Testing og behandling for klamydia, gonoré og syfilis hos HIV-pasienter

Transkript

1 Testing og behandling for klamydia, gonoré og syfilis hos HIV-pasienter Av Michelle Hanlon, overlege, Olafiaklinikken, Oslo universitetssykehus Behandlingen av seksuelt overførbare infeksjoner (SOI) i HIVpopulasjonen er i hovedsak identisk med behandlingen av SOI i den HIV-negative populasjonen. Men man må huske på 2 viktige momenter: Det er en synergi mellom HIV-smitte og visse kjønnssykdommer. (Økt risiko for overføring av HIV til sexpartner og fra mor til barn). Residiverende SOI hos en HIV-positiv pasient kan være en indikator på høyrisikoatferd og ubeskyttet sex. Folkehelseinstituttets HIV-data for 2011 viser fortsatt økning av nye HIV-diagnoser i Norge, spesielt blant menn som har sex med menn (MSM). Tallene gir grunn til bekymring. 1 Tidligere data fra UK viser at 12 % av de ny-diagnostiserte HIV-smittede hadde en annen akutt SOI. Hele 22 % av MSM-populasjonen hadde en annen akutt SOI i tillegg til HIV (heterofile menn 7,1 %, kvinner 3,4 %). 2 I en annen studie fra UK hadde 3,7 % av nydiagnostiserte HIV-smittede en ny akutt SOI innenfor 12 måneder etter HIV-diagnosen (MSM 6,7 %, heterofile menn 4,2 %, kvinner 1,5 % (p<0,001). 3 Det er derfor viktig å teste, diagnostisere og behandle SOI hos HIV-positive regelmessig, samt smitteoppsporing og gi god oppfølging for SOI. Klamydia (CT) Folkehelseinstituttets MSIS årsstatistikk rapporterte om registrerte tilfeller av genital klamydiainfeksjon i

2 Norge Klinisk presentasjon kan variere fra en uretritt/ cervicitt til komplikasjoner som bekkeninfeksjon- salpingitt eller proktitt. Det har skjedd stor endringer i diagnostikken på grunn av utviklingen av automatiserte nukleinsyre amplifiseringstester (NAAT). NAAT kan brukes på ulike typer prøvemateriale, og de fleste laboratorier er nå i stand til å teste både for klamydia (CT) og gonoré (GC) fra samme prøve (dual NAAT). Flere NAAT-er er kommersielt tilgjengelige og inkluderer Strand Displacement Amplification (SDA) BD ProbeTec og BD Viper Systems (Becton Dickinson), Transcription Mediated Amplification (TMA) Gen-Probe AptimaCombo 2 og Polymerase Chain Reaction (PCR) Abbott Real Time M2000, Roche Cobas Taqman CT test v2 og Roche Cobas Amplicor. Hvert system har sine fordeler. Det finnes data som tyder på at Gen-Probe APTIMAsystemet har høyere sensitivitet enn BD ProbeTec og Roche Cobas Amplicor, 5 men alle utfører prøven med en akseptabel høy standard, er brukervennlige, med en kort analysetid og reproduserbare resultater med høy (>90 %) sensitivitet og spesifisitet. Den nye CT-varianten, nvct (377-bp-delesjon i genet for det kryptiske plasmidet) har primært blitt rapportert i skandinaviske land, med kun sporadiske tilfeller i Irland, Skottland og Frankrike. 6 Roche Diagnostics (Amplicor, Cobas Amplicor, Cobas TaqMan) og Abbott Laboratories (RealTime CT/ NG) var tidligere ikke i stand til å diagnostisere nvct, fordi 377-bp-delesjonen inkluderte de genetiske målene for analysen. Begge selskapene har utviklet nye doble mål og er nå i stand til å diagnostisere også denne mutanten. Asymptomatiske pasienter kan ta Selv-test NAAT-prøver av urin, fra vagina, anus eller hals. Vindusperioden er ca. 2 uker. Behandlingen er enkel og godt tolerert, se tabellen for behandling. Det er viktig å øke tilgangen på slike tester.

3 MERK Når HIV-positive MSM har symptomer på en proktitt, bør man mistenke Lymphogranuloma venereum (LGV). LGV er en serovar for klamydia, som er endemisk i deler av Afrika, Asia, Sør-Amerika og siden 2003 i HIV-positive MSM-populasjoner fra industrialiserte land. Mellom 2003 og 2008 rapporterte European Surveillance of Sexually Transmitted Infections (ESSTI) om registrerte tilfeller av LGV i Europa. De fleste tilfellene tilhørte MSM-populasjonen (landsavhengig %). I Storbritannia var 74 % av LGV-tilfellene HIV-positive, i Sverige 100 %. 7 LGV debutere som et asymptomatisk sår, noe som fører til den klassisk beskrevne «ingvinalt syndrom» av lymfadenitt og bubo-formasjon. Men nylig har mange LGVtilfeller gitt symptomer på proktitt, som rektal smerte, utflod, blodig avføring, forstoppelse og tenesmer. Tilstanden kan feiltolkes som en inflammatorisk tarmsykdom. Flertallet av pasientene blir bra igjen uten sekvele, men LGV kan forårsake en kronisk inflammatorisk respons med sår, fistler og strikturdannelse. NAAT vil som regel være positiv for CT i pasienter med LGV, men vil ikke automatisk bli testet for genotyping av bakterien, hvis man ikke spesielt ber om/ bestiller det. Behandlingen av LGV er med doksycyklin 100mg 2/dag i 21 dager, med kontroll etter 5 uker, samt oppfølging for ytterligere SOI, spesielt med tanke på syfilis og hepatitt C serokonversjon. Gonoré (GC) Det er en lavere rapportert prevalens av gonoré i Norge i forhold til mange andre europeiske land. Rapporterte tilfeller av gonoré i Norge for 2010 var på 412 tilfeller mot 269 tilfeller i Økningen var mest blant MSM-populasjonen. Folkehelseinstituttet mener denne økningen i stor grad skyldes økt bruk av NAAT i diagnostikken av gonoré. Neisseria gonorrhoeae er ofte asymptomatisk i cervix uteri (>50 %), anus (~50 %) og hals (>90 %). Diagnosen kan gjøres med mikroskopi

4 eller dyrking, men det er en relativt høy frekvens av falske negative resultater (særlig for prøver fra anus og hals). NAAT er derfor å foretrekke. NAAT er robust og brukervennlig. Selv om denne testtypen fortsatt er ulisensiert som en test fra hals og anus, er den betydelig mer sensitiv enn dyrking for GC og er generelt akseptert som førstevalget av testtype. Ulempene inkluderer falske positive resultater i lav prevalens populasjoner, samt manglende mulighet til å utføre resistensbestemmelse. Gonorébehandling bør derfor overlates til venerolog eller infeksjonsmedisiner. Antibiotika-resistens Siden behandling av GC med sulfonamider fra 1937 har gonoré vist evne til å erverve eller utvikle resistente mutanter mot antibiotika over tid. WHO anbefaler at legemidler som brukes for SOI-behandling bør ha en effekt på minst 95 %.8 Tilfredsstillende behandling er oppnådd ved å endre førstelinje-behandlingen til et mer effektivt antimikrobielt middel når resistensen har nådd 5 %. Euro-GASP (som koordineres av European Centre for Disease Prevention and Control, (ECDC)) publiserte sine første Gonococcal Antimicrobial Surveillance data i 2009 og viste da en høy forekomst av antibiotika-resistens over hele Europa med ciprofloksacin-resistens på 63 % i Europa, 80 % i Norge, penicillin-resistens (PPNG)13 % for Europa, og 37 % i Norge. 9 Kun 13 % av norske isolater var fullt følsomme. Euro-GASP noterte at 5 % av isolatene hadde nedsatt følsomhet overfor cefixim og en oppadgående trend i Minimum Inhibitory Concentration (MIC) for ceftriakson. Det var ingen tilfeller av ceftriakson-resistens. På verdensbasis er tilfeller av resistens mot ceftriakson rapportert. H041 strain har blitt isolert i Kyoto, Japan. 10 Det har ført til kraftig debattering om best mulig behandling av GC 11 og ønske om endring i retningslinjer. Flere alternative behandlingsformer er blitt foreslått, de tre mest aktuelle

5 er: Å øke dosen av ceftriakson. Ceftriakson etterfulgt av 2 dager cefixim per oralt. Dual therapy med et annet antibiotikum i tillegg til ceftriakson, f.eks. azitromycin. Nå brukes høydose (1g) ceftriakson som behandling av GC i Kina og Japan. 12 UK anbefaler ceftriakson 500 mg IM med azitromycin 1 g per os som engangsdose. 13 Oppdatering av retningslinjene gjøres nå i samarbeid mellom Helsedirektoratet, Antibiotikasenteret for primærmedisin og Folkehelseinstituttet i Norge. 14 Olafiaklinikken i Oslo anbefaler behandling med ceftriakson 500 mg IM. Tredjegenerasjons cefalosporiner som ceftriakson (IM) viser ubetydelig kryssallergi med penicillin. Ved sterke kontraindikasjoner mot anbefalt behandling finnes alternativer for eksempel spektinomycin. Kinoloner kan ikke lenger anbefales for empirisk behandling i Norge. Det kan dog brukes hvis dyrking demonstrerer kinolon-følsomhet før behandling. På grunn av de ovennevnte utfordringene bør pasienter diagnostisert med GC med NAAT ta: Dyrkningsprøve for GC før behandling og Kontroll med NAAT 2-3 uker etter behandling. Syfilis Folkehelseinstituttets syfilisdata for Norge viser mer enn en dobling av rapporterte tilfeller siden 2008 (n = 52) til 2010 (n = 118). Denne syfilis-epidemien fortsetter først og fremst å ramme MSM (95/118), og av disse er 81 % blitt smittet i Norge. Klassiske symptomer som utslett på håndflater og fotsåler, hepatitt, lymfadenitt og generell sykdomsfølelse er velkjente manifestasjoner. HIV kan ha en innvirkning på det kliniske bildet, syfilitisk sjanker kan for eksempel være flere store, dype og smertefulle, i motsetning til det klassisk beskrevne «enkeltstående og uømme sår». Risikoen for nevrologiske komplikasjoner ved tidlig syfilis kan også være høyere hos pasienter med HIV. Det kliniske bildet og diagnose

6 ved tidlig syfilis er som regel like, uavhengig av HIV-status. Treponema pallidum kan diagnostiseres med mørkefeltsmikroskopi fra anogenitale lesjoner (sensitivitet %, spesifisitet %), eller PCR (89-91 % sensitivitet, 99 % spesifisitet), men gjøres kun i klinikker for SOI. Vanligvis bekreftes diagnosen med serologi, selv om det er kliniske funn av primær eller sekundær sykdom. I alle tilfeller skal pasienten henvises til spesialist i venereologi eller infeksjonsmedisin. Vanlige fallgruver inkluderer falsk negativ serologi, ved tidlig infeksjon. Å ta kontakt direkte med laboratoriet kan være fornuftig for å diskutere mulige årsaker til et mulig falskt negativt prøvesvar. Europeiske retningslinjer15 anbefaler å bestille spesifikk antitreponemal IgM-test hvis man mistenker primær syfilis (dette fordi man kan registrere IgM 1-2 uker etter smitte). En annen mulighet er å gjenta serologi 1-2 uker etter første prøve. Man må være observant på det såkalte prosonefenomenet. Når diagnose av syfilis er bekreftet, må en detaljert anamnese og fysisk eksaminasjon inkludert nevrologisk og oftalmoskopi utføres. Behandlingen avhenger av: Varighet av infeksjonen (tidlig eller sen). Om komplikasjoner er til stede (f.eks. oftalmologisk, nevrologisk, kardiovaskulært). Både europeiske (IUSTI/ ECDC) 15 og amerikanske retningslinjer (CDC) 16 deler syfilis inn i tidlig (dokumentert infeksjon <1år) og sen (>1år). «Syfilis av ukjent varighet» bør behandles som sen syfilis. Tidlig syfilis krever en kortere varighet av behandlingen. Både europeiske, 15 amerikanske 16 og britiske 17 retningslinjer er enige om at the drug of choice /beste behandling er parenteral penicillin, (benzatinpenicillin, Tardocillin IM, eller benzylpenicillin (IV eller prokainpenicillin IM)). Behandling med doksycyklin er et alternativ for pasienter som har en sikker penicillinallergi. Nevrologiske symptomer

7 Hvis pasienter har symptomer på nevrologisk eller oftalmologisk sykdom, er CSF-undersøkelse berettiget. VDRL(Lues Reagin)/ RPR i CSF som ikke er forurenset med blod er meget spesifikk, men ikke følsom. Andre ikke spesifikke markører (for eksempel protein, total antall hvite blodceller) er ofte forhøyet hos HIV-pasienter og kan forvirre bildet. PCR kan være nyttig. MERK Noen spesialister anbefaler CSF-undersøkelse hvis CD4 <350 og VDRL/ RPR >32, selv om pasienten er uten symptomer. Intravenøst penicillin bør brukes ved nevrosyfilis. I tilfeller av penicillinallergi kan hyposensibilisering være nødvendig. Svangerskap Penicillin er den eneste behandlingen med dokumentert effekt for syfilis i svangerskapet. I tilfeller av penicillinallergi anbefaler amerikanske retningslinjer 16 hyposensibilisering og behandling med penicillin. De europeiske 15 og britiske 17 retningslinjene gir en mulighet for ceftriakson 500 mg IM i 10 dager som alternativ behandling for tidlig syfilis i svangerskapet. Erytromycin og azitromycin bør ikke brukes på grunn av manglende effekt på mors infeksjon og det infiserte fosteret. Hvis mors behandling er avsluttet <4 uker før forløsning eller mor fikk suboptimal behandling, bør den nyfødte vurderes for medfødt syfilis inkludert CSF-analyser og raskt gis behandling. Vindusperioden for serologi er opptil 12 uker. Det finnes en myriade av mulige komplikasjoner relatert til syfilis, og det er derfor viktig at pasienten får behandling og oppfølging. Det anbefales oppfølging med VDRL/ RPR 1, 2, 3, 6, 12 måneder etter behandling for tidlig syfilis hos HIV-positive. Vanligvis går VDRL/ RPR ned 2 fortynninger i løpet av de første 6 månedene etter behandlingen, men det kan ta lenger tid for de som er smittet med HIV.

8 Konklusjon HIV-statistikken for 2011 fra Folkeinstituttet viser det høyeste antallet av nye HIV-infeksjoner blant MSM og representerer en tredobling av antall tilfeller i forhold til situasjonen for 10 år siden. De fleste av disse pasientene ble smittet i Norge og mer enn halvparten i Oslo. Det er en synergi mellom HIV-smitte og visse SOI (både med og uten sår). Rutinemessig screening for SOI bør innlemmes i den generelle helsesjekken av en HIV-positiv pasient. Det er lett å innarbeide syfilis-serologi i rutinemessige blodprøver samt å tilby selv-prøver (NAAT) hvis pasienten er symptomfri. Norske HIV-retningslinjer18 anbefaler samtale omkring seksualitet, partner, barneønske, prevensjon, samt det å drøfte eventuelle problemer med å praktisere sikrere sex og tilby alle seksuelt aktive sjekk for SOI i forbindelse med årskontroll. Amerikanske (CDC), 16 europeiske (EACS) 19 og britiske (BHIVA)20 HIV-retningslinjer er enige om screening for alle seksuelt aktive HIV-positive pasienter årlig, eller ved bytte av sex partner/ny risiko, graviditet eller ved symptomer. MSM bør ha screening oftere, CDC anbefaler 3-6 måneder. EACS19 antyder at en seksuell anamnese bør tas hver 6. til 12. måned og bør inneholde spørsmål vedrørende seksuell dysfunksjon og risiko for overføring av HIV. En integrert del av behandlingen må også være smitteoppsporing, budskapet om sikrere sex, inkludert kondombruk, hansker for fisting, samt å identifisere årsaker til usikker sex. Testing og behandling av samtidige SOI i den HIV-positive befolkningen reduserer ikke bare risikoen for langsiktige følgetilstander, men representerer også en mulighet til å identifisere tilleggssykdommer, som for eksempel rusmiddelmisbruk og psykiske problemer. I tillegg reduseres risikoen for HIV-smitte til sex-partner og foster. Referanser: 1. Blystad H. (red.) Smittevernboka, HIV infeksjon/aids, Hiv situasjonen i Norge i

9 2. HIV in the United Kingdom: 2011 Report. Lastet ned fra: 3. Peters L, Hughes G, Brown A, Delpech V, Kinghorn G, Gill ON. Incidence of acute STIs in HIV-infected persons receiving HIV care prevention failure? HIV Medicine 2010 Apr 21-23;11(Suppl.1):17(Abstract O45). 4. Folkehelseinstituttet. Klamydiainfeksjoner i Norge 2010, MSIS- årsstatistikk Schachter J, Hook EW, Martin DH, Willis D, Fin P, Fuller D, et al. Confirming positive results of nucleic acid amplification tests (NAATs) for chlamydia trachomatis: All NAATs Are Not Created Equal. J Clin Microbiol 2005;1(43): Unemo M, Rossouw A, James V, Jenkins C. Can the Swedish new variant of Chlamydia trachomatis (nvct) be detected by UK NEQAS participants from seventeen European countries and five additional countries/regions in 2009? uro Surveill 2009;14: Savage EJ, van de Laar MJ, Gallay A, van der Sande M, Hamouda O, Sasse A, Hoffmann S, Diez M, Borrego MJ, Lowndes CM, Ison C. European surveillance of sexually transmitted infections (ESSTI) network. Lymphogranuloma venereum in Europe, Euro Surveill 2009 Dec 3;(48): World Health Organization: Guidelines for the management of sexually transmitted diseases. World Health Organization, 2003.ISBN Cole MJ, Unemo M, Hoffmann S, Chisholm SA, Ison CA, van de Laar MJ. The European Gonococcal Antimicrobial Surveillance Programme Ohnishi M, et al. Ceftriaxone-resistant Neisseria gonorrhoeae, Japan Emerg Infect Dis 2011;17: Chisholm SA, Mouton JW, Lewis DA, Nichols T, Ison CA, Livermore DM. Cephalosporin MIC creep among gonococci: time for a pharmacodynamic rethink? J Antimicrob Chemother oktober 2010;65(10): Tapsall JW. Implications of current recommendations for thirdgeneration cephalosporin use in the WHO Western Pacific Region following the emergence of multiresistant

10 gonococci. Sex Transm Infect 2009;85: Bignell C, FitzGerald M. UK National guideline for the management of Gonorrhoea in adults, Hartgill U, Jakopanec I, Vestrheim D. Gonoré på tide med nye retningslinjer. Tidsskr Nor Legeforen 2011;7(131): French P, Gomberg M, Janier M, Schmidt B, van Voorst Vader P, Young H European Guidelines on the Management of Syphilis. International Journal of STD & AIDS 2009;20: Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, Morbidity and Mortality Weekly Report Vol. 59/ No.RR Kingston M, French P, Goh B, Goold P, et al. UK National Guidelines on the Management of Syphilis 2008, International Journal of STD & AIDS 2008;19: Bergersen BM, Ormaasen V, Dyrhol Riise AM, et al. Faglige retningslinjer for oppfølging og behandling av HIV 2012, Norsk forening for infeksjonsmedisin 2012; European AIDS Clinical Society Guidelines, version 6, Oct Version Asboe D, Aitken C, Boffito M, et al. British HIV Association guidelines for the routine investigation and monitoring of adult HIV-1-infected individuals HIV Medicine 2012;13:1-44. Testing og behandling for klamydia, gonoré og syfilis hos HIVpasienter Tabell: Behandling av klamydia, gonoré og syfilis Infeksjon: Klamydia Gonoré Syfilis

11 NAAT* MIKROSKOPI utstryk fra uretra/ cervix SEROLOGI DYRKING hvis NAAT Diagnose NAAT* positiv eller mistanke MØRKEFELTSMIKROSKOPI for GC; ta NAAT + PCR dyrking samtidig. (uretra utstryk for dyrking fra menn) Prøver KVINNER Vagina* MENN (vattpinne Urin* fra (første vagina) urinporsjon) Cervix +/- (ved behov) Anus* (pinnen 1cm inn i analåpningen og roteres) Hals* (fra tonsillene og bakre farynx) 1. Vagina* (vattpinne fra vagina) Cervix Uretra MENN Urin* (første urinporsjon) +/- (ved behov) Anus* (pinnen 1cm inn i analåpningen og roteres) Hals* (fra tonsillene og bakre farynx) Mørkefeltsmikroskopi: materiale fra bunnen av primærsåret/ fuktige lesjoner i 2 syfilis f.eks. Condylomata Lata. Kan ikke brukes fra orale lesjoner, da slimhinne spirochæter kan være vanskelig å skille fra T.pallidum. * selv-test mulig hvis * selv-test mulig hvis asymptomatisk asymptomatisk

12 UKOMPLISERT CT I URIN, CERVIX ELLER HALS 1. Valg: Doksycyklin 100mg, 2/dag i 7 dager 2. Valg: 1g som engangsdose Partner behandling UKOMPLISERT GC I URIN, CERVIX, HALS, ANUS (Dyrking før behandling) 1. Valg: Ceftriakson 500mg IM 2. Valg: Spektinomycin 2g IM Hvis sensitiv på dyrking 500mg som engangsdose Partner behandling TIDLIG SYFILIS <1ÅR (1, 2, tidlig latent) 1. Valg: (Tardocillin) 2.4MU IM som engangsdose 2. Valg: (hvis alvorlig penicillin allergi) Doksycyklin 100mg, 2/dag i 14 dager Partner behandling Behandling SEN LATENT SYFILIS >1ÅR ASYMPTOMATISK CT I ANUS 1. Valg: Doksycyklin 100mg, 2/dag i 7 dager 1. Valg: (Tardocillin) 2.4MU IM hver uke i 3 uker (dag 1, 8,15) 2. Valg: (hvis alvorlig penicillinallergi) Doksycyklin 100mg, 2/dag i 28 dager Partner behandling Partner behandling GRAVID, NEVROLOGISK, KARDIOVASKULÆR: Se retningslinjer 15-17

13 Kontroll KONTROLL NAAT 5 uker etter behandling, spesielt hvis: 1. gravid 2. anal infeksjon 3. mistanke om KONTROLL NAAT 2-3 uker etter behandling. KONTROLL VDRL(Lues Reagin)/ RPR måned 1,2,3,6,12 etter behandling for tidlig syfilis behandlingssvikt Mistenk LGV hvis Kompliserte symptomer på proktitt, infeksjoner f.eks. ta kontakt med disseminert GCinfeksjon eller serologi mulig i Falskt negativ laboratoriet for genotyping. konjunktivitt, ta tidlig infeksjon. Kompliserte kontakt med spesialist. Det er dokumentert infeksjoner f.eks. PID, Høy forekomst av resistens mot Merknader epididymitt trenger resistens mot en rekke makrolider. lengre behandling. antibiotika over hele Azitromycin bør Mutert variant CT Europa. ikke brukes i MSM (377-bp delesjon) Ciprofloksacin eller gravide utbredt i Scandinavia, resistens 80 % i Norge. kvinner. falskt negativ test med Urin anbefales ikke gammel Roche og Abbott for GC hos kvinner. NAAT. Det er ingen signifikante kliniske interaksjoner mellom anbefalt terapi ovenfor og HIV-antivirale midler. Hvis disse SOI blir diagnostisert og behandlet tidlig i svangerskapet, er det viktig å gjenta undersøkelsen igjen i siste trimester