er vist i eksempel 2, omdannes et monobenzylfosfonat S35.11 ved omsetning med etylalaninat, ved å anvende en av metodene beskrevet ovenfor, til monoamidatet S Benzylgruppen fjernes så ved katalytisk hydrogenering i etylacetatoppløsning over en 5 % palladium-på-karbonkatalysator, hvorved man får fosfonsyreamidatet S Produktet omsettes så i diklormetanoppløsning ved omgivelsestemperatur med ekvimolare mengder av 1-(dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid og trifluoretanol S35.14, f.eks. som beskrevet i Tet. Lett., 2001, 42, 8841, hvorved man får amidatesteren S I sekvensen vist i reaksjonsskjema 35, eksempel 3, kobles monoamidatet S35.13 i tetrahydrofuranoppløsning ved omgivelsestemperatur med ekvimolare mengder av disykloheksylkarbodiimid og 4-hydroksy--metylpiperidin S35.16 for å fremstille amidatesterproduktet S Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for etylalaninatproduktet S35.12 bruke forskjellige monosyrer S35.2, og i stedet for trifluoretanol S35.14 eller 4-hydroksy--metylpiperidin S35.16 bruke forskjellige hydroksyforbindelser R 3 H, fås de tilsvarende produkter S35.3. Alternativt omsettes den aktiverte fosfonatester S34.8 med ammoniakk, hvorved man får amidatet S35.4. Produktet omsettes så, som beskrevet i reaksjonsskjema 34, med en haloester S35.5 i nærvær av en base, hvorved man får amidatproduktet S35.6. Dersom det er passende, endres typen til R 1 -gruppen ved å anvende fremgangsmåtene beskrevet ovenfor, hvorved man får produktet S35.3. Metoden er illustrert i reaksjons-

115 skjema 35, eksempel 4. I denne sekvensen omsettes monofenylfosforylkloridet S35.18, som beskrevet i reaksjonsskjema 34, med ammoniakk, hvorved man får aminoproduktet S Dette materialet omsettes så i -metylpyrrolidinonoppløsning ved 170 C med butyl-2-brom-3-fenylpropionat S35.20 og kaliumkarbonat, hvorved man får amidatproduktet S Ved å anvende disse fremgangsmåtene, men i stedet for butyl-2-brom-3- fenylpropionat S35.20 bruke forskjellige haloestere S35.5, fås de tilsvarende produkter S35.6. Monoamidatproduktene S35.3 fremstilles også fra de dobbeltaktiverte fosfonatderivater S34.7. Ved denne fremgangsmåten som det er beskrevet eksempler på i Synlett., 1998, 1, 73, omsettes mellomproduktet S34.7 med en begrenset mengde av aminoesteren S34.9, hvorved man får monofortrengningsproduktet S Den sistnevnte forbindelse omsettes så med hydroksyforbindelsen R 3 H i et polart, organisk oppløsningsmiddel, slik som dimetylformamid, i nærvær av en slik base som diisopropyletylamin, hvorved man får monoamidatesteren S35.3. Metoden er illustrert i reaksjonsskjema 35, eksempel 5. Ved denne metoden omsettes fosforyldikloridet S35.22 i diklormetanoppløsning med 1 molekvivalent etyl-metyltyrosinat S35.23 og dimetylaminopyridin for å generere monoamidatet S Produktet omsettes så med fenol S35.25 i dimetylformamid inneholdende kaliumkarbonat, hvorved man får esteramidatproduktet S Ved å anvende disse fremgangsmåtene, men i stedet for etyl--metyltyrosinat S35.23 eller fenol S35.25 bruke aminoesterne S34.9 og/eller hydroksyforbindelsene R 3 H, fås de tilsvarende produkter S Reaksjonsskjema 35

