En nevrobiologisk forløpsstudie av bipolar II-lidelse

Transkript

1 NEUROPSYCHIATRIC RESEARCH GROUP ON BIPOLAR SPECTRUM DISORDERS En nevrobiologisk forløpsstudie av bipolar II-lidelse Torbjørn Elvsåshagen, Dept of Neuropsychiatry and Psychosomatic medicine, OUS, RH and UIO

2 Bipolar II-lidelse Livslang stemningslidelse; tilbakevendende depresjoner og sjeldnere episoder med hypomani Livstidsprevalens minst 1-2 %, muligens 3-5% avhengig av diagnostiske kriterier som legges til grunn Høy arvelighet (50-80 %) Ukjent etiologi og patofysiologi Få genetiske og nevrobiologiske studier av bipolar II-lidelse (BD-II; som regel BD-I eller blanding BD-I/BD-II) Malt UF, et al. Gyldendal Norsk Forlag 2012 Goodwin FK et al. Oxford University Press 2007 Belmaker RH. N Engl J Med 2004 Huang J et al. Am J Psychiatry 2010

3 Undersøkelser i 2009/ FK, 45 BD-II Klinisk evaluering Nevropsykologisk testing VEP-plastisitet Blodanalyser Telomerlengdemåling (PBMCs) Nevrale vekstfaktorer Inflammasjonsmarkører MR smri DTI Hippocampal spektroskopi Undersøkelser i 2011/ FK, 35 BD-II Klinisk evaluering Nevropsykologisk testing VEP-plastisitet Blodanalyser Telomerlengdemåling (PBMCs) Telomerasemåling Mitokondriefunksjon Oksidativt stress MR smri DTI Hippocampal spektroskopi Hvile-fMRI

4 Agenda 1. En studie av synaptisk plastisitet ved BD-II 2. En studie av hjernebarkens tykkelse ved BD-II

5 Synaptisk plastisitet Synapsens potensial for funksjonell og strukturell endring 1. Nydannelse og tilbakedannelse av synapser 2. Endringer synaptisk funksjon og/eller form

6 Synaptisk plastisitet Synapsens potensial for funksjonell og strukturell endring 1. Nydannelse og tilbakedannelse av synapser 2. Endringer synaptisk funksjon og/eller form Holtmaat AJ, et al. Neuron 2005 Holtmaat AJ, et al. Nature Protocols 2009

7 Synaptisk plastisitet Synapsens potensial for funksjonell og strukturell endring 1. Nydannelse og tilbakedannelse av synapser 2. Endringer synaptisk funksjon og/eller form Langtidspotensering (LTP) og langtidssvekning (LTD) LTP: vedvarende forsterkning av synaptisk signaloverføring etter sterke, korrelerte stimuli LTD: vedvarende svekning av synaptisk signaloverføring etter svake, ikkekorrelerte stimuli Bliss TV, Lomo T. J Physiol 1973

8 Synaptisk plastisitet Synapsens potensial for funksjonell og strukturell endring 1. Nydannelse og tilbakedannelse av synapser 2. Endringer synaptisk funksjon og/eller form Baseline recordings Modulation block, e.g. repetitive stimulation Post-modulation recordings Bliss TV, Lomo T. J Physiol 1973

9 Abstrakt og sensorimotorisk læring kan gi endringer målbare med MR-basert morfometri hos mennesket Draganski B, et al. Nature 2004 Draganski B, et al. J Neurosci 2006

10 Synaptisk plastisitetshypotesen for affektive lidelser A. Affektive lidelser skyldes forstyrret synaptisk plastisitet i nevrale kretser som regulerer stemningsleiet B. Ved vellykket behandling av affektive lidelser normaliseres synaptisk plastisitet i nevrale kretser som regulerer stemningsleiet Castren E. Nat Rev Neurosci Philips M, et al. Mol Psychiatry 2008 Duman RS, Aghajanian GK. Science 2012 Schloesser RJ, et al. Trends in Neurosciences 2012

11 Evidens for forstyrret synaptisk plasisitet/funksjon ved bipolar lidelse 1. Dyremodeller for depresjon Forstyrret synaptisk plastisitet Antidepressiv behandling normaliserer forstyrret synaptisk plastisitet 2. Ketamins virkningsmekanisme 3. Genetiske assosiasjonsstudier (e.g., TOP-studien) påvist sårbarhetsgener for bipolar lidelse (BD-I) som regulerer ionekanaler og molekyler med betydning for synaptisk plastisitet 4. Postmortemstudier av bipolar lidelse (BD-I) Ingen humane in vivo-studier aan het Rot, et al.biol Psychiatry 2012 Li B, et al. Nature 2011 Li N, et al. Science 2010 Sklar P, et al. Nat Genet 2011 Eastwood SL, et al. Biol Psychiatry 2010 Vawter MP, et al. Mol Psychiatry 2002 Cryan JF, et al. Science 2010

12 Evidens for forstyrret synaptisk plasisitet/funksjon ved bipolar lidelse 1. Dyremodeller for depresjon 2. Ketamins virkningsmekanisme NMDA-R antagonist Ketamininfusjon: raskt innsettende antidepressiv effekt ved terapiresistent unipolar og bipolar depresjon Synapsedannelse i prefrontalkorteks én sannsynlig virkningsmekanisme aan het Rot, et al.l Biol Psychiatry 2012 Li B, et al. Nature 2011 Li N, et al. Science 2010 Sklar P, et al. Nat Genet 2011 Eastwood SL, et al. Biol Psychiatry 2010 Vawter MP, et al. Mol Psychiatry 2002 Cryan JF, et al. Science 2010

13 Evidens for forstyrret synaptisk plasisitet/funksjon ved bipolar lidelse 1. Dyremodeller for depresjon 2. Mekanismen bak ketamins antidepressive effekt 3. Genetiske assosiasjonsstudier (e.g., TOP-studien) påvist sårbarhetsgener for bipolar lidelse (BD-I) som regulerer ionekanaler og molekyler med betydning for synaptisk plastisitet 4. Postmortemstudier av bipolar lidelse (BD-I) endret ekspresjon av proteiner med betydning for synaptisk plastisitet/funksjon Ingen humane in vivo-studier aan het Rot, et al.l Biol Psychiatry 2012 Li B, et al. Nature 2011 Li N, et al. Science 2010 Sklar P, et al. Nat Genet 2011 Eastwood SL, et al. Biol Psychiatry 2010 Vawter MP, et al. Mol Psychiatry 2002 Cryan JF, et al. Science 2010

14 Visuelt fremkalt potensial (VEP) EEG-signal fremkalt av visuell stimulering Reflekterer postsynaptisk aktivitet i synsbarken VEP-amplitude: et mål for synaptisk styrke 5 µv P1-50 ms 200 ms - 5 µv C1 N1 Repetitiv visuell stimulering gir en vedvarende endring i VEPamplituder VEP-plastisitet Detaljerte dyrestudier har gitt sterke holdepunkter for at VEPplastisitet reflekterer en naturlig forekommende form for kortikal LTP Teyler et al. Eur J Neuroscience 2005 Normann C, et al. Biol Psychiatry 2007 Frenkel MY, et al. Neuron 2006 Cooke SF and Bear MF. J Neuroscience 2010

15 VEP-plastisitet Baseline recordings Modulation block, e.g. repetitive stimulation Post-modulation recordings Bliss TV and Lømo T. J Physiol 1973 Teyler et al. Eur J Neuroscience 2005 Normann C, et al. Biol Psychiatry 2007

16 Studie av VEP-plastisitet ved BD-II Mål Påvise VEP-plastisitet hos friske kontroller Undersøke VEP-plastisitet hos pasienter med BD-II Hypoteser Repetert visuell stimulering medfører signifikant plastisitet av P1, N1, og P1-N1 VEP-amplityder hos friske kontroller Pasienter med BD-II har redusert-vep plastisitet sammenlignet med friske kontroller Reduksjonen i VEP-plastisitet er mindre uttalt blant medisinerte sammenlignet med umedisinerte pasienter

17 Deltakere 40 friske kontroller (31.1 ± 9.3 år) 26 pasienter med BD-II (33.6 ± 7.0 år) Ingen forskjell mht. alder, kjønn eller utdanning 16 medisinerte pasienter; 10 umedisinerte MADRS: 14.5 ± 9.1; YMRS: 2.8 ± 3.0 VEP-plastisitet EEG-aktivitet registrert occipitalt (Oz) VEP-amplityder framkalt ved sjakkmønster reverseringer

18 Resultat # 1: signifikant VEP-plastisitet hos friske kontroller A. Baseline (blå) og post-modulation (rød) VEP-amplityder hos kontroller (n = 40) B. Signifikant økning i P1 (p =.001), N1 amplityder (p =.019) og P1N1 (p <.001) C. Signifikant amplitydeendring fra baseline til post-modulering for fem av seks post-modulering målinger, og the effekten var fortsatt statistisk signifikant i den siste postmoduleringsblokken (*** p <.001, ** p =.001, * p =.012) Elvsåshagen T, et al. Biol Psychiatry. 2012

19 Resultat # 2: redusert VEP-plastisitet hos BD-II pasienter A. Baseline (blå) og post-modulering (rød) VEP amplityder hos BP-II pasienter (n = 26) B. Det var signifikant redusert plastisitet ved P1-N1- (p =.006) og en nær signifikant forskjell ved P1-amplituden (p =.077) Elvsåshagen T, et al. Biol Psychiatry. 2012

20 Resultat # 3: VEP-plastisitet og effekt av medisinering Elvsåshagen T, et al. Biol Psychiatry. 2012

21 Resultat # 4: VEP plastisitet og alvorlighetsgraden av depresjon Ingen signifikant korrelasjon VEP-plastisitet (målt som P1-N1 peak-to peak amplityde) og MADRS-sumskår (r =.09, p =.677) Dersom man fjerner to pasienter markert med * resulterer det i en signifikant negativ korrelasjon (r = -.52, p =.009), dvs. sterkere reduksjon i plastisitet ved høyere MADRSsumskår Elvsåshagen T, et al. Biol Psychiatry. 2012

22 Preliminære resultater fra 2011/2012 A. Longitudinelle data for 30FK vs 16 BD-II 1. Signifikant VEP-plastisitet (P1, N1 og P1N1) hos friske 2. Signifikant mindre VEP-plastisitet hos syke (P<0.001) B. 13 nye pasienter ; 30FK vs 29 BD-II 1. Signifikant mindre VEP-plastisitet blant syke sml med friske (P=0.004) 2. Signifikant mindre VEP-plastisitet blant euthyme pasienter (n=21) med BD-II sml med friske (P=0.009) 3. Signifikant sammenheng VEP-plastisitet og MADRS-skår (P1N1: r=-0.40, P=0.03; P1: r=-0.39, P=0.04 ) i pasientgruppen, dvs. sterkere reduksjon i plastisitet ved høyere MADRS-sumskår Elvsåshagen T, et al. In prep.

23 VEP-plastisitet (P1N1, uv) Preliminære resultater fra 2011/2012 Spyttkortisol a) Umiddelbart etter oppvåkning (før kl 0800) b) 30 min senere c) Kl 1230 Gjennomsnitt mot VEP-plastisitet 6,5 4,5 2,5 0,5-1,5-3,5 VEP-plastisitet og kortisol i saliva (n=30) rho = 0.53, p = Kortisol

24 VEP-plastisitet (P1N1, uv) Preliminære resultater fra 2011/2012 VEP-plastisitet og kortisol i saliva (n=30) 6,5 4,5 rho = 0.53, p = ,5 0,5-1,5-3, Kortisol Sandi C. Trends in Neurosciences 2011

25 VEP-plastisitet (P1N1, uv) Preliminære resultater fra 2012 VEP-plastisitet og kortisol i saliva (n=30) 6,5 4,5 rho = 0.53, p = ,5 0,5-1,5-3, Kortisol 1. Signifikant høyere kortisolnivåer hos pasienter sml med friske kontroller (P=0.01) 2. Ingen signifikant korrelasjon mellom spyttkortisol og VEP-plastisitet i pasientgruppen 3. Signifikant mindre modulering av P1N1 blant syke sml med friske etter korreksjon for spyttkortisol (P<0.001) Forhøyede kortisolnivåer ligger muligens ikke til grunn for redusert VEPplastisitet ved BD-II

26 Oppsummering #1 VEP-plastisitet: en enkel og pålitelig metode for ikke-invasiv undersøkelse av kortikal plastisitet Påvirkes av kortisolnivå (friske)? Indikerer forstyrret kortikal synaptisk plastisitet ved BD-II Stabilt trekk, ytterligere forverring ved depressive episode? Funn vedrørende betydningen av medikasjon og stemningsleiet for VEP-plastisitet må tolkes med forsiktighet Større longitudinelle studier er nødvendig for å avklare dette

27 Oppsummering #2 Ukjent om evt forstyrrelse ved BD-II er begrenset til synsbarken Involverer også andre hjerneområder som man antar spiller en viktig rolle for regulering av stemningsleiet? Ingen metoder som muliggjør ikke-invasiv undersøkelse av synaptisk plastisitet i prefrontal korteks og limbiske strukturer Framtidige studier vil også kunne avklare om VEP-plastisitet kan brukes klinisk, som til å predikere behandlingsrespons og prognose

28 Agenda 1. En studie av synaptisk plastisitet ved BD-II 2. En studie av hjernebarkens tykkelse ved BD-II

29 Måling av hjernebarkens tykkelse MR-baserte, semiautomatiserte metoder for måling av hjernebarkens tykkelse over hele hjernens overflate Fischl B et al. PNAS 2000

30 Hjernebarkens tykkelse ved bipolare lidelser Tidligere studier av kortikal tykkelse: undersøkt BD-I, evt BD- I+BD-II Tegn til fortynning, hovedsakelig frontal- og temporalkorteks Rimol, et al. Biol Psychiatry 2010

31 Design Tverrsnittsstudie Materiale 37 BD-II vs 43 FK matchet for alder, kjønn og utdannelsesnivå Metoder 3T MRI Analyser av kortikal tykkelse i Freesurfer (versjon 5.1) Hypotese Pasienter med BD-II har tynnere hjernebark i frontal- og temporalkorteks sammenliknet med friske kontroller

32 Resultater Blå farge indikerer områder med tynnere hjernebark blant pasienter med BD-II (P<0.05, korrigert for multiple analyser over hjernens overflate) 1. Venstre subgenual fremre cingulum (sgacc) 2. Venstre perigenual ventromedial prefrontalkorteks (PFC) 3. Bilateral dorsomedial PFC 4. Bilateral dorsolateral PFC Elvsåshagen T, et al. Under review

33 Resultater Blå farge indikerer områder med tynnere hjernebark blant pasienter med BD-II (P<0.05, korrigert for multiple analyser over hjernens overflate) 5,5 % tynnere hjernebark i blå områder i venstre hemisfære 5,4 % tynnere i høyre hemisfære Ingen områder tykkere blant pasienter Ingen signifikant effekt av sykdomsvarighet, medikasjon eller stemningsleie Elvsåshagen T, et al. Under review

35 Subgenual fremre cingulum (sgacc) Drevets et al Nature 1997: redusert volum i venstre sgacc ved familiær unipolar og bipolar lidelse Siste 15 år betydelig evidens for at sgacc har sentral betydning for stemningsleieregulering og mediering av negativ affekt Økt aktivitet ved terapiresistent depresjon (G,I) Redusert aktivitet (metabolisme) etter vellykket SSRI-behandet (A), placebobehandlet (B) og venlafaxinbehandlet (C) depresjon Økt aktivitet ved forbigående tristhet (gjenkalling av trist minne) hos friske (J) Drevets, et al. Nature 1997 Mayberg H. J Clin Invest 2009

36 sgacc: dyp hjernestimulering ved terapiresistent depresjon (TRD) Mayberg 2005: 6 pasienter med unipolar TRD Innsetting av elektroder i hvit substans omkring bilateral sgacc Robust antidepressiv effekt hos 4 av 6 pasienter Mayberg H, et al. Neuron 2005

37 Dyp hjernestimulering ved terapiresistent depresjon (TRD) Mayberg et al. 2012: 10 unipolar TRD, 7 bipolar II TRD Responsrate/remisjonsrate: 24 uker (n=17): 41%/18% 2 år (n=12): 92%/58% Lik effekt unipolar og bipolar II TRD Ingen episoder med mani/hypomani Kan indikere (venstre) sgacc har betydning for utvikling og behandling av BD-II HADRS: remisjon<8, Mild depresjon 8-15, Moderat-alvorlig depresjon>15 Holtzheimer PE, et al. Arch Gen Psychiatry 2012

38 Dyp hjernestimulering ved terapiresistent depresjon (TRD) Mayberg et al. 2012: 10 unipolar TRD, 7 bipolar II TRD Responsrate/remisjonsrate: 24 uker (n=17): 41%/18% 2 år (n=12): 92%/58% Lik effekt unipolar og bipolar II TRD Ingen episoder med mani/hypomani Kan indikere (venstre) sgacc har betydning for utvikling og behandling av BD-II Holtzheimer PE, et al. Arch Gen Psychiatry 2012

40 Perigenual ventromedial PFC Konsistent med funn i tidligere BD-II studie som fant redusert mengde grå substans i dette området (Ha et al.) En rekke arbeider indikerer at perigenual ventromedial PFC har betydning for mediering av positiv affekt Økt aktivitet hos friske mennesker ved opplevelse av belønning, ved visning av vakre ansikter, ved optimisme og ved lytting til musikk (som man liker) Redusert tykkelse i dette området ved BD-II kan være relatert til mindre positiv affekt/tilbøyelighet til negativ affekt, forenlig med depresjonsbyrden ved BD-II? Myers-Schulz, et al. Mol Psych 2012 Ha et al. Neuroscience Letters 2009

42 Dorsomedial PFC Tynnere dorsomedial PFC forenlig med tidligere studier av kortikal tykkelse ved BD-I og studier av gråsubstansmengde ved BD-II Grå substansavvik i dorsomedial PFC dermed et av de mest konsistente funnene ved bipolare lidelser Dorsomedial PFC kan ha betydning for flere komponenter ved emosjons- og affektregulering Mayberg: betydning for bevisst/kognitiv regulering av emosjoner og affekt Philips / Drevets: kognitiv og automatisk emosjonsregulering Tynnere dorsomedial PFC ved BD-II forenlig dysregulering av stemningsleiet? Philips, Drevets, Mol Psych 2008 Mayberg H. J Clin Invest 2009 Ha, et al. Neuroscience Letters 2009 Narita, et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011 Rimol et al. Biol Psychiatry 2010

44 Dorsolateral PFC Dorsolateral PFC særlig betydning for bevisst kontroll av negativ affekt. En rekke studier påvist økt aktivitet i dette området ved undertrykning av negative følelser og ved revurdering av stimuli som man initialt opplever som negative Tynnere hjernebark i dette området ved BD-II kan være forenlig med redusert evne til undertrykking av og kognitiv kontroll over negativ affekt Philips, Drevets, Mol Psych 2008 Goldin PR, et al. Biol Psychiatry 2008 Ha, et al. Neuroscience Letters 2009 Narita, et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011 Rimol et al. Biol Psychiatry 2010

45 Oppsummering Holdepunkter for selektiv fortynning av hjernebarken i områder man antar har viktig betydning for affektregulering ved BD-II Ingen effekt av kliniske variabler på kortikal tykkelse stabilt trekk? Nevroutviklingsforstyrrelse ved BD-II? Effekt av sykdom som progredierer over tid, e.g., stress-relatert atrofi? Kombinasjon? Kan forstyrret synaptisk plastisitet være et substrat? Longitudinelle studier nødvendig

46 Forskningsgruppe og samarbeidspartnere A. Forskningsgruppe Stein Andersson Birgitte Boye Erlend Bøen Torbjørn Elvsåshagen Torfinn Hynnekleiv Torgeir Moberget Ulrik Fredrik Malt (gruppeleder) Uyen Pham C. Collaborators outside OUS Svend Davanger (CMBN, UIO) Lars T. Westlye (TOP) Anders M. Fjell (Cent. Hum. Cog. UIO) Eero Castrén (Univ Helsinki) Fritz Henn (Cold Spring Harbor Lab, NY) Mirjana Maletic-Savatic (Baylor Col. of Med, TX) Maria Blasco (Spanish Nat Canc Cent, Madrid) Elsa Vera (Spanish Nat Canc Cent, Madrid) L. Trevor Young (Univ. Of Toronto) Ana Andreazza (Univ. Of Toronto) Nina Harkestad (UIB) Robert Murrison (UIB) B. Collaborators at OUS Ole A. Andreassen (TOP) Espen Dietrichs (Dept of Neurology) Frédéric Courivaud (The Interventional Centre) Oliver Geier (The Interventional Centre) Per Kristian Hol (The Interventional Centre) Inge Rasmussen (The Interventional Centre) Atle Bjørnerud (The Interventional Centre) Iver Langmoen (Inst Surgical research) Einar Vik-Mo (Inst Surgical research) Bente Halvorsen (Res Inst Internal Med)