116 Scheme R-link P R 1 R-link P R 1 R-link P H S34.9 H R 2 R 2 S34.1 (R 4b ) (R 4b ) R 2 H(R 4b )C 2 R 5b C 2 R 5b C 2 R 5b S34.9 S35.1 S35.2 S35.3 R-link P R 1 Lv S34.8 Hal(R 4b )C 2 R 5b R-link P R 1 R-link P R 1 H S H S35.4 (R 4b ) C 2 R 5b S35.6 R-link P Lv R-link Lv S34.9 S34.7 Reaksjonsskjema 35. Eksempel 1 S c h e m e 3 5 E x a m p l e 1 R 2 P Lv (R 4b ) C 2 R 5b S34.11 R 3 H R-link P R 3 R 2 (R 4b ) C 2 R 5b S S c h e m e 3 5 E x a m p l e 1 H 2 C H ( M e ) C 2 E t R - l i n k P P h R - l i n k P P h R - l i n k P P h H C l S H H 2 C H ( M e ) C 2 E t R - l i n k P P h R - l i n k P P h M e S S R - l i n k P P h H C l S C H 2 E t S Reaksjonsskjema S c h e m e 35 E x a m p l e Eksempel 2 M e S S C 2 E t S Reaksjonsskjema S c h e m e 35 E x a m p l e Eksempel 2 R - l i n k P B n R - l i n k P B n R - l i n k P H H H H M e R - l i n k P B n R - l i n k P B n R - l i n M k e P H C 2 H H E t C H 2 E t S M e S M e S C 2 E t C 2 E t S S S C F 3 C H 2 H R - l i n k P C H 2 C F 3 S H C F 3 C H 2 H R - l i n M k e P C H 2 C F 3 S C H 2 E t M e S C 2 E t S

117 116 Scheme 35 Example 3 Reaksjonsskjema 35. Eksempel 3 R-link Me P H H C 2 Et Me S35.16 H R-link Me P H C 2 Et Me S35.13 S S c h e m e 3 5 E x a m p l e 4 Reaksjonsskjema 35. Eksempel 4 S c h e m e 35 E x a m p l e 4 B r C H ( B n ) C 2 B u R - l i n k P P h R - l i n k P P h R - l i n k C l H 2 B r C H ( B S n 3 ) C B u R - l i n k P B n S 3 5 P. 1 h 8 R - l i n k S 35 P. 19 P h R - l i n k C l H 2 S B n Reaksjonsskjema S S Eksempel 5 S c h e m e 35 E x a m p l e 5 Reaksjonsskjema 35. Eksempel 5 S c h e m e 35 E x a H m p l e 5 H M e P C l H C 2 E t R - l i n k R - l i n k P C l C l M e S M e P C l H C 2 H E t R - l i n k R - l i n k P C l C l C 2 E t S S M e H S C 2 E t S S P h H S P h H S R - l i n k P M e H R - l i n k P C M 2 E e t S H C 2 E t S P H P H P h P h C 2 B u S C 2 B u S Reaksjonsskjema 36 illustrerer metoder for fremstillingen av karboalkoksysubstituerte fosfonatdiestere hvor en av estergruppene inneholder en karboalkoksysubstituent. Ved én fremgangsmåte kobles en fosfonatmonoester S34.1, fremstilt som beskrevet ovenfor, ved å anvende en av metodene beskrevet ovenfor, med en hydroksyester S36.1 hvor gruppene R 4b og R 5b er som beskrevet i reaksjonsskjema 34. For eksempel

118 kobles ekvimolare mengder av reaktantene i nærvær av et karbodiimid, slik som disykloheksylkarbodiimid, som beskrevet i Aust. J. Chem., 1963, 609, eventuelt i nærvær av dimetylaminopyridin, som beskrevet i Tet., 1999, 55, Reaksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel ved omgivelsestemperatur. Fremgangsmåten er illustrert i reaksjonsskjema 36, eksempel 1. Ved denne metoden kobles et monofenylfosfonat S36.9 i diklormetanoppløsning i nærvær av disykloheksylkarbodiimid med etyl-3-hydroksy-2-metylpropionat S36.10, hvorved man får den blandede fosfonatdiester S Ved å anvende denne fremgangsmåten, men i stedet for etyl-3-hydroksy-2- metylpropionat S36.10 bruke forskjellige hydroksyestere S33.1, fås de tilsvarende produkter S33.2. mdannelsen av en fosfonatmonoester S34.1 til en blandet diester S36.2 utføres også ved hjelp av en Mitsunobu-koblingsreaksjon med hydroksyesteren S36.1, som beskrevet i rg. Lett., 2001, 643. Ved denne metoden blandes reaktantene S34.1 og S36.1 i et slikt polart oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, i nærvær av et triarylfosfin og et dialkylazodikarboksylat, hvorved man får den blandede diester S36.2. R 1 -substituenten varieres ved spalting ved å anvende metodene beskrevet tidligere, hvorved man får monosyreproduktet S36.3. Produktet kobles så, f.eks. ved å anvende metoder beskrevet ovenfor, med hydroksyforbindelsen R 3 H, hvorved man får diesterproduktet S36.4. Fremgangsmåten er illustrert i reaksjonsskjema 36, eksempel 2. Ved denne metoden kobles et monoallylfosfonat S36.12 i tetrahydrofuranoppløsning i nærvær av trifenylfosfin og dietylazodikarboksylat med etyllaktat S36.13, hvorved man får den blandede diester S Produktet omsettes med tris(trifenylfosfin)rhodiumklorid (Wilkinson-katalysator) i acetonitril, som beskrevet tidligere, for å fjerne allylgruppen og fremstille monosyreproduktet S Den sistnevnte forbindelse kobles så i pyridinoppløsning ved omgivelsestemperatur i nærvær av disykloheksylkarbodiimid med 1 molekvivalent 3-hydroksypyridin S36.16, hvorved man får den blandede diester S Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for etyllaktatet S36.13 eller 3-hydroksypyridin bruke en annen hydroksyester S36.1 og/eller en annen hydroksyforbindelse R 3 H, fås de tilsvarende produkter S36.4. De blandede diestere S36.2 fås også fra monoesterne S34.1 via mellomproduktene av de aktiverte monoesterne S36.5. Ved denne fremgangsmåten omdannes monoesteren S34.1 til den aktiverte forbindelse S36.5 ved omsetning med f.eks. fosforpentaklorid, som beskrevet i J. rg. Chem., 2001, 66, 329, eller med tionylklorid eller oksalylklorid (Lv = Cl), eller med triisopropylbenzensulfonylklorid i pyridin, som beskrevet i ucleosides and ucleotides, 2000, 19, 1885, eller med karbonyldiimidazol, som beskrevet i J. Med. Chem., 2002, 45, Den resulterende aktiverte monoester omsettes så med hydroksyesteren S36.1, som beskrevet ovenfor, hvorved man får den blandede diester S36.2.

119 Fremgangsmåten er illustrert i reaksjonsskjema 36, eksempel 3. I denne sekvensen omsettes et monofenylfosfonat S36.9 i acetonitriloppløsning ved 70 C med 10 ekvivalenter tionylklorid, hvorved fosforylkloridet S36.19 fremstilles. Produktet omsettes så med etyl-4-karbamoyl-2-hydroksybutyrat S36.20 i diklormetan inneholdende trietylamin, hvorved man får den blandede diester S Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for etyl-4-karbamoyl- 2-hydroksybutyrat S36.20 bruke forskjellige hydroksyestere S36.1, fås de tilsvarende produkter S36.2. De blandede fosfonatdiestere fås også ved hjelp av en alternativ vei for inkorporering av R 3 -gruppen i mellomprodukter S36.3, hvor hydroksyesterresten allerede er innlemmet. Ved denne fremgangsmåten omdannes monosyremellomproduktet S36.3 til det aktiverte derivat S36.6 hvor Lv er en uttredende gruppe, slik som klor, imidazol og lignende, som beskrevet tidligere. Det aktiverte mellomprodukt omsettes så med hydroksyforbindelsen R 3 H i nærvær av en base, hvorved man får det blandede diesterprodukt S36.4. Metoden er illustrert i reaksjonsskjema 36, eksempel 4. I denne sekvensen omsettes fosfonatmonosyren S36.22 med triklormetansulfonylklorid i tetrahydrofuran inneholdende kollidin, som beskrevet i J. Med. Chem., 1995, 38, 4648, hvorved triklormetansulfonyloksyproduktet S36.23 fremstilles. Denne forbindelsen omsettes med 3- (morfolinometyl)fenol S36.24 i diklormetan inneholdende trietylamin, hvorved man får det blandede diesterprodukt S Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for 3-(morfolinometyl)fenol S36.24 bruke forskjellige alkoholer R 3 H, fås de tilsvarende produkter S36.4. Fosfonatesterne S36.4 fås også ved hjelp av alkyleringsreaksjoner utført på monoesterne S34.1. Reaksjonen mellom monosyren S34.1 og haloesteren S36.7 utføres i et polart oppløsningsmiddel i nærvær av en slik base som diisopropyletylamin, som beskrevet i Anal. Chem., 1987, 59, 1056; eller trietylamin, som beskrevet i J. Med. Chem., 1995, 38, 1372; eller i et ikke-polart oppløsningsmiddel, slik som benzen, i nærvær av 18- krone-6, som beskrevet i Syn. Comm., 1995, 25, Metoden er illustrert i reaksjonsskjema 36, eksempel 5. Ved denne fremgangsmåten omsettes monosyren S36.26 med etyl-2-brom-3-fenylpropionat S36.27 og diisopropyletylamin i dimetylformamid ved 80 C, hvorved man får det blandede diesterprodukt S Ved å anvende fremgangsmåten ovenfor, men i stedet for etyl-2-brom-3- fenylpropionat S36.27 bruke forskjellige haloestere S36.7, fås de tilsvarende produkter S36.4.

120 119 Reaksjonsskjema 36 S c h e m e 3 6 S c h e m e 36 R - l i n k P R 1 R - l i n k S ( R 4 P R 1 b ) ( R 4 b ) C R S 5 3 b C R 5 b 2 HR 1 H R 1 (1 ekv.) ( 1 e q u i v.) HR 1 H R 1 (1 ekv.) ( 1 e q u i v.) H - R 4 b - C R 5 b H - R 4 b - C R 5 b R - l i n k R - l i n k P H P H H H 5 H a l - R 4 b - C R 5 b H a l - R 4 b S - C R 5 b S P R 1 H - R 4 b - C R 5 b R - l i n k R - l i n k P R 1 R - l i n k P H H S b - C R 5 b - R 4 b - C R 5 b S P R 1 H - R 4 b - C R 5 b R - l i n k R - l i n k P R 1 R - l i n k P H H S S S R 4 b - C R 5 b - R 4 b - C R 5 b S S S S S R - l i n k P R 1 L v R - l i n k P L v R - l i n k P R 3 R - l i n k P R 1 - R 4 b - C R 5 b - R 4 b - C R 5 b S 36 L. 5 v R - l i n k P L v R - l i n k P R 3 - R S 4 3 b 6 - C. 6 R 5 b - R 4 b - C S R 5 b S S S Reaksjonsskjema 36. Eksempel 1 Reaksjonsskjema S c h e m e 36 E x a m p l 36. e 1 Eksempel 1 R - l i n k H C H 2 C H ( M e ) C 2 E t R - l i n k P P h H S S Reaksjonsskjema 36. Eksempel 2 S c h e m e 36 E x a m p l e 2 P P h C 2 E t M e S R - l i n k P H S H C H ( M e ) C 2 E t S R - l i n k M e P C 2 E t R - l i n k M e P H C 2 E t S S H 10 S R - l i n k M e P

121 H 120 S Scheme 36 Example 3 Reaksjonsskjema 36. Eksempel 3 R - l i n k M e S P C 2 E t R-link P Ph H SCl 2 S36.18 R-link P Cl Ph S36.9 S36.19 Et 2 CCH(H)CH 2 CH 2 CH 2 S36.20 H 2 R-link P Ph C 2 Et S S c h e m e 36 E x a m p l e 4 Reaksjonsskjema 36. Eksempel 4 R - l i n k P H R - l i n k P S 2 C C l 3 M e M e C 2 E t C 2 E t S S H S R - l i n k M e P C 2 E t S Reaksjonsskjema 36. Eksempel 5 S c h e m e 36 E x a m p l e 5 R - l i n k P H C H 2 C F 3 B r C H ( B n ) C 2 E t S R - l i n k P C H ( B n ) C 2 E t C H 2 C F 3 S S

122 Reaksjonsskjema 37 illustrerer metoder for fremstillingen av fosfonatdiestere hvor begge estersubstituentene inneholder karboalkoksygrupper. Forbindelsene fremstilles direkte eller indirekte fra fosfonsyrene S34.6. Ved ett alternativ kobles fosfonsyren sammen med hydroksyesteren S37.2 ved å anvende betingelsene beskrevet tidligere i reaksjonsskjemaene 34-36, slik som koblingsreaksjoner under anvendelse av disykloheksylkarbodiimid eller lignende reagenser, eller under betingelsene ved Mitsunobu-reaksjonen, hvorved man får diesterproduktet S37.3 hvor estersubstituentene er identiske. Denne metoden er illustrert i reaksjonsskjema 37, eksempel 1. Ved denne fremgangsmåten omsettes fosfonsyren S34.6 med 3 molekvivalenter butyllaktat S37.5 i nærvær av Aldritiol-2 og trifenylfosfin i pyridin ved ca. 70 C, hvorved man får diesteren S37.6. Ved å anvende fremgangsmåten ovenfor, men i stedet for butyllaktat S37.5 bruke forskjellige hydroksyestere S37.2, fås de tilsvarende produkter S37.3. Alternativt fås diesterne S37.3 ved alkylering av fosfonsyren S34.6 med en haloester S37.1. Alkyleringsreaksjonen utføres som beskrevet i reaksjonsskjema 36 for fremstillingen av esterne S36.4. Denne metoden er illustrert i reaksjonsskjema 37, eksempel 2. Ved denne fremgangsmåten omsettes fosfonsyren S34.6 med overskudd av etyl-3-brom-2- metylpropionat S37.7 og diisopropyletylamin i dimetylformamid ved ca. 80 C, som beskrevet i Anal. Chem., 1987, 59, 1056, hvorved man får diesteren S37.8. Ved å anvende fremgangsmåten ovenfor, men i stedet for etyl-3-brom-2- metylpropionat S37.7 bruke forskjellige haloestere S37.1, fås de tilsvarende produkter S37.3. Diesterne S37.3 fås også ved fortrengningsreaksjoner i aktiverte derivater S34.7 av fosfonsyren med hydroksyesterne S37.2. Fortrengningsreaksjonen utføres i et polart oppløsningsmiddel i nærvær av en egnet base, som beskrevet i reaksjonsskjema 36. Fortrengningsreaksjonen utføres i nærvær av et overskudd av hydroksyesteren, hvorved man får diesterproduktet S37.3 hvor estersubstituentene er identiske, eller sekvensvis med begrensede mengder av forskjellige hydroksyestere, for å fremstille diestere S37.3 hvor estersubstituentene er forskjellige. Metodene er illustrert i reaksjonsskjema 37, eksemplene 3 og 4. Som vist i eksempel 3, omsettes fosforyldiklorid S35.22 med 3 molekvivalenter av etyl-3-hydroksy-2- (hydroksymetyl)propionat S37.9 i tetrahydrofuran inneholdende kaliumkarbonat, hvorved man får diesterproduktet S Ved å anvende fremgangsmåten ovenfor, men i stedet for etyl-3-hydroksy-2- (hydroksymetyl)propionat S37.9 bruke forskjellige hydroksyestere S37.2, fås de tilsvarende produkter S37.3.

123 Reaksjonsskjema 37, eksempel 4, viser fortrengningsreaksjonen mellom ekvimolare mengder av fosforyldikloridet S35.22 og etyl-2-metyl-3-hydroksypropionat S37.11, hvorved man får monoesterproduktet S Reaksjonen utføres i acetonitril ved 70 C i nærvær av diisopropyletylamin. Produktet S37.12 omsettes så under de samme betingelsene med 1 molekvivalent etyllaktat S37.13, hvorved man får diesterproduktet S Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for etyl-2-metyl-3- hydroksypropionat S37.11 og etyllaktat S37.13 bruke sekvensvise reaksjoner med forskjellige hydroksyestere S37.2, fås de tilsvarende produkter S37.3. Reaksjonsskjema Scheme R-link P H R-link P Lv (R 4b )C 2 R 5b (R 4 )C 2 R 5 S S37.2 R-link P H H S34.6 S37.1 H(R 4b )C 2 R 5 S37.2 R-link Hal(R 4b )C 2 R 5b S37.1 S37.2 P (R 4b )C 2 R 5b (R 4b )C 2 R 5b S37.3 S37.2 S37.2 R-link P Lv R-link P Lv Lv S37.2 (R 4b )C 2 R 5b S34.7 S37.4 S c h e m e 37 E x a m p l e 1 Reaksjonsskjema 37. Eksempel 1 R - l i n k P H H C H ( C H 3 ) C 2 B u H S S Reaksjonsskjema S c h e m e 37 E x a m p 37. l e 2 Eksempel 2 R - l i n k P C H ( C H ) C 3 2 B u C H ( C H ) C 3 2 B u S R - l i n k B r C H 2 C H ( C H 3 ) C 2 E t P H R - l i n k H S S P C H C H ( C H 2 3 ) C 2 E t C H C H ( C H 2 3 ) C 2 E t S 37. 8

124 123 S c h e m e 3 7 E x a m p l e 3 Reaksjonsskjema 37. Eksempel 3 R - l i n k P C l C l S ( H C H 2 ) 2 C H C 2 E t S R - l i n k Reaksjonsskjema S c h e m e 37 E x a m p l e 437. Eksempel 4 H C H 2 C H ( C H 3 ) C 2 E t R - l i n k P C l R - l i n k S C l S P C H 2 C H ( C H 2 H ) C 2 E t C H 2 C H ( C H 2 H ) C 2 E t S P C H 2 C H ( C H 3 ) C 2 E t C l S H C H ( C H 3 ) C 2 E t S R - l i n k P C H 2 C H ( C H 3 ) C 2 E t C H ( C H 3 ) C 2 E t S ,2-dimetyl-2-aminoetylfosfonsyremellomprodukter kan fremstilles via veien i reaksjonsskjema 5. Kondensasjon av 2-metyl-2-propansulfinamid med aceton gir sulfinylimin S38.11 (J. rg. Chem., 1999, 64, 12). Tilsetning av dimetylmetylfosfonatlitium til S38.11 gir S Sur metanolyse av S38.12 gir amin S Beskyttelse av amin med Cbz-gruppe og fjerning av metylgrupper gir fosfonsyre S38.14, som kan omdannes til ønsket S38.15 (reaksjonsskjema 38a) ved å anvende metoder som er rapportert tidligere. En alternativ syntese av forbindelse S38.14 er også vist i reaksjonsskjema 38b. Kommersielt tilgjengelig 2-amino-2-metyl-1-propanol omdannes til aziridiner S38.16 i henhold til litteraturmetoder (J. rg. Chem., 1992, 57, 5813; Syn. Lett., 1997, 8, 893). Aziridinåpning med fosfitt gir S38.17 (Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1623). y beskyttelse av S38.17 gir S Reaksjonsskjema 38a H R HP()(CH CH 3 3) 2 P H 2 ah RH CH 3 S38.16 S38.17 R = Cbz, R'S 2 H P CbzH H S

125 124 ummererte eksempelvise utførelsesformer 1. Forbindelse, inkludert enantiomerer derav, med formel 1A, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav: Base A 0 Y 2 R 2 R 2 R 2a R 3a 5 hvor 1A A 0 er A 1, A 2 eller A 3 ; A 1 er: Y 2 Y2 W 6 R 2 R 2 M12a M12b ; 10 A 2 er: Y 2 Y2 W 3 R 2 R 2 M12a M12b ; A 3 er: 15 Y 2 R 2 R 2 M12a Y 1 P M12b 2 Y Y 1 P Y 2 R x Y 2 R x M2 2 ; 20 Y 1 er uavhengig, S, (R x ), ()(R x ), (R x ), ()(R x ) eller ((R x )(R x )); Y 2 er uavhengig en binding, Y 3, (R x ), ()(R x ), (R x ), ()(R x ), ((R x )(R x )), -S() M2 - eller -S() M2 -S() M2 -; Y 3 er, S() M2, S eller C(R 2 ) 2 ; R x er uavhengig H, R 1, R 2, W 3, en beskyttelsesgruppe eller har formelen:

126 125 Y 1 Y 1 R y R y Y 2 Y 2 Y 2 R y M1a M12c M1c M1d hvor R y er uavhengig H, W 3, R 2 eller en beskyttelsesgruppe; R 1 er uavhengig H eller alkyl med 1-18 karbonatomer; R 2 og R 2a er uavhengig av hverandre H, R 1, R 3 eller R 4, hvor hver R 4 er uavhengig substituert med 0-3 R 3 -grupper, eller to R 2 -grupper danner sammen med et karbonatom en ring med 3-8 karbonatomer, og ringen kan være substituert med 0-3 R 3 -grupper; R 3 er R 3a, R 3b, R 3c, R 3d eller R 3e, forutsatt at når R 3 er bundet til et heteroatom, er R 3 R 3c eller R 3d ; R 3a er R 3c, -C, 3 eller - 2 ; R 3b er (=Y 1 ); R 3c er -R x, -(R x )(R x ), -SR x, -S()R x, -S() 2 R x, -S()(R x ), -S() 2 (R x ), - C(Y 1 )R x, -C(Y 1 )R x, -C(Y 1 )((R x )(R x )), -SC(Y 1 )R x, -SC(Y 1 )R x, -SC(Y 1 )((R x )(R x )), - (R x )C(Y 1 )R x, -(R x )C(Y 1 )R x eller -(R x )C(Y 1 )((R x )(R x )); R 3d er -C(Y 1 )R x, -C(Y 1 )R x eller -C(Y 1 )((R x )(R x )); R 3e er F, Cl, Br eller I; R 4 er et alkyl med 1-18 karbonatomer, alkenyl med 2-18 karbonatomer eller alkynyl med 2-18 karbonatomer; R 5 er H eller R 4, hvor hver R 4 er substituert med 0-3 R 3 -grupper; W 3 er W 4 eller W 5. W 4 er R 5, -C(Y 1 )R 5, -C(Y 1 )W 5, -S M2 R 5 eller -S M2 W 5 ; W 5 er karboring eller heteroring hvor W 5 er uavhengig substituert med 0-3 R 2 - grupper; W 6 er W 3 uavhengig substituert med 1, 2 eller 3 A 3 -grupper; M2 er 0, 1 eller 2; M12a er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 eller 12; M12b er 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 eller 12; M1a, M1c og M1d er uavhengig av hverandre 0 eller 1; og M12c er 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 eller 12; forutsatt at forbindelsen med formel 1A ikke har formel 556-E.6

127 eller dens etyldiester. 2. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, hvor R 2a er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, aminosyre, alkoksy, aryloksy, cyano, azido, haloalkyl, sykloalkyl, aryl, haloaryl og heteroaryl. 3. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, hvor R 2a er valgt fra gruppen bestående av H, halo, alkyl, azido, cyano og haloalkyl. 4. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, hvor R 2 er valgt fra valgt fra gruppen bestående av H, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, aminosyre, alkoksy, aryloksy, cyano, azido, haloalkyl, sykloalkyl, aryl, haloaryl og heteroaryl. 5. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, som har formel 1B: Base A 1 Y 2 R 2 R 2 R 2 R 3e 1B. 6. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, som har formel 1C: Base A 1 Y 2 R 5 R 5 R 5 F 1C Forbindelse ifølge utførelsesform 1, som har formel 1D: Base A 3 Y 1 R 2 R 3a 1D. 8. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, som har formel 1E:

128 127 A 3 Y 1 Base R 2 R 3e 1E. 9. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, som har formel 1F: Base A 3 R 5 Y 1 F 1F. 10. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, som har formel 1G: Base A 3 Y 1 F 5 1G. 11. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, som har formel 1H: Base A 3 R 5 1H R 3e. 12. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, som har formel 1I: R 3 Y 4 Y 4 A 3 R 5 R 3e 1I 10 hvor Y 4 er eller C(R 3 ).

129 Forbindelse ifølge utførelsesform 1, som har formel 1J: H 2 A 3 F IJ Forbindelse ifølge utførelsesform 1, hvor R 2a er halo, alkyl, azido, cyano eller haloalkyl. 15. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, hvor R x er en naturlig forekommende aminosyre. 16. Forbindelse, enantiomerer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som har den generelle struktur ifølge formel I: A 6k Z B (I) R 2 R 2 10 R 2a R 3e hvor B er base; Z er, S eller C(R k ) 2 ; R 3e er F, Cl, Br eller I; A 6k er -CH 2 P(Y k )(A 5k )(Y k2 A 5k ), -CH 2 P(Y k )(A 5k )(A 5k ) eller -CH 2 P(Y k )(Y k2 A 5k )(Y k2 A 5k ), eventuelt substituert med R k ; A 5k er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, aminosyre, alkoksy, aryloksy, cyano, haloalkyl, sykloalkyl, aryl, haloaryl eller heteroaryl, eventuelt substituert med R k ; Y k er eller S; Y k2 er, (R k ) eller S; og hver R 2 og R 2a er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, aminosyre, alkoksy, aryloksy, cyano, azido, haloalkyl, sykloalkyl, aryl, haloaryl og heteroaryl; og hver R k er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, aminosyre, alkoksy, aryloksy, cyano, azido, haloalkyl, sykloalkyl, aryl, haloaryl og heteroaryl, forutsatt at forbindelsen med formel 1A ikke har formel 556-E.6

130 eller dens etyldiester. 17. Forbindelse ifølge utførelsesform 16, hvor R 2a er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, aminosyre, alkoksy, aryloksy, cyano, azido, haloalkyl, sykloalkyl, aryl, haloaryl og heteroaryl. 18. Forbindelse ifølge utførelsesform 16, hvor R 2a er valgt fra gruppen bestående av H, halo, alkyl, azido, cyano og haloalkyl. 19. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, valgt fra: a) formel 1A, hvor A 0 er A 3 ; b) formel 1A, hvor A 0 er P R X R X ; c) formel 1A, hvor A 0 er 15 P R X R X ; og hver R 2 og R 2a er H; d) formel 1A, hvor A 3 er 20 P R 3 R 3 ; R 3 er (R x )(R x ); hver R 2 og R 2a er H; og e) formel 1A, hvor A 0 er

131 130 P H H ; og hver R 2 og R 2a er H. 20. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, hvor A 3 har formel: R 2 H H P Y 2b W 3 R y M12d Y 2b 5 hvor Y 2b er eller (R 2 ); og M12d er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller Forbindelse ifølge utførelsesform 1, hvor A 3 har formel: Forbindelse ifølge utførelsesform 1, hvor A 3 har formel: P R 1 R 1 M12d Y 2b R 1 R 1 15 hvor fenylkarboringen er substituert med 0, 1, 2 eller 3 R 2 -grupper. 23. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, hvor A 3 har formel